p53基因
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2023年3月20日发(作者：公务员法实施细则)浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、
治疗与预后及筛查关系的研究现状
【摘要】p53是目前公认的重要抑癌基
因,在大肠癌中表达率较高，与大肠癌的发
生发展等各方面关系密切。本文阐述了p53
与大肠癌发生转移、治疗、预后和筛查关系
的研究现状。
【关键词】p53；大肠癌
结肠直肠癌是较常见和危害性较大的恶性
肿瘤之一，其发生发展和转归等是多基因参
与、多因素影响的复杂过程。目前，国内外
学者在大肠癌的研究方面做了大量工作，并
达成不少共识，但仍存在许多有待探讨的问
题。随着分子实验技术的普及，从分子水平
上系统地研究大肠癌，已成为研究的热点。
至今已发现众多基因的异常表达与大肠癌
关系密切，其中p53表达与大肠癌关系密切
且研究颇多，本文就此做一综述。
1p53概况
人类p53基因长度为20303碱基对，定
位于染色体，由11个外显子和10个内含子
组成［1］。转录成mRNA,编码由393个氨基
酸组成,是分子量为53KD的核酸蛋白。1979
年，Linzer和Levine用SV40抗T抗体的联
合免疫沉淀法从SV40转化的细胞提取物中
发现一种与T抗原存在的蛋白质，因其分子
量为53KD，故名P53。此后，在各种病毒、
化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有
P53蛋白异常表达，故p53基因一度被认为
是癌基因。但在随后研究细胞转化时发现体
内正常存在的p53基因即野生型p53有抑制
细胞癌变作用，而发生突变后的p53基因即
突变型p53则有促进细胞癌转化作用，从而
确认野生型p53基因是抗癌基因。对其认识
经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶
段。由于野生型P53蛋白的半衰期短，免疫
组化难以检测到，而突变型P53蛋白因其空
间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可
检出，因此，当组织中检测到P53蛋白的高
表达，则认为有p53基因的突变［2］。在约
50%人类肿瘤中可发现有p53基因的突变，
且见于多种类型的肿瘤细胞中［］。
2p53与大肠癌
2．1p53与大肠癌发生发展
早期Vogelstein［5］综合以往的报道，
认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮
增生性上皮腺瘤腺瘤癌变腺癌。从正
常上皮发展到增生性上皮，多有染色体DNA
的去甲基化；从上皮组织增生到腺瘤形成，
多有抑癌基因APc、Mcc的失活；从腺瘤到
癌变阶段，常发生、DCC、p53等基
因的缺失或突变，其中p53基因突变最为常
见［6］，突变率约在50%左右［7］，在此期
间，突变的p53基因在其他基因的协同作用
下，使DNA受损的细胞无限增殖，同时突变
的p53基因可直接或间接地影响细胞对凋亡
反应敏感性，从而利于细胞的异型增殖。即
进展期腺瘤转变为腺癌过程中，突变型p53
起了至关重要的作用。研究认为，在正常大
肠粘膜上皮及轻度不典型增生性腺瘤中，
p53表达阴性；随着组织不典型增生的加重，
逐渐出现p53阳性表达，到腺瘤癌变及早期
大肠癌阶段表达最高，提示p53基因突变主
要发生在腺瘤癌变晚期和大肠癌发生早期。
近来国内外学者对p53与大肠癌的发生
发展的关系有进一步的认识。Hoffman等［8］
发现野生型p53能抑制survivin转录。
Mirza等［9］亦发现野生型p53能抑制
survivin在mRNA和蛋白质水平上的表达。
而survivin是凋亡抑制蛋白家族成员，上
述结果提示突变的p53基因可能丧失了对
survivin基因表达的下调作用，细胞凋亡抑
制减弱，促使细胞异常增殖，两者共同作用，
诱导大肠癌的发生与发展。另外，付俊日
林等［10］发现突变型的P53蛋白能改变大
肠肿瘤局部的辅助T细胞的平衡关系，使介
导细胞免疫反应的Th1向介导体液免疫的
Th2漂移。而机体抗肿瘤作用以细胞免疫为
主，故该平衡失调可能引起肿瘤细胞的免疫
逃逸，利于癌变的发生和发展。
因此，大肠癌的发生发展不仅与癌基因
的激活、突变及缺失有关，还与细胞凋亡受
抑制等有关［11］，是一个复杂的多基因参
与、多因素、多步骤的发展过程。在这个过
程中有许多不同的基因在不同的层次上单
独调节或者通过相互间的调节来调控。其中
P53蛋白过表达与大肠癌的发生、发展关系
密切［12］。
p53与大肠癌生物学行为
目前有关P53蛋白表达与大肠癌的分化
程度、患者预后等的关系报道尚不一致。有
学者认为p53表达与肿瘤分化程度、Dukes
分期、浸润深度及淋巴结转移有关。
Yamaguchi等［13］报道p53表达与大肠癌
的肝转移有关，在DukesC期中p53阳性患
者5a生存率低于p53阴性组，认为p53阳
性组织伴有较高的增殖活性。Sun等［14］
认为癌细胞核内p53基因的mRNA主要促进
肿瘤细胞增殖，而胞浆中的p53基因的mRNA
与肿瘤细胞转移有关。提示p53基因对大肠
癌生物学行为有一定影响。Piperno等［15］
研究发现，p53阳性的进展期直肠癌患者具
有更短的生存期，多因素分析提示，p53是
一独立的预后不良因素。不少文献认为p53
高表达的肿瘤具有强的侵袭力、转移力，并
与淋巴结转移密切相关，提示预后不良，可
作为判断癌预后的一个重要指标。另有文献
报道p53的表达与大肠癌的组织学类型、分
化程度无关，而与浸润深度呈正相关［16］。
尚有学者认为，p53表达对远、近端大肠癌
预后判断的作用是有差异的［17］。而最近
Georgieva等［18］认为p53、CMAP可做为
大肠癌进展期的标志物。同时，有报道认为
免疫组化对P53蛋白表达因使用检测方法和
抗体不同，检测结果存在较大差异，其与p53
基因突变分析有30%～35%的差异［19］。因
此，用免疫组化方法检测p53基因突变状态
并不完全准确，故P53蛋白阳性表达对大肠
癌生物学行为的判断和预后的估计有一定
指导意义，但不是一项独立的预后指标。这
些报道内容的差异可能与病例的选择、样本
量、试剂以及样品的处理有关。
2．3p53与大肠癌治疗
p53与大肠癌化疗有较密切关系。有实
验证实，基因联合治疗可提
高肿瘤的化疗敏感性，降低药物剂量及减轻
毒副作用，但其机制尚未明了［］。
Shao等［22］在研究p53基因增强阿霉素化
疗敏感性过程中，发现、细胞周期
蛋白D1、之间存在相关性。最近，有
Liu等［23］发现塞来考昔可能是经
信号通路诱导人大肠癌细胞凋亡
的。目前，以正常野生型p53基因进行替代
治疗已成为大肠癌基因治疗的研究热点。国
内外的多项实验已证实，体外p53基因转染
可成功地抑制癌细胞的生长。而且转染成功
率及转染效率不依赖于肿瘤细胞p53基因的
状态。即外源性野生型p53基因对癌细胞的
生长抑制作用只取决于转导时重组p53腺病
毒的转染效率，而不受靶细胞p53基因状态
的影响［］。但有报道：p53在发挥抑
癌作用同时还可能会通过诱导p21基因表达
等机制使肿瘤细胞生长停止及发生凋亡抑
制，从而修复放、化疗导致的DNA损伤，使
癌细胞对放、化疗的敏感性降低。
2．4p53与大肠癌筛查
由于p53在大肠腺瘤癌变及早期大肠癌
表达最高，因此检测p53表达情况有助于预
测腺瘤癌变倾向，p53基因蛋白产物的检测
已成为大肠癌早期诊断的重要手段之一。但
由于大肠癌的异质性，迄今为止尚未发现一
个在所有大肠癌都有表达的分子标志物。单
基因大肠癌筛查敏感性在25%～60%之间，由
于敏感性不高，因而用于人群筛查受到限制。
由于大肠癌发生在遗传学上是多步骤、多阶
段及多基因改变的过程，因此目前大肠癌的
筛查方案为p53与其他基因联合进行检测。
早期报道p53突变在结肠癌患者粪便中检出
率为64%［26］。Ahlquist等［27］报道，
联合ACP、、BAT26、p53和
检测对大肠癌检出的敏感性可达
91%(20/22)，腺瘤(直径大于1cm)的敏感性
为82%(9/l1)，总特异性为93%(26/28)。随
后Dong等［28］对51例大肠癌患者癌组织
及粪便中p53、、BAT26基因进行了
检测。51例中39例有相应基因突变，并且
有36例与癌组织基因改变相同。Tagaore等
［29］联合APC、、p53、MSI、
检查的结果表明：大肠癌敏感性为
64%(33/52)，对腺瘤敏感性只有57%(16/28)。
总的来说，联合检测对大肠癌敏感性在
68%～88%。而P53是多个联合检测方案中的
重要指标。
3结语
p53基因与大肠癌的发生、发展、转归、
预后、治疗和筛查等各个环节均有关联。较
为一致的观点是：p53基因突变在大肠癌变
发生发展中起重要作用，在大肠癌组织中可
检测到不同幅度的异常表达。但在很多方面
也存在争议，如p53基因突变对肿瘤生物学
行为影响看法较混乱，究竟该基因对大肠癌
的分化程度、Dukes分期、浸润深度、淋巴
结转移、预后评估等有无影响？影响大小如
何？目前文献报道不一。另外，p53与大肠
癌化疗的影响、基因治疗安全性、早期筛查
中检出率的差异以及所代表的检测意义等
方面的关系，目前均有不同看法，相信随着
研究的深入，p53在大肠癌中的表达与其有
关的关系是将会得到进一步阐明的。
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