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2023年3月3日发(作者：4月活动)糖尿病治疗GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂作⽤⽐较
刘彦君主任，解放军306医院，内分泌科，全军糖尿病中⼼
在为⼤多数糖尿病患者制定个体化的治疗⽅案时，临床医⽣往往偏爱在⽣活⽅式⼲预的基础上⾸选⼆甲双胍。⽬前，随
着对2型糖尿病理解的深⼊，⼀系列新的降糖药涌现出来，使得2型糖尿病管理变得更加复杂。最近，由美国糖尿病协
会、美国临床内分泌学家协会、美国内分泌学会和欧洲糖尿病学会出版的糖尿病防治指南恰恰突出了这⼀点。
与既往不同的是，新版指南将以肠促胰岛素为基础的疗法（包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）纳⼊2型糖尿病治
疗的基本路径中，GLP-1受体激动剂在临床上的应⽤尤为⼴泛。既往研究证实，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可以
通过其独特的作⽤机制来调节⾎糖稳态，使得它们在2型糖尿病治疗中争得⼀席之地。就2型糖尿病的治疗⽽⾔，患者的
治疗⽅案往往需要个体化以降低药物的副作⽤。鉴于此，医⽣在制定治疗⽅案时，需要考虑药物在调节⾎糖稳态和降低
A1C⽔平⽅⾯的作⽤机制，以及药物对体重、胰岛β细胞功能、空腹（FPG空腹⾎浆葡萄糖）和餐后⾎糖⽔平（PPG）
的影响及其安全性、耐受性(尤其低⾎糖)、易⽤性和成本。通过七个前瞻性头对头临床试验，对以肠促胰岛素为基础的
各类药物进⾏⽐较。上述试验旨在帮助临床医⽣深⼊理解GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利拉鲁肽）和DPP-4抑制剂
（如西格列汀和沙格列汀）的共性和个性。再次强调的是，上述DPP-4抑制剂的⽐较试验中并为纳⼊利拉利汀，降糖作
⽤临床试验结果表明，就降低糖化⾎红蛋⽩A1C⽽⾔，GLP-1受体激动剂药物中利拉鲁肽的作⽤优于艾塞那肽，
GLP-1受体激动剂的作⽤优于DPP-4抑制剂中的西格列汀。结果显⽰，26周后，利拉鲁肽组A1C＜7.0％的⼈数超过艾
塞那肽组；A1C基线⽔平≥10％的患者治疗前后差异显著，但不受基线⾝体质量指数和既往降糖⽅案的影响。与每⽇两
次艾塞那肽(11mg/dl)相⽐，每⽇⼀次利拉鲁肽(29mg/dl)降低空腹⾎糖⽔平的作⽤更为明显，但早餐后降低餐后⾎糖⽔
平的效果稍逊。接下来进⾏了为期14周的延长试验，艾塞那肽组患者停⽤该药改为⼝服利拉鲁肽。结果显⽰，与26周相
⽐，由艾塞那肽改为利拉鲁肽的患者糖化⾎红蛋⽩A1C和FPG⽔平进⼀步降低，⽽⼀直服⽤利拉鲁肽的患者⾎糖⽔平⽆
显著差异。上述试验结果还显⽰，连续两周每⽇两次服⽤艾塞那肽的患者FPG降低的幅度与连续两周每⽇⼀次服⽤西格
列汀的患者相似。
结果显⽰，服⽤GLP-1受体激动剂的患者体重可减轻1～4kg，⽽DPP-4抑制剂组患者体重⽆显著变化。为期26周的试验
显⽰，艾塞那肽和利拉鲁肽组患者体重分别下降了2.9kg和3.2kg。在为期14周的延长阶段，由艾塞那肽改为利拉鲁肽的
患者体重进⼀步减轻了0.9kg，⽽⼀直服⽤利拉鲁肽的患者体重仅减轻了0.4kg。在利拉鲁肽与西格列汀的头对头试验
中，服⽤利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的患者体重分别减轻了2.9kg和3.4kg；⽽服⽤西格列汀组体重减轻了1.0kg。接下来的
26周，这三组患者体重均⽆显著变化。⽽52周后，与基线⽔平相⽐，三组患者体重分别相应减少了2.8kg、3.7kg和
1.2kg。在艾塞那肽和西格列汀的交叉⽐较中，连续两周服⽤艾塞那肽和西格列汀的患者体重分别减轻了0.8kg和
0.3kg，其差别主要归因于热量摄取程度的不同（如：艾塞那肽组-134千卡，西格列汀+130千卡）。综上所述，就体重
⽽⾔，与其它降糖药相⽐，GLP-1受体激动剂可以更好地减轻患者体重，⽽DPP-4抑制剂则有利于维持体重。对⼼⾎管
标志物的影响试验结果显⽰，与DPP-4抑制剂相⽐，GLP-1受体激动剂可以进⼀步改善⼼⾎管标志物(如⾎压和⾎脂)
⽔平。与安慰剂组相⽐，GLP-1受体激动剂组收缩压下降了1～7mmHg，舒张压⽆明显变化。艾塞那肽和利拉鲁肽的⽐
较试验结果显⽰，接受艾塞那肽每⽇两次10或利拉鲁肽每⽇⼀次1.8mg的患者，26周后收缩压降低幅度相似。在接下来
的14周试验延长阶段，将艾塞那肽改为利拉鲁肽的患者和⼀直服⽤利拉鲁肽的患者⾎压分别进⼀步降低了3.8mmHg和
2.2mmHg。与收缩压相⽐，舒张压降低幅度略低。与此同时，服⽤西格列汀100mg和利拉鲁肽1.2mg或1.8mg的患
者，26周后收缩压下降幅度⼩于1mmHg。就⾎脂⽽⾔，这些药物除了会影响低密度和⾼密度脂蛋⽩胆固醇⽔平外，最
重要的是影响⽢油三酯的⽔平。实验结果显⽰，西格列汀和利拉鲁肽组（1.2mg和1.8mg）⽢油三酯⽔瓶降低幅度相
似，⽽艾塞那肽组较两组降幅较为明显；不过，26周后，利拉鲁肽1.8mg组⽢油三酯的降低幅度明显超过艾塞那肽组。
但是，遗憾的是，⽬前尚⽆证据显⽰艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀三种药物作为起始治疗对⼼⾎管标志物和临床的影
响。不过，既往试验证实，这些药物不会加重甚⾄可能降低⼼⾎管疾病的发⽣风险。
安全性和耐受性
试验结果显⽰，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂安全性和耐受性良好，但⽤于起始治疗还需谨慎。低⾎糖风险众所周
知，就糖尿病的治疗⽽⾔，低⾎糖事件已成为临床医⽣和2型糖尿病患者最为担⼼的问题。⽬前已有证据显⽰GLP-1受
体激动剂和DPP-4抑制剂本⾝具有葡萄糖依赖作⽤（即低⾎糖期间不会刺激胰岛素分泌），患者低⾎糖发⽣风险较⼩。
但是，如果这两种药物联合磺脲类药物，则低⾎糖发⽣风险显著增加。在为期26周的试验中，共有231名患者服⽤了艾
塞那肽或磺脲类药物，其中两⼈发⽣了严重低⾎糖；⽽服⽤利拉鲁肽的患者没有发⽣上述不良事件。与此同时，艾塞那
肽和利拉鲁肽组分别有34％和26％的⼈发⽣了轻微低⾎糖；当这两种药物分别联⽤磺脲类降糖药时，轻微低⾎糖的发病
率分别增加到42％和33％。在艾塞那肽和西格列汀的⽐较试验中，两组均未发⽣严重低⾎糖事件，仅艾塞那肽组有⼀名
患者发⽣了中度低⾎糖。⽽且，值得庆幸的是，当这两种药物分别联合⼆甲双胍和⽢精胰岛素时，同样没有发⽣严重低
⾎糖事件。在利拉鲁肽与西格列汀的⽐较试验中，利拉鲁肽1.2mg组发⽣了严重低⾎糖。不过，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg
⾎糖事件。在利拉鲁肽与西格列汀的⽐较试验中，利拉鲁肽1.2mg组发⽣了严重低⾎糖。不过，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg
组以及西格列汀组分别出现了轻微低⾎糖，其相应的发⽣率为0.178件/患者-年、0.370件/患者-年和0.106件/患者-年。接
下来，西格列汀和沙格列汀的⽐较结果显⽰，西格列汀和沙格列汀联⽤⼆甲双胍时，未发⽣严重低⾎糖事件。但是，每
组中分别会有3％的患者发⽣低⾎糖。上述试验证实，以肠促胰岛素为基础的疗法可以减少低⾎糖的发⽣风险，⽽且⼤
部分低⾎糖患者症状轻微。
既往研究证实，由于GLP-1受体激动剂可以延缓胃的排空，如果使⽤不当，可以导致患者出现短暂恶⼼。上述七个头对
头试验结果显⽰，服⽤艾塞那肽和利拉鲁肽的患者分别有57％和29％的⼈出现了恶⼼。不过，这种副作⽤可以通过调整
⼝服剂量在服药后的6～8周内缓解。⽐如：艾塞那肽，起始治疗为5mgBID，饭前⼀⼩时服⽤，如需进⼀步降低⾎糖⽔
平，⼀个⽉后，剂量可增加到10mgBID。同样，利拉鲁肽，起始治疗为0.6mgQD，⾄少1周后，剂量可增加到1.2mg，
如果需要进⼀步降低⾎糖，⼀周后，剂量可增加⾄1.8mg。运⽤剂量调整策略后，艾塞那肽和利拉鲁肽组分别有28％和
26％的患者会出现恶⼼，与艾塞那肽组相⽐，利拉鲁肽组患者该病病程时间较短。在交叉试验中，艾塞那肽和利拉鲁肽
组恶⼼的发⽣率分别为34％和12％。在为期26周的试验中，利拉鲁肽和西格列汀组患者恶⼼发⽣率分别为21％～27％
和5％。在接下来试验延长阶段，艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀三组恶⼼发⽣率相似，均为1％～3％。与此同时，艾
塞那肽和西格列汀分别与⼆甲双胍和⽢精胰岛素联⽤时，艾塞那肽和西格列汀组分别有56％和19％的患者会出现胃肠道
不良事件。急性胰腺炎⽬前，⼤家较为密切关注的是接受艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀治疗的患者急性胰腺炎的发⽣
风险是否增加。⽽且，⽬前尚⽆证据显⽰急性胰腺炎的发⽣是否与糖尿病的治疗相关。不过，值得庆幸的是，急性胰腺
炎的症状可以在后续治疗中得到缓解。艾塞那肽与利拉鲁肽、利拉鲁肽与西格列汀、艾塞那肽与西格列汀以及西格列汀
与沙格列汀四组⽐较试验中，尚未发⽣急性胰腺炎，仅有⼀名服⽤利拉鲁肽的患者发⽣了胰腺炎，⽽且在后续治疗缓
解。
不过，值得注意的是，既往研究证实，2型糖尿病患者发⽣胰腺炎的风险为⾮糖尿病患者的2.8倍。为了明确以肠促胰岛
素为基础的疗法和急性胰腺炎之间的关系，美国⾷品药品管理局（FDA）已经要求艾塞那肽、利拉鲁肽、西格列汀、沙
格列汀和利拉利汀的⽣产商对此展开进⼀步调查。根据2型糖尿病防治指南，胰腺炎患者或胰腺炎⾼危⼈群禁⽤艾塞那
肽、利拉鲁肽和西格列汀，⽐如胆⽯症、⾼⽢油三酯⾎症或酗酒。正在进⾏的安全性调查与此同时，FDA还要求⽣产商
对GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的长期安全性进⼀步展开上市后调查。艾塞那肽和利拉鲁肽的啮齿类动物研究显⽰
两种药物可能与甲状腺髓样癌相关。此外，FDA认为利拉鲁肽对⼈类存在较低的风险。调查还发现，在啮齿类动物
中，GLP-1受体可通过⼀系列的作⽤机制导致⼤⿏C-细胞增⽣、⼩⿏C-细胞变⼩。⽽在⼈类和猴⼦的甲状腺C细胞中，
由于GLP-1受体长期处于低⽔平表达状态，连续20个⽉给予猴⼦超过⼈体暴露⽔平60多倍的利拉鲁肽不会出现C-细胞增
⽣。同时，还显⽰接受利拉鲁肽治疗超过两年的患者体内降钙素（甲状腺髓样癌的标志物）⽔平没有显著变化，依然处
于正常值范围内。虽然，上述⽐较试验中均未发现甲状腺癌病例，但是，为了安全起见，FDA还是要求艾塞那肽和利拉
鲁肽⽣产商分别展开流⾏病学调查和动物实验及患者随访。同时，还要求甲状腺髓样癌或有甲状腺髓样癌家族史的患者
禁⽤利拉鲁肽。同时，FDA还要求⽣产商根据FDA最新制定的降糖药⼼⾎管安全性标准对利拉鲁肽、沙格列汀和利拉利
汀的⼼⾎管安全性做进⼀步调查。已经开展的利拉鲁肽II期和III期试验显⽰，利拉鲁肽不会增加患者⼼⾎管风险。肾功能
受损者可⽤指南建议，肾功能受损患者在采⽤以肠促胰岛素为基础的疗法时，需注意给类药物的清除途径对该药使⽤剂
量的影响。研究证实，沙格列汀和利拉利汀的肾清除率较低，不会加重肾脏负担，肾功能受损患者可按常规剂量服⽤。
沙格列汀剂量的24％由尿排泄，为此，建议肌酐清除率＜50ml/min的患者沙格列汀使⽤剂降⾄2.5mg/d。⽽艾塞那肽和
西格列汀以肾清除为主，为此，建议肌酐清除率在30～49ml/min和＜30ml/min的患者该药使⽤剂量分别为50mg/d和
25mg/d；同时，建议肌酐清除率在30～50ml/min的患者慎⽤艾塞那肽，⽽肌酐清除率在＜30ml/min的患者禁⽤。
利拉利汀
2011年5⽉，利拉利汀作为⼆甲双胍的辅助⽤药被FDA批准上市。在为期24周的试验中，A1C⽔平在7.0％～10.0％的
患者被随机到利拉利汀组和安慰剂组。结果显⽰，利拉利汀组患者A1C⽔平由8.0％～8.1％下降到7.6％，FPG由
169mg/dl下降到158mg/dl，2hPPG下降了49mg/dl，体重减轻了0.4kg，低⾎糖发病率为0.6％（⾎糖≤70mg/dl），⽽
安慰剂组患者A1C上升到8.3％，FPG从160mg/dl增加到180mg/dl，2hPPG增加了18mg/dl，体重增加了0.5kg，低⾎
糖发病率为2.8％。根据糖尿病防治指南的建议，新发2型糖尿病患者或服⽤其他降糖药的患者可以服⽤GLP-1受体激动
剂和DPP-4抑制剂。由于GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂低⾎糖的发⽣风险⼩，因此，这两种药物更适宜低⾎糖昏迷
和严重低⾎糖⼈群。同时，鉴于GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在⾎压和⾎脂改善⽅⾯的作⽤，建议有⼼⾎管病史患
者采⽤。不过，值得注意的是，这两种药物不能⽤于降低⼼⾎管风险的初始治疗，还需联合药物。