酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂

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第二届广州肿瘤大会、首届“ＣＳＣＯ一一南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第六届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会

酪氨酸激酶抑制剂治疗肿瘤的临床应用研究进展

陈逢生，崔彦芝，罗荣城（南方医科大学南方医院肿瘤中心广东广州５１０５１５）

摘要：酪氨酸激激酶在一系列细胞活动（例如细胞生长、分化和死亡）的信号转导途径中起重要的作用。酪氨

酸激酶抑制剂具有抗肿瘤效应。不但成为研究的热点。而且已经被应用于临床。本文从小分子酪氨酸激酶抑制剂

在临床应用和临床研究中的疗效、安全性及应用范围、应用前景等方面对小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展进

行阐述。

ＡｄｖａｎｃｅｄｏｆＳｍａｌｌ

Ｔｙｒｏｓｉｎｅ

Ｋ＿ｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ

Ｔｈｅｒａｐｙ

Ｃｈｅｎ

Ｆｅｎｇｓｈｅｎｇ，ＣｕｉＹａｎｚ血，ＬｕｏＲｏｎｇｃｈｅｎｇ（Ｏｎｃｏｌｏｇｙｃｅｎｔｅｒｏｆ

ＮａｎｆａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ

Ｍｅｄｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，

Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ

ｐｌａｙｓ

ａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅ

ｉｎｔｈｅ

ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｆｉｏｎ

ｐａｔｈｗａｙ

ｏｆ

ｃｙｔｏｌｅｒｇｙ（ｓｕｃｈａｓ

ｃｅｌｌ

ｇｒｏｗｔｈ．ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ

ａｎｄｄｅａｔｈ）．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｌｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈｉｔｓａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ

ｅｆｆｅｃｔ，ｈａｓ

ｎｏｔ

ｏｎｌｙ

ｂｅｅｎａｈｏｔ

ｓｐｏｔ

ｏｆ

ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，ｂｕｔ

ａｌｓｏ

ｗｉｄｅｌｙ

ｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅ

ｅｆｆｅｃｔ，ｓａｆｅｔｙ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｐｅｒｓｐｅｃ—

ｆｉｖｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌ

ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆｓｍａｌｌ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｅｒｅｒｅＶｉｅｗｅｄ．

Ｋｅｙ

ｗｏｒｄｓ：Ｓｍａｌｌ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｓＴＦｄ），ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ

·综述·

传统的化疗药物对所有分裂细胞均有作用，常引起严重的副反应。靶向治疗的靶标是肿瘤形成和生长过程中任—关键分子，能针对

性杀伤肿瘤组织而对正常组织产生较少甚至无副反应的药物。酪氨酸激激酶在一系列细胞活动（例如细胞生长、分化和死亡）的信号转

导途径中起重要的作用。很多类型的肿瘤因为存在功能紊乱的酪氨酸激酶，而导致肿瘤细胞生长、增殖及分化等。研究发现，酪氨酸激酶

抑制剂具有抗肿瘤效应，其作用机制主要有：第一，ＴＫＩ能阻Ｉ匕酪氨酸激酶的ＡＴＰ连接点并抑制酪氨酸残基的自磷酸化，最终导致细胞

内信号传导通路活化的抑制。这些药物通常归类为小分子酪氨酸激酶抑制剂。第二，单克隆抗体能与受体酪氨酸激酶细胞外配体结合区

相合而阻止实际的配体与其结合，从而抑制细胞内的信号转导通路。本文主要阐述小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床研究进展。

（一）Ｃ－ＫＩＴ酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼（ＳＴＩ－５７１，格列卫）

伊马替尼能与ＡＴＰ竞争结合ｃ—ＫＩＴ，ｏ－Ａｂｌ，ＰＤＧＦＲ酪氨酸激酶结合位点，是第—个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在ＣＭＬ

患者中取得了另人鼓舞的效果。它通过抑制Ｂｃｒ－Ａｂｌ酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制表达Ｂｃｒ－Ａｂｌ的白血病细胞的增殖。下面我们主

要探讨其在实体瘤中的应用。

在ＧＩＳＴｓ的治疗中，２００４欧洲癌症研究治疗组（ＥＯＲＴＣ）牵头进行的Ⅲ期临床研究，９４６名患者被随机给予伊马替尼４００ｍｇ／日或

者４００ｍｇ，２／日。结果显示两组问的疗效没有统计学差异，中位缓解时问３．６月。ＥＯＲＴＣ研究表明，伊马替尼４００ｍｇ／ａ可以诱导肿瘤

缓解；而８００ｍｇ／ｄ有明显延长的无进展生存。９９％的患者出现轻到中度的副作用。贫血、水肿、疲乏、恶心、胸痛、腹泻、粒细胞减少、皮疹

是最主要的副反应。但患者的耐受性良好。另一项Ⅲ期临床研究（组间研究Ｓ００３３）人组了７４６例患者，伊马替尼４００

ｍｇ／ｄ和８００ｍｇ／ｄ

两治疗组生存率分别是７８％和７３％，在无进展生存上没有统计学差异。由于两个大型Ⅲ期随机１１５床研究尚未报道总生存改善的情况，

因此目前推荐伊马替尼的一线治疗剂量是４００ｍｅＪａ。研究表明免疫组化ＣＤｌｌ７阴性的ＧＩＳＴ也应该用伊马替尼治疗。最近的随机临床

试验报告，伊马替尼治疗完全缓解的患者，治疗１年后中断治疗仍有复发的高危风险。目前晚期ＧＩＳＴ治疗的共识是伊马替尼治疗直到

肿瘤进展、不能耐受或患者拒绝治疗。伊马替尼的的耐药仍然是遏待解决的问题．它可能是由第二次突变或ｃ－ＫⅡＴ的扩增所引起。因

此，人们正在寻找其它治疗ＧＩＳＴｓ的药物，如ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ。

伊马替尼也被指定为治疗罕见的隆凸性皮肤纤维肉瘤（ＤＦＳＰ）的用药。主要用于那些不能单纯手术治疗的患者。其机制主要是通

过抑制ＰＤＧＦＲ酪氨酸激酶而发挥一定作用。近来的临床研究表明，伊马替尼对恶性胶质细胞瘤亦有一定疗效，它也是通过抑制

ＰＤＧＦＲ酪氨酸激酶的活性来实现。

Ｉｍａｔｉｎｉｂ（Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）在其它实体瘤中的研究结果并不乐观。主要有几个原因。第一，大部分肿瘤细胞存在多种基因缺陷，抑制

—种酪氨酸激酶或许不足够。第二，抑制酪氨酸激酶可以导致细胞分裂停止，因此，肿瘤细胞不能更进一步的生长是其作用的极限结果。

第三，ＴＫＩ抑制细胞内信号传导可被肿瘤细胞通过更改其它的信号通路而抵消。第四，肿瘤细胞会对ＴＫＩｓ产生耐药，主要是与酪氨酸

激酶的变异，药物流出机制，受体下调和ＴＫ抑制通路缺失相关。

（二）ＥＧＦＲ／Ｈｅｒｌ和Ｈｅ陀酪氨酸激酶抑制剂

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第－－Ｈ广州肿瘤大会、首届“ＣＳＣＯ－－南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第六届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会

Ｈｅｒ酪氨酸激酶家族有四个成员：Ｈｅｒｌ（人表皮生长因子受体：ＥＧＦＲ，ｅｒｂＢｌ），Ｈｅｒ２（ｅｒｂＢ２），Ｈｅｒ３（ｅｒｂＢ３）和Ｈｅｒ４（ｅｒｂＢ４）。

在与配体特异性结合，Ｈｅｒ酪氨酸激酶受活化后，可以减少对细胞生长的控制，并使细胞对凋亡的刺激敏感性降低，还可以调节血管生

成。在多数恶性肿瘤中，包括乳晾癌，卵巢癌和肺癌，ＥＧＦＲ和Ｈｅｒ２的过表达是预后不良的—个因素。

吉非替尼（易瑞沙）

吉非替尼是首个上市的ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，已在亚洲和美国注册临床使用，批准用于晚期非小细胞肺癌的二线或三线治

疗。两组随机双盲Ⅱ期临床研究：ⅢＥＡＬ（Ｉｒｅｓ姐ＤｏｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎ

Ａｄｖａｎｃｅｄ

ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ）－１和ＩＤＥＡＬ－２。ＩＤＥＡＬ一１人组２１０例患

者，ＩＤＥＡＬ－２人组２１６例患者，均为含铂化疗方案失败者，随机给予２５０ｍｇ或者５００ｍｇ吉非替尼持续单药Ｉ＝ｉ服治疗，１／日，ＩＤＥＡＬ一１

结果显示２５０ｒａｇ或者５００ｍｇ剂量治疗效果相似，肿瘤客观反应分别为１８％和１９％，疾病控制率分别为５４．４％和５１．４％，中位生存时间

分别为７．６和８．１个月。在ＩＤＥＡＬ－２中，２５０ｍｇ／日剂量组客观肿瘤反应率为１２％，而５００ｒａｇ／日剂量组则为９％。疾病控制率４２．２％和

３６％，中位生存时间６．５和５．９个月。ＩＤＥＡＬ－１和ＩＤＥＡＬ一２反应率的不同的可能是由ＩＤＥＡＬ－２的人组患者体力状较差，并且用过较

多的化疗药物所致，另一原因可能是ＩＤＥＡＬ－１患者中包含有日本人，其ＥＧＦＲ基因突变活化与对吉非替尼的敏感性相关。ＩＤＥＡＬ一１

和ＩＤＥＡＬ－２完全缓解和部分缓解的患者中，总生存期分别为１８．５和１６．３个月；疾病稳定者分别为８．５和９．４个月，疾病进展者为３．８

和４．２个月。最常见的副反应是皮疹和胃肠道反应，肺纤维化也有报道，大约有１％发生率。最佳推荐剂量为２５０ｍｇ／日。

两项易瑞沙（Ｇｅｆｉ６ｎｌｂ）联合化疗的ＨＩ期ＩＩ缶床实验（ＩＮＴＡＣＴＩ，ＩＮＴＡＣＴ２）均以进展期ＮＳＣＬＣ为研究对象，易瑞沙联合紫杉醇／卡

铂及易瑞沙联合健泽，顺铂化疗，结果未能提高疗效。可能的原因有以下几种：易瑞沙将癌细胞同步化于Ｇｏ—Ｇ１期，对化疗不敏感；化疗

的作用掩盖了Ｇｅｆｉｌｉｎｉｂ的作用；化疗直接或间接使易瑞沙的相应靶点表达下降或消失。免疫组化检测显示ＥＧＦＲ的表达水平与治疗效

果无相关。近来研究表明ＥＧＦＲ基因酪氨酸激酶部分突变激活与吉非替尼的疗效有关。在影响缓解率和预后的因素中，女性、腺癌（尤其

是肺泡细胞癌）、无吸烟史的亚裔病人预后较好。

吉非替尼单药或联合化疗的Ⅱ期临床试验在很多肿瘤中进行，如食管腺癌、转移性乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、肾细胞癌和卵巢

癌。最近的研究表明，结直肠癌患者对吉非替尼无反应。但有一项多中心的临床Ⅱ期试验显示，运用吉非替尼联合５－ＦＵ和奥沙利铂

（ＦＯＬＦＯＸ４）治疗的患者，７８％出现部分缓解。吉非替尼的在其它肿瘤的ＩＩ缶床研究仍在继续进行中。

厄罗替尼（ＯＳＩ－７７４，Ｔａｒｃｅｖａ）

２００４ＦＤＡ已通过快速审批程序批准Ｔａｒｃｅｖａ二线治疗进展期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）。在非小细胞肺癌的临床试验中（ＴＡＬＥＮＴ和

ＴＲＩＢＵＴＥ），Ｔａｒｃｅｖａ联合化疗与单纯化疗相比未增加疗效。

２００５年底，Ｔａｒｃｅｖａ也被批准用于晚期胰腺癌。人组５６９名初次化疗的患者进行的Ⅲ期１１￥床试验中，Ｔａｒｃｅｖａｌ００ｍｇ／日联合吉西他

滨１０００ｍｇ／ｍ２Ｊ周，与单药吉西他滨治疗相比，１年生存率由１７％提高到２４％，总中位生存期由５．９个月上升至６．４个月。目前在胰腺癌

的研究主要集中在Ｔａｒｃｅｖａ联合化疗、放疗和其它靶向治疗或者Ｔａｒｃｅｖａ的维持治疗。２００６年ＡＳＣＯ会议上报告的ＰＡ．３临床研究结

果证实，Ｔａｒｃｅｖａ在化、放疗均不敏感，预后很差的胰腺癌治疗中显示了生存优势。现在，Ｔａｒｃｅｖａ与吉西他滨联合治疗胰腺癌也已进人

ＦＤＡ审批程序，并同时在欧盟和其他许多国家审批。

Ｔａｒｃｅｖａ在晚期胆管癌的Ⅱ期临床试验中也显示出了疗效，１７％患者ＰＦＳ为６个月，４２名患者中有３名部分缓解。Ｔａｒｃｅｖａ还同时

在许多种实体瘤如卵巢癌、结肠癌、头颈部癌、神经胶质瘤和胃肠道肿瘤中开展ＩＩ缶床研究。Ｔａｒｃｅｖａ和另—个靶向药物Ａｖａｓｔｉｎ联合治疗

结肠癌、ＮＳＣＬＣ和肾癌的研究正在进行中。

最常报道Ｔａｒｃｅｖａ治疗副反应为皮疹和腹泻。问质性肺炎的发生率与吉非替尼相似．大约１％。

Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（ＧＷ一５７２０１６，Ｔｙｋｅｒｂ）

Ｌａｐａｔｉｎｉｂ是ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２的酪氨酸激酶抑制剂。对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌和非小细胞肺癌的Ｉ期临床试验显示出其明确的

抗肿瘤作用。在—项Ⅱ期的临床试验中，Ｌａｐａｔｉｎｉｂ对转移性结直肠癌患者的疗效较小。副反应主要是腹泻和皮疹。

一项国际多中心随机公开的Ⅲ期Ｉｌ缶床试验中。３２１名ＨＥＲ２过表达的难治性晚期或转移性乳腺癌患者进人该分析（联合用药组ＶＳ

单独用药组：１６１名ＶＳ

１６０名），联合用药组中位进展生存期为８５个月，单独用药组为４．５个月，卡培它滨联用Ｌａｐａｔｉｎｉｂ后可显著延长

进展时间，因此，Ｌａｐａｔｉｎｉｂ可联合卡培它滨治疗曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者。但是Ｌａｐａｔｉｎｉｂ还没被上市批准用于该病。在

ＡＳＣ０２００６会议上，有报道。以Ｌａｐａｌｉｎｉｂ治疗３９例Ｈｅｒ－２基因高表达且发生脑转移的乳腺癌患者的研究结果，显示两例脑转移灶取

得部分缓解，说明Ｌａｐａｔｉｎｉｂ能通过血脑屏障，并且提示Ｌａｐａｆｉｎｉｂ在治疗Ｈｅｒ－２基因高表达且发生脑转移的乳腺癌患者具有相当潜力。２００６年ＡＳＣＯ会议已公布除对乳腺癌外，对头颈黼、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤亦有效。

在晚期肾细胞癌Ⅲ期临床试验中，细胞因子治疗失败的患者随机分为Ｉ：１服Ｌａｐａｔｉｎｉｂ１２５０ｍｇＩ：ｌ服和激素治疗两组，中位进展时

间和中位总生存时问两组无差异，ＥＧＦＲ过表达的患者中，在Ｌａｐａｔｉｎｉｂ组中。中位进展时问是１５．１个月，而激素治疗组则为１０．９周。而

总的中位生存时间分别为４６和３７．９周。

Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ（ＣＩ－１０３３）

Ｃａｎｅｒｆｉｎｉｂ是一种非选择性抑制ＨＥＲ家族的酪氨酸激酶抑制剂。Ｉ期临床试验中，主要的副反应有腹泻、皮疹和食欲下降。在

Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ治疗未筛选的铂类耐药或复发卵巢癌患者的Ⅱ期临床研究中，Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ治疗并无显示出活性。而乳腺癌和非小细胞肺癌的

研究仍正在进行中。

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第－－Ｎ广卅旧中瘤大会、首届“ＣＳＣＯ一一南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第六届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会

（三）ＶＥＧＦ酪氨酸激酶抑制剂

ＶＥＧＦ家族属于ＰＤＧＦ超家族，是最常见的内皮生长因子，与肿瘤的血管生成、肿瘤生长、肿瘤细胞的血行转移相关。研究发现大部分

ＶＥＧＦ受体激酶抑制剂还能抑制多种与血管生成无关的激酶活性，而导致不同的副反应。人们正在研究能选择性的抑制蛋白激酶亚型

的ＶＥＧＦＲ激酶抑制剂，从而使副反应达到最小。

Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（ＳＩＪｌｌ２４８，Ｓｕｔｅｎｔ）

Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ是一种ＩｉＩ服的对ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ—ＫＩＴ和ＦＬＴ－－３激酶活性有抑制作用的药物。在Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ治疗免疫治疗失败复发的

转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床试验中，５０ｒａｇ／日，１１１］ｌｌ，连服４周，休息２周，４０％患者出现ＰＲ，２７％患者ＳＤ；客观反应率为４２％，疾病稳

定３个月以上的占２４％，中位进展生存期８．２个月；主要副反应是疲乏、腹泻、恶心、消化不良、Ｉｌｌ腔炎、骨髓异常。转移性肾细胞癌一线

治疗的Ⅲ期临床试验（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂｖｓＩＦＮ—ａ）结果显示，中位进展生存期（４７．３周ｖｓ２．４．９周）和客观反应率（２４．８％ＶＳ４．９％）均有统计学

差异。２００６年１月份，Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ不仅被ＦＤＡ批准为进展期肾细胞癌治疗，而且被批准用于ｉｍａｔｉｌｌｉｂ耐药的或不能耐受的ＧＩＳＴ治疗。

这是基于早前一项ｉｍａｔｉｎｉｂ治疗ＧＩＳＴ的Ⅲ期Ｉｌ缶床试验的结果。ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ组有６．８％患者出现ＰＲ，安慰剂组则为０％；ＳＤ超过２２周占

１７．４％，安慰剂组则为１．９％；ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ组和安慰剂组的进展时间分别为２７．３周和６．４周；常见的非血液副反应是疲乏、腹泻、恶心、口疮

和皮肤褪色。

按照生物学的观点，ｓｕｎｉｌｌｎｉｂ持续治疗似乎符合逻辑。在一项２８名ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的进展期ＧＩＳＴ患者参加的试验中，持续的

３７．５ｍｇ剂量给药与间断的给药相比，可行性和耐受性相似。

ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ治疗一线化疗失败的非小细胞肺癌（ＮｓｃＩＪＣ）的Ⅱ期临床试验结果显示６例（９．５％）获得部分缓解，１２例（１９％）疾病稳定。同

时，在不能手术切除的神经内分泌肿瘤也显示出一定的疗效。

Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＩ）６４７４）

Ｚａｃｔｉｍａ是一种ｔ］ｌｌｌｔ的、小分子、对ＶＥＧＦＲ－２和ＥＧＦＲ酪氨酸激酶有双重抑制作用的抑制剂。在体内实验中，有广谱的抗血管生

成作用，对不同组织学类型的肿瘤移植瘤动物模型均有作用。在Ｉ期临床试验中，剂量限制性毒性主要是腹泻、高血压、血小板减少、心

电图示ＱＴ问期延长。Ｚａｃｌｉｍａ单独或与其它药物联合用于各种不同肿瘤的Ⅱ期临床试验正在进行当中。Ｚａｃｔｉｍａ联合多西紫杉醇，卡

铂，紫杉醇治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验的早期报告显示，联合用药与单独用药的毒性无差别，联合治疗组的中位进展生存期较长。

在—项双盲、随机的Ⅱ期临床试验（Ｚａｃｔｉｍａ３００ｍｇｖｓ吉非替尼２５０ｍｇ）中，Ｚａｃｔｉｍａ组较吉非替尼组明显的延长中位进展生存期，分别

为１１周和８．１周。总生存时间无明显差异，分别为６．１月和７．４个月。基于以上结果，开始了一项Ｚａｃｔｉｍａ作为二线治疗非小细胞肺癌

的Ⅲ期ＩＩ缶床试验。

Ｚａｅｔｉｍａ在遗传性髓性甲状腺癌中也显示出一定的临床疗效。１５例．－ＩＷｏｌ＂病人中，３例取得了ＰＲ，１０例Ｓ１）。

Ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＰＴＫ／ＺＫ））

Ｖａｔａｌａｎｉｂ是一种口服的针对ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－－２和ＰＤＧＦ－Ｒ的酪氨酸激酶抑制剂。在几种实体肿瘤中表现出抗肿瘤作用。副

反应主要是头晕、疲乏、转氨酶升高、高血压、恶心和呕吐。动态增强分子核磁共振成像（ＤＣＥ—ＭＲＩ）检查显示，晚期结直肠癌伴肝转移

患者经Ｖａｔａｌａｎｉｂ治疗后，肝转移灶出现剂量依赖性的血管渗透性降低及肝脏血流减少。Ｖａｔａｌａｎｉｂ联合ＦＯＬＦＯＸ方案对２８例结直肠

癌病人的Ｉ期试验中，４％患者ＣＲ，４０％ＰＲ，２９％ＳＤ。ＴＴＰ为ｎ个月，中位生存时问１６．６个月。以Ｖａｔａｌａｎｉｂ联合ＦＯＬＦＩＲＩ方案作为

一线治疗转移性结直肠癌的Ｉ，Ⅱ期临床试验，显示Ｖａｔａｌａｎｉｂ安全，耐受性较好，取得３３％ＰＲ，４２％ＳＤ的初步艋床疗效。２００６年第４２

届ＡＳＣＯ年会Ｋｏｅｌｍｅ等报道了伊立替康治疗失败转移性结直肠癌病人Ｖａｔａｌａｎｉｂ（１２５０ｍｇ１／ｌｅｔ）加ＦＯＬＦＯＸ４二线治疗的ＣＯＮ—

ＦＩＲＭ－２试验。有效率分别为１８．５％和１７．５％，ＰＦＳ５．５月和４．１月（Ｉ－ＩＲ＝ｏ．８３；Ｐ＝０．０２６），ＯＳ１２．１月和１１．８月（Ｉ－ＩＲ＝０．９４；Ｐ：

０．５１１）。在其它肿瘤中，联合和单独治疗的实验也在进行中。

索拉非尼Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｂａｙ４３－９００６，Ｎｅｘａｖａｒ）

索拉非尼是一种新的１：３服的Ｒａｆ－１激酶、ＰＤＧＦＲ和ＹＥＧＦＲ激酶抑制剂。在Ⅱ期随机、问断的转移性ｌ肾细胞癌的试验中，索拉非

尼显出抗肿瘤活性和很好的耐受性。Ⅲ期随机的肾细胞癌临床试验的期中分析（ｉｎｔｅｒｉｍａｎａｌｙｓｉｓ）中，７６９名晚期肾细胞癌患者人组，索

拉非尼组的的中位进展生存期较安慰剂组由１２周增加至２４周。２００６年ＡＳＣＯ会议公布，索拉非尼组较安慰剂组有明显的生存优势，

中位生存期分别为１９．３个月和１５．９个月。索拉非尼于２００５年被ＦＤＡ快速通道批准用币晦床。

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效目前已获初步证实。索拉非尼单药（４００ｍｇ，ｂｉｄ）治疗１３７例无法手术切除的进展期肝细胞癌患

者，独立评价结果显示，分别有２．２％与５．８％的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解；３３．６％的患者疾病稳定Ｉ＞１６周；患者的中位疾病无

进展时间（ＴＴＰ）与总生存期（Ｏｓ）分别为４．２个月与９．２个月；ＩＩＩ／ＩＶ度不良反应主要包括疲乏（９５％）、腹泻（８．ｏ％）与手足综合征（５．１％）。该

试验还发现，治疗前肿瘤表达高水平ｐＥＲＫ者的们滢较长，提示ｐＥＲＫ可能是索拉非尼治疗的一种有效生物标志物。２００７年２月１２

Ｅｌ，拜耳医药有限公司和Ｏｎｙｘ制药公司联合发布了ＳＨＡＲＰ研究的初步结果。这项纳人６０２例患者的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照研究结

果表明，与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者的总体生存期，且两组患者严重不良反应发生率无显著差

异。

对Ⅳ期黑色素瘤患者的Ⅱ期ＩＩ缶床试验，单药索拉非尼（４００ｍ９２／日，１２周）治疗２０名患者，１例ＰＲ，３例ｓＤ，疗效一般。但安全性

好，主要毒副作用为腹泻，手足综合征和疲乏。Ⅲ或Ⅳ期黑素瘤的删Ｉ缶床试验和其它一些实体肿瘤的Ⅱ期Ｉ缶床试验目前正在进行当中。

Ｇａｔｚｅｍｅｌｅｒ报告了一项Ⅱ期临床试验结果，５２例Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者接受索拉非尼４００ｍｇ每ＩＥＩ

２次ＩＺｌ服。结果３０例（５９％）获得疾

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第二届广州肿瘤大会、首届“ＣＳＣＯ－一南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第六届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会

病稳定，虽然未出现部分缓解病例，但有１５例患者的病灶有不同程度的缩小。ＰＦＳ为１１．９周，其中疾病稳定患者的ＰＦＳ为２３．７周。最

常见的不良反应为腹泻（４０％）、手足皮肤反应（３７％）和乏力（２７％）。

先前有报道皮疹常常和ＥＧＦ－通路抑制剂相关，并且能预示治疗效果，起始出现皮疹可以作为药物的最佳滴定量标志。这可能同样

适用于索拉非尼，因为它是Ｒａｆ激酶抑制剂，而Ｒａｆ是ＥＧＦＲ信号转移通路的—个下游效应分子。最近从４项ｌ期试验的联合数据上

看，支持这—假设。那些服用索拉非尼４００ｍ９２／日或接近该剂量的患者，出现皮肤毒性或腹泻者与那些未出现这些副反应者相比，中拉

进展生存期明显延长。血压也被认为可能是索拉非尼或其它ＶＥＧＦ抑制剂的生物指标。

ＰＤＧＦ酪氨酸激酶抑制剂

ＰＤＧＦ和它的受体ＰＤＧＦＲ与多种肿瘤的发病相关，在一些细胞功能如生长、增殖、分化及血管生成方面起了重要的作用。已有多

种ＰＤＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂在实体瘤中被评价；很多酪氨酸激酶抑制剂对ＰＤＧＦ并不特异，能与多种酪氨酸激酶受体结合，比如ｉ—

ｍａｔｉｎｉｂ（Ｂｃｒ－Ａｂｌ，ｃ—ＫＩＴ，ＰＤＧＦＲ），ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ（ＶＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，Ｃ－ＫＩＴ，ａｎｄ

ＦＬＴ－３ｋｉｎａｓｅ），ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＶＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，Ｃ－ＫＩＴ），ｓｏ－

ｒａｆｅｎｉｂ（ｃ＿Ｒａｆ＿１，Ｂ—Ｒａｆ，ＶＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ），ａｎｄｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（ＳＵｌ０１；ＰＤＧＦＲ，ＥＧＦＲ，ＦＧＦＲ）。

Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ来氟米特（ＳＵｌ０１，Ａｒａｖａ）

来氟米特是—个小分子ＰＤＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，并能部分抑制ＥＧＦＲ和ＦＧＦＲ。它原来是免疫调节药物，用于治疗成人的活动

性风湿性关节炎。在ＩＩ缶床前试验中，它已经表现出广谱的抗肿瘤活性。用来氟米特治疗激素治复发的前列腺癌患者的多中心Ⅱ期临床

试验显示，１９名患者中有一名出现ＰＲ，３９名患者中有３名前列腺特异性抗原下降超过５０％，３５名可评价病人中有９名疼痛缓解。最常

见的副反应主要是无力、恶心、食欲缺乏、贫血。—项比较来氟米特和甲基苄肼治疗第一次复发的多形性恶性胶质瘤Ⅲ期随机临床试验

正在进行。一项应用来氟米特联合盐酸米托蒽醌、强的松与后两者分别单用时治疗激素治疗复发的前列腺癌的Ｈ／ＩＩＩ期随机临床试验刚

结束病人人组。结果还未报道。

展望

分子靶向治疗在肿瘤治疗中有独特的优势，酪氨酸激酶抑制剂的研究是该领域研究的焦点。由于ＴＫＩｓ的副反应较少。很少达到

ＭＴＤ，Ⅱ期临床试验可以把目标集中在产生最大靶点抑制的剂量滴定上。在Ⅲ期１Ｉ缶床研究中，研究人群的选择应该基于肿瘤的生物遗

传学特性，还需包括靶点抑制的药理学的分析。在早期的一些大型Ⅲ期临床试验中，由于未对病人进行选择，ＴＫＩｓ被错误地评价为无

效，中止实验。除了反应率外，可以选择其它的研究终点（如进展时间），ＴＫＩｓ应用后，在疾病出现稳定前往往有一段较长的时问。

由于靶点的过表达并不是治疗成功的保证，酪氨酸激酶的活性显得更为重要，在不久的将来，临床前研究将有助于鉴别其活性。反

映毒性、治疗反应和生存的分子标志（如ＧＩＳＴｓ中的多种突变）也是必需的。基于肿瘤的生物遗传学特性，未来的治疗方案可能包括多

种酪氨酸激酶抑制剂的联用，或与化疗、放疗及其它抗肿瘤药物的联用。从而使分子靶向治疗发挥更有效的抗肿瘤作用，提高患者的生

活质量，改善预后。

化抗表皮生长圆子受体抗体的研究进展

北京１０００３６）

抽氍：尼妥珠单抗是我国第一个以表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）为靶点的人源化单克隆抗体药靓。通过占据

ＥＧＦＲ分子的３Ａ表位。阻断经ＥＧＦＲ介导的信号传递和细胞反应。本文就尼妥珠单抗的药代动力学、安全性、作

用机理和及前期临床研究情况做一概述。

关铺词：尼妥珠单抗；药代动力学；安全性；作用机理；临床研究

Ａｄｖａｎｃｅｓ

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斜把鲶☆一Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｉｓｔｈｅｆｉｒｓｔｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｄｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔａｒｇｅｔｅｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ

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