pde4抑制剂

pde4抑制剂

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2023年3月20日发(作者：hplc检测)

磷酸二酯酶抑制剂

1、作用机制分析

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的

第二信使,通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动,其细胞内浓

度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的

水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5-环核苷酸为底

物,催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5-核苷

酸,从而影响生物体的各种代谢功能。

2、PDE1及其抑制剂

PDE1是最早发现的PDE同工酶之一，对cAMP与cGMP

均有水解作用，已知的PDE1有3种亚型:PDE1A、PDE1B和

PDE1C，其中，PDE1A与PDE1B对cGMP水解能力较强，而

PDE1C对cAMP与cGMP水解能力无明显差异。PDE1A主要分

布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B主要分布

于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C主

要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以

及中枢神经系统的信号传递。PDE1主要通过与Ca2+/CaM绑定发

挥作用，绑定后的PDE1含有两个催化亚基和两个钙调蛋白分子组成，

在第二信使环核苷酸单磷酸与Ca2+之间起到连接的作用，如嗅觉信

号终止过程中气味分子与嗅觉受体结合后，通过嗅觉特异性通道Gs蛋

白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP升高，cAMP作用于嗅觉特异

的环核苷酸门控离子通道后使得细胞内的Ca2+浓度升高，随后激活

Ca2+调控的氯离子通道，形成氯离子电流，从而产生特定的嗅觉，

而PDE1可以特异性水解cAMP，使得细胞内的Ca2+浓度降低，从

而终止嗅觉信号的传递。

目前为止，已发现的PDE1选择性抑制剂主要有尼莫地平、长春

西汀、IC86340及IC224等。Patyar等认为长春西汀具有抗炎作用，

可改善内皮功能紊乱以及动脉粥样硬化，并降低脑中风的几率;同时，

长春西汀在改善认知功能障碍方面也起到一定的作用。目前，该药已

在临床上用于治疗帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)和阿尔采末

病(Alzheimerdisease，AD)等神经退行性疾病。有报道指出，应用

Ca2+通道拮抗剂尼莫地平可以明显降低动脉瘤蛛网膜下腔出血病人

的脑动脉痉挛的频率，改善脑局部缺血，从而起到预防脑部再次出血

和延缓脑局部再缺血的发生。Jeon等指出，IC86340和长春西汀可以

通过调节β-链蛋白信号通路来促进血管平滑肌细胞的增殖。

3、PDE2及其抑制剂

PDE2对cAMP与cGMP均有水解作用，且PDE2与cGMP

绑定后可增强其对cAMP的水解能力。PDE2只有1种亚型PDE2A，

但由于起始密码子的不同，PDE2A又包含3种亚型:PDE2A1、

PDE2A2和PDE2A3。PDE2在许多组织和细胞中都有表达，如中枢

神经系统、血小板、心肌细胞、内皮细胞中等。其中PDE2A1主

要存在于细胞基质中，而PDE2A2与PDE2A3存在于细胞膜上。

由于PDE2与cGMP结合后可以进一步诱导水解cAMP，PDE2可能

参与了体内cAMP与cGMP信号交集部分通路调节。另外，PDE2在

调节心肌收缩、改善认知功能以及长期记忆方面都发挥着重要的作用。

目前，PDE2的抑制剂主要有EHNA、BAY60-7750、IC933和

双嘧达莫等。有报道称，EHNA通过抑制PDE活性，可以抑制恶性

黑色素瘤细胞DNA合成，使肿瘤细胞周期停留在G2/M期。此外，

经EHNA治疗的细胞周期蛋白A的mRNA表达降低，而S期调控蛋

白细胞周期蛋白E的mRNA的表达升高，从而影响恶性黑色素瘤细胞

周期进程，为临床治疗恶性黑色素瘤提供了新的可能。研究证实，在

未添加外源性细胞因子的情况下，EHNA可以抑制胚胎干细胞神经元

分化和自发性分化，表明EHNA在抑制组织胚胎干细胞的分化和维持

其多能性中也具有重要的作用;双嘧达莫具有抗血小板凝集的功能，

用于治疗缺血性心脑血管疾病;Domek-opacińska等发现

BAY-60-7550可以调节NO/cGMP信号通路，从而改善AD病人

和脑老化病人的认知和长期记忆功能。相比较PDE1抑制剂，PDE2

选择性抑制剂的作用机制已经较为明确，为改善学习和认知功能提供

了很好的治疗途径。

4、PDE3及其抑制剂

PDE3对cAMP与cGMP均有水解能力，但对于cAMP的水解能

力约为cGMP的十倍。PDE3有两种基因亚型:PDE3A与PDE3B，分

别位于染色体11与12上，由于起始密码子的不同，PDE3A又可分

为PDE3A1、PDE3A2和PDE3A3三种亚型，主要分布于心脏、血

小板、血管平滑肌及卵母细胞中，具有调节心肌收缩力、血小板聚集、

血管平滑肌收缩、卵母细胞成熟及肾素释放等作用。PDE3B只

有一种亚型PDE3B1，主要分布于脂肪细胞、肝细胞、精母细胞以

及胰腺中，主要参与调节胰岛素、胰岛素样生长因子以及瘦素的信号

传导，在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要的作用。PDE3选择

性抑制剂主要有西洛他唑、西洛酰胺、米力农、氨力农、依诺昔酮

和氰胍佐旦等。石岭云等指出，氨力农可抑制PDE3活性，提高心肌

细胞内cAMP的浓度，升高细胞内Ca2+浓度，从而充分发挥正性肌

力作用。同时，氨力农可直接作用于血管平滑肌细胞，具有良好的扩

张血管作用，增加心肌收缩力，降低肺动脉压力，恢复心肺功能，在

慢性肺心病合并心力衰竭的治疗中具有重要的价值。此外，西洛他唑

已经通过了美国药品与食品管理局(FDA)的认证，临床上用于抗血小

板聚集、肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PAH)、慢性阻塞

性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)、间

歇性跛行以及脑微血管疾病的治疗。近年来，中药成分在抑制

PDE活性方面的研究也逐渐增加，谭萍等发现中药银杏叶提取物具有

与PDE3抑制剂相似的功效，可使急性脑梗死患者的血小板中PDE3

活性下降，从而大大提升胞内cAMP水平，可有效地抑制血小板聚集，

达到改善血液流变学及神经功能缺损的效果。

5、PDE4及其抑制剂

PDE4对cAMP具有高度特异性，有4种亚型:PDE4A、PDE4B、

PDE4C和PDE4D，每个PDE4基因都有多个转录单位和启动子，

PDE4约有20个同功酶，广泛分布于人体各种组织和细胞中，如大脑、

肾脏、心肌细胞，内皮细胞和免疫细胞中。PDE4参与了促进单核细

胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张

以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功

能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。

目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界

上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。

PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径:(1)抑制多种炎症

介质的活性;(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达;(3)抑制血白细胞的

活化;(4)诱导细胞凋亡;(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如

白细胞介素-6);(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一

代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰和吡拉米司特等，咯利普兰对

神经系统疾病，如PD、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗价值。但

第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应

用受到了限制;第二代PDE4抑制剂有罗氟司特和西洛司特等，其中罗

氟司特已经通过了FDA和欧盟药品管理局的批准，用于COPD

的治疗。此外，罗氟司特对于其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，

如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特已经用于

自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。

6、PDE5及其抑制剂

PDE5可以特异性水解cGMP，只有1种亚型PDE5A，由于起

始密码子的不同，PDE5A又可分为:PDE5A1、PDE5A2和PDE5A3。

PDE5主要分布于肺、胰腺、大脑、阴茎海绵体、血管平滑肌细胞、

血小板、骨骼肌细胞以及心肌细胞中。PDE5可以很好地调节血管平

滑肌的收缩力，尤其是阴茎和肺部血管平滑肌的收缩力，PDE5也可

通过NO-cGMP信号传递途径参与血小板的聚集，同时PDE5

也可能在大脑内cGMP信号传递上起到重要的作用。

PDE5的选择性抑制剂主要有西地那非、伐地那非、他达那非、

敏喘宁和乌地那非等。西地那非不仅在治疗男性勃起功能障碍

(erectiledysfunction，ED)上取得了巨大的成功，也可用于治疗

PAH，改善病人的呼吸困难。Yanagisawa等报道称，通过对PAH病

人7年的跟踪研究，发现西地那非作为PAH的一线用药，可以明显

提高患者的存活率并改善其生存质量。也有研究证明，PAH病人每天

服用他达那非40mg，生活质量得到改善，病情恶化得以减缓。此外，

近些年来，研究人员也对PDE5抑制剂在抗癌方面展开了积极的研究，

Tinsley等研究表明，西地那非可能参与了硫化舒林酸选择性抑制乳腺

癌细胞的生长和诱导癌细胞凋亡的过程。

7、PDE7及其抑制剂

PDE7家族的生物学功能与PDE4相似，对cAMP具有高度的选

择性，作为新的慢性炎症的治疗靶点受到了越来越多的关注。PDE7家

族共有2种亚型，PDE7A和PDE7B，二者基因序列同源性高达

70%。其中，PDE7A包括3种亚型:PDE7A1、PDE7A2和PDE7A3，

PDE7A主要分布于大脑、脾脏、肺部、胸腺以及各种淋巴细胞中，

特别是在巨噬细胞和T淋巴细胞中高度表达。PDE7B也有3种

亚型:PDE7B1、PDE7B2和PDE7B3，PDE7B主要存在于心脏、大

脑、肺、肾、肝、睾丸和肌肉组织中。

目前发现的PDE7选择性抑制剂有BRL-50481和IC242以及基

于计算机模拟发现的喹唑啉类和噻二唑类小分子化合物S14和

VP1．15等。BRL-50481可以下调慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞

中PDE7B蛋白的表达，升高cAMP含量，从而诱导CLL细胞凋亡。

此外，BRL-50481联合其它抑制剂使用时，可增强其它PDE抑制剂

的效果，如BRL-50481单独作用于CD8+T淋巴细胞、单核细胞、

肺巨噬细胞后，CD8+T淋巴细胞增殖无明显变化，单核细胞和肺巨

噬细胞肿瘤坏死因子(TNF-α)生成仅降低2%－11%，但可明显增

强PDE4抑制剂咯利普兰对以上3种细胞株增殖的抑制作用，并明显

降低TNF-α生成，从而增强其抗炎作用。新发现的S14、VP1．15

的IC50分别为5.5和1.1μmol·L－1，它们可以通过抑制PDE7

活性来提高胞内cAMP的浓度起到抗炎的作用，从而有效减少小鼠因

炎症反应引起的脊髓损伤的二次损伤。

由于目前对其它PDE家族成员，PDE6，8，9和11的研究尚不

深入，报道较少，在此不作深入阐释。PDE6存在于视网膜杆状细胞中，

特异性水解cGMP，可能在治疗遗传性色盲、视网膜色素变性等疾病

方面存在重要作用;PDE8可以特异性水解cAMP，可能参与了调节心

室肌细胞兴奋收缩偶联等生理活动;PDE9可特异性水解cGMP，可以

改善记忆和认知功能;近些年来有报道称PDE10可能参与了肺动脉血

管重塑的过程，可作为PAH治疗的潜在靶点;Libé等报道，PDE11A

可能与睾丸和肾上腺肿瘤的发生存在一定关联，目前PDE11尚无特异

性抑制剂。