丙泊酚乳状注射说明书

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丙泊酚注射疼痛的机制及防治研究进展

摘要

丙泊酚注射液是一种临床常用的静脉麻醉药，使用时注射疼痛较常见，包括

即时疼痛和延迟疼痛。影响因素包括静脉口径、注射速度、静脉输液的速度、药

物浓度、血液缓冲效应、药物温度、混注药物等。预防措施分为药物预防、改变

丙泊酚剂型和其他措施。目前推荐混合使用两种或两种以上药物或方法来减轻丙

泊酚注射疼痛。

关键词丙泊酚、注射疼痛、机制、防治

丙泊酚注射液是一种临床常用的静脉麻醉药，具有起效快、作用时间短、苏

醒迅速完全、不良反应少、适用范围广（可用于麻醉诱导和维持）、剂量易于掌

握等优点。作为一个经典的静脉麻醉药，注射部位疼痛是其给患者带来的主要不

适，被称为丙泊酚注射疼痛（painonpropofolinjection,POPI）。POPI虽不至于导

致严重后果，却经常给病人留下不愉快的回忆。鉴于POPI的高发生率，因此被

美国麻醉界列为当代麻醉7大重要事件之一。本文就POPI发生机制及防治措施

的研究进展加以综述。

1药物理化性质

丙泊酚化学名称为2，6-双异丙基酚，具有高脂溶性，室温下为油状，不溶

于水。早期临床制剂为聚氧乙基蓖麻油溶液（CremophorEL），因过敏反应，现

改为乳剂，内含1%丙泊酚（W/V）、10%大豆油（W/V）、2.25%甘油（W/V）、

1.2%纯化卵磷脂（W/V）。在美国还加入0.005%依地酸二钠,作为细菌生长的抑制

剂。制剂为白色乳状液体，pH7.0,稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不

敏感。在成年人麻醉诱导过程中注射痛发生率为25%~90%。

2致痛机制

POPI包括即时疼痛和延迟疼痛，即时疼痛是药物直接刺激血管内皮引起的。

延迟疼痛具有10～20s的疼痛潜伏期，主要是丙泊酚刺激血管内皮后激发激肽释

放酶-激肽系统产生缓激肽，引起血管扩张和穿透性增强，增加了游离丙泊酚和血

管壁内自由神经末稍的接触，从而导致疼痛。过去推测丙泊酚通过直接或间接

（酶-激肽系统）刺激血管壁的自由神经末梢产生疼痛。最近一项研究证实丙泊酚

通过激活血管周围神经末梢的瞬时受体电位通道蛋白V1(transientreceptor

potentialvanilloid1,TRPV1)和瞬时受体电位通道蛋白A1(transientreceptorpotential

A1,TRPA1)产生注射痛[1]。Fischer等人[2]也发现丙泊酚作用于TRPA1和TRPV1，

导致神经末梢去极化从而释放神经肽CGRP(降钙素基因相关肽)，引起血管扩张和

穿透性增强，介导外周神经致敏和脊髓背角神经敏化，从而产生疼痛。

大量研究表明，影响POPI发生率和强度的因素有很多，其中包括静脉口径、

注射速度、静脉输液的速度、药物浓度、血液缓冲效应、药物温度、混注药物等。

性别对POPI的影响尚存争议，但似乎女性发生概率更高。

3预防丙泊酚注射疼痛的措施

3.1药物预防措施

3.1.1利多卡因

由于利多卡因具有局麻作用，故可作为降低POPI的药物。常规的做法有两

种；一是在静脉注射丙泊酚之前预注利多卡因，用或不用止血带；二是预先将丙

泊酚与利多卡因按一定比例混合后使用。预注利多卡因后再注入丙泊酚可以减轻

注射痛，且随着利多卡因剂量的增加注射痛的发生率降低[3]。利多卡因混注效果

要优于预注[4]。混合液中利多卡因浓度为0.2%~0.25%，是预防丙泊酚注射痛的适

宜浓度[5]。

3.1.2氯胺酮

静脉麻醉药氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-asparticacid，NMDA)

受体拮抗药具有安眠和镇痛作用。氯胺酮减少POPI的机理尚不明确，认为与作

用于局部血管有关，而不是通过中枢机制，此外也有研究认为可能与作用于

NMDA受体有关。文献报道，静脉注射氯胺酮0.1mg/kg～1mg/kg均能有效降低

丙泊酚注射痛。氯胺酮预注的半数有效剂量(50%effectivedose,?ED50)为0.227

mg/kg，95%有效剂量（ED95）为0.283mg/kg，故预注0.3mg/kg可明显减少

POPI［6］。

3.1.3阿片类镇痛药

阿片类是一种中枢受体介导的镇痛药。静脉注射阿片类药物可以显著减少

POPI。预注芬太尼2μg/kg或将芬太尼与丙泊酚混合都能显著减少POPI，且后者

效果更佳[7]。近10年，在众多阿片类药物之间，瑞芬太尼被用来减轻POPI的报

道最为常见。在一项随机双盲的研究中[8]，瑞芬太尼组（预注泵速0.35μg/kg/min,

持续时间30s）和利多卡因组（1%丙泊酚与1%利多卡因按10:1混合）POPI发生

概率相似，均为37.8%。若将瑞芬太尼和利多卡因联合使用，可将注射痛降至

8.7%，并且中重度POPI的发生率明显降低。但最近有研究发现[9]，利多卡因和

甲氧氯普胺降低POPI的效果明显优于瑞芬太尼和氯胺酮。

3.1.4止吐药

很多的止吐药，如甲氧氯普胺，均具有局麻作用，可以用来降低POPI。预注

甲氧氯普胺和利多卡因对于预防POPI效果相似[9]。

3.1.5吸入性麻醉药

丙泊酚注入前吸入一氧化二氮(N2O)和七氟烷可以有效地降低POPI。在患者

预吸氧的同时吸入3%的七氟烷，持续时间1分钟，若配合使用利多卡因，可彻

底消除POPI[10]。最近Kim?等人[11]研究发现，预吸氧的同时吸入67%的N2O可

明确减轻POPI。单独使用N2O或者N2O联用利多卡因，效果都要优于单独使用

利多卡因。

3.1.6其他药物

此外，对乙酰氨基酚、α2受体激动剂（可乐定和右旋美托咪定）、地塞米松、

苯海拉明、硫酸镁、麻黄素、亚甲蓝等药物都被报道可降低POPI。

3.2改变丙泊酚剂型

目前的丙泊酚剂型除了存在注射痛，还可导致肌肉痉挛、全身感染、过敏反

应、高脂血症等。因此，开发具有良好水溶性及药代动力学性质的新型丙泊酚衍

生物很有必要。

3.2.1改变丙泊酚脂肪乳中丙泊酚和脂质的比例

研究发现［12］降低丙泊酚脂肪乳中脂质含量(如将大豆油含量从10%降至

5%)和增加丙泊酚浓度(从10mg/mL增加到60mg/mL)不改变药物的药效学，但

POPI发生率增加，主要是由于丙泊酚水相浓度增加，脂相浓度降低，从而引起

POPI发生率增加。

3.2.2丙泊酚中长链脂肪乳

传统认为用丙泊酚中长链脂肪乳取代长链脂肪乳可明显减少POPI，可能的原

因是前者可减少30%～45%的游离异丙酚。丙泊酚中长链脂肪乳的效果在儿童中

应用的相关研究结果不一致。

3.2.3丙泊酚非乳制剂

2007年Daewon制药公司在韩国上市了丙泊酚微乳Aquafol,利用常温下为液

态的丙泊酚自身为油相，从而杜绝了脂质的使用。临床研究表明Aquafol的药效

及药动学与目前广泛使用的丙泊酚无明显差异，但POPI更为显著。可能的原因

是水相时游离丙泊酚的浓度较高。另一种非乳制剂是丙泊酚环糊精，由丙泊酚溶

解在羟乙基-β-环糊精和水中而形成，但并不降低POPI。

3.2.4丙泊酚前药

丙泊酚化学结构中存在一个游离羟基，是理想的磷酸化前药的切入位点。丙

泊酚前药必须在体内先转化为丙泊酚，才能达到镇静效果。目前，基于丙泊酚的

磷酸化改造主要有两种具体方案，即经传统的、经亚甲基连接的磷酸酯钠盐

（FospropofolDisodium）和直接连接的亚甲基二钠盐。2008年12月，美国FDA

批准了由Eisai公司提交的FospropofolDisodium的上市申请，该前药可以引发较

少的注射疼痛。

3.3其他预防措施

3.3.1注射技术

相关因素包括：①静脉口径：人手背注射痛发生率为25%~90%，而上肢注

射痛发生率为3%~36%，疼痛发生率显著降低。原理可能是从较粗的血管内注药

时，药液被注入血流中央，其接触敏感的血管壁的机会较少。②注药速度：慢速

注射时疼痛比快速注射严重，因后者药液更快地被血液从静脉局部取代，注速越

慢，刺激性成分与内皮接触时间越长，介质释放增加，注射痛发生率升高。③输

液速度：注入药物而未停止输液时，注射痛发生率较停止输液者为高，其强度与

输液速度成正比。原因与注药速度相似。

3.3.2浓度改变

药物稀释后浓度下降，注射痛发生随之减少。将丙泊酚浓度从1%降至0.5%

可明显降低注射疼痛。但这个方法可能实用性不大，因为诱导时需要较大容积的

药物。

3.3.3温度

过去认为，冷却至4℃的丙泊酚相较室温药液，可使疼痛发生率明显下降且

药物效能不变，可能原因为减缓了激肽瀑布反应。Terada等人[113]发现冷却后可

将注射痛从39%降至17%，若联合应用利多卡因则可降至8%。也有报道将丙泊酚

加热至体温可明确降低注射痛的发生率和强度，但有细菌感染的风险。总的来说，

单独冷却或加温比较费时、效果尚存争议，且存在感染风险。

3.3.4碱性化

Ozgul等人[14]最近发现，在给予丙泊酚之前注射碱性化的利多卡因0.05

ml/kg（2%利多卡因5ml+8.4%碳酸氢钠1ml+生理盐水4ml）较单独使用利多卡因

0.05ml/kg（2%利多卡因5ml+生理盐水5ml）可明显降低注射痛的发生率。

总结

POPI是一个普遍问题。发生机制可能是丙泊酚作用于TRPA1和TRPV1，导致

神经末梢去极化释放神经肽CGRP(降钙素基因相关肽)，引起血管扩张和穿透性增

强，介导外周神经致敏和脊髓背角神经敏化，从而导致疼痛。预防方法很多，效

果不一，推荐混合使用两种或两种以上药物或方法来减轻POPI。当将具有局麻作

用和具有中枢镇静镇痛作用的药物混合，并快速注射到大静脉之中，可将POPI

降低到几乎可以忽略的水平。

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