特比澳说明书
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2023年2月21日发(作者：湿阻)验证主计划
第一部分总则
1、企业介绍：xxxx股份有限公司正式成立于1993年。厂区占地面积为30000平方米，
生产建筑及设施严格按照GMP管理要求设计施工，年生产能力达到1000万支以上。目
前，公司生产注射用重组人干扰素α2a及重组人干扰素α2a注射液商品名：因特芬、注
射用重组人白介素—2商品名：英路因、重组人促红素注射液商品名：益比奥及重组人促血
小板生成素注射液商品名：特比澳，5个品种，共16个规格。生产厂主厂房面积约为2500
平方米，洁净区域1600平方米，分为三个车间，细胞工程制药车间、细菌工程制药车间、
制剂包装车间及附属部分（人流、物流通道，洗刷室、器具储存室和二级库等）。细胞工程
车间生产重组人促红素rhEPO原液生产细菌工程车间分为发酵、干扰素纯化、白介素纯化
三个区域制剂车间负责所有品种的调剂、灌装及包装。洁净车间的设计完全按照中国GMP
的标准进行设计和规划，并参照欧盟GMP运行管理，完全满、足生产工艺和空气洁净
级别的要求，洁净区洁净级别分为D级（10万级）C级（1万级）、B级（100级）及
A级（100级）净化区，满足不同生产工艺的要求。洁净区、人员净化、物料净化和其它
辅助用房分区布置。同时考虑生产操作、工艺设备安装和维修、管线布置、气流流型以及净
化空调系统各种技术设施的综合协调。生产车间平面图及人流/物流图见附图.
2、验证定义：
中国GMP（98年修订）定义是：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确
实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动WHO/EUGMP中对验证的定义：能证明任
何程序、工艺、设备、物料、活动、或系统确实能导致预期结果的文件证明的行为。
3、验证总计划目的及作用：
目的：验证总计划是验证活动实施内容、计划及其组织机构的概述。其核心是验证项目及计
划方案。
验证总计划作用使三生制药厂各部门明确所需验证项目、验证项目应实施的时间、验证所涉
及人员及验证程序等，同时了解验证项目的必要性；使验证小组成员知道自己的任务和责任。
4、验证总计划管理范围：
(1)公共系统，包括空调净化系统、工艺用水系统、消毒/灭菌系统等。
(2)生产工艺验证，生产工艺用设备验证或校准。
(3)检验方法验证，产品检验用设备验证或校准。
(4)清洁方法验证
(5)变更管理及偏差管理
(6)验证文件管理
5、验证的组织机构验证管理委员会（QA负责验证的日常管理）验证临时机构小组验证
组1验验验贯穿其中的验证组-来自质量部的经理证证证如：清洁验证等。-生产
或设备部人员组组组-QA代表234-QC代表-项目负责人-专业技术人员
6、验证工作职责确定责任部门。
责任部门负责项目
质量保证处
（QA）
1制定生产厂范围内，验证项目的年度计划；
2验证方案的审核批准，验证过程的监控，验证报告及结果的审核批准；
3组织完成生产用公共系统的验证活动；
生产部1制定生产工艺的验证方案及方案的实施；2制定生产工艺主要设备的
验证方案及方案的实施；3做出所进行验证项目的验证报告；
质量检验处
（QC）
负责项目验证活动中所涉及检测项目的执行、样品的检测及报告下发，
检验方法验证的方案制定、组织及实施，并完成验证报告。
设备处生产厂范围内仪器/仪表校验计划制定及校验工作执行，参与设备验证工
作，并组织新设备入厂时首次的验收、验证工作。
技术部或研究部
门
协助工艺的使用部门完成验证活动
验证项目所属部
门
1制定验证方案；
2执行验证活动；
3记录及收集验证数据；
4做出最终验证报告；
7、验证的分类：
7.1前验证（ProspectiveValidation）前验证通常指一项工艺、一个过程、一个系统、一
个设备或一种材料在投人使用前，必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产
品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产
品质量的生产工艺或过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及
无菌过滤应当进行前验证。这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证，通过物
理试验及生物指示剂试验来验证。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工
作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌。前验证是这类产品安全生产的先决条件，因
此要求在有关工艺正式投人使用前完成前验证。新型设备及其新产品生产工艺的引入应采
用前验证的方式，不管新产品属于哪一类剂型。前验证的目标主要是考察并确认工艺的重
现性及可靠性。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资
料的审查中应能确信：配方的设计、筛选及优选确已完成；中试性生产已经完成，关键的工
艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；已有生产工艺方面的详细技术资料，
包括有文件记载的产品稳定性考察资料；即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批
号的试生产。此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系
发生畸变”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前需进行必要
的培训。
7.2同步验证（ConcurrentValidation）同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，
即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的
活动”。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通常有以下先决条件：
有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的
灵敏度及选择性等比较好；对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。在这种情
况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程
中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可
靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。
7.3回顾性验证（RetrospectiveValidation）回顾性验证系指“以历史数据的统计分析为基
础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证”。同前验证的几个批或一个短时间运行获得
的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大的历史数据的回顾分析可
以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。回顾性验证也应具备若干必要的条件。
这些条件包括：通常需要求有20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20批，
应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性做出评价；检验方法经过验证，检验的结果可
以用数值表示并可用于统计分析；批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。
在无明确的工艺条件下的数据是无法用作回顾性验证的。如：成品的结果出现了明显的偏
差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作
回顾性验证。有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、生产
工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺
的验证。一定条件下二者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产
类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。
经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些
数据和资料包括：批成品检验的结果；批生产记录中的各种偏差的说明；中间控制检查
的结果；各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。回顾性工艺验证还
可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但
需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进
行回顾性总结。
7.4再验证（revalidation）所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原
材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。
根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再检
定；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。
7.4.1强制性再检定包括下述几种情况：计量器具的强制检定，包括：计量标准，列人国家
强制检定目录的工作计量器具。此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项
目。
7.4.2改变性再验证药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材
料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，
需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。例如：．原料、包装材料质量标准的改变或
产品包装形式的改变；工艺参数的改变或工艺路线的变更；设备的改变；生产处方的修
改或批量数量级的改变；常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。上述条件下，应
根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾
和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，
不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。
7.4.3定期再验证由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作
用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使
是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。
8、设备/设施验证的一般步骤及原则：设备设施验证的主要内容及一般步骤制定验证方案
设计确认安装确认校验运行确认单机及系统试车校验性能确认（模拟生产）产品验
证（试生产）验证报告数据分析评价批准结论（证书）
8.1设计确认（DesignQualification）设计确认（预确认），在一定意义上是设计审查，由
设计、咨询单位专家及本企业专业技术人员参加。根据设备说明书及对该设备使用单位（如
有的话）的调查，或由设计或咨询单位专家提供数据资料，看设备性能及设定的技术参数
是否符合GMP的要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面
的要求。
8.2安装确认InstallationQualification安装确认是对供应商所供技术资料的核查，设备、备
品备件的检查验收。以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特
定技术要求的一系列活动。安装确认应做好两个方面的工作，其一是核对供应商所提供的
技术资料是否齐全；其二是根据工艺流程，安装图纸检查设备的安装情况。应在安装确认
的实施过程中做好各种实验记录，收集所有数据，制定关于设备的标准操作规程草案。
安装确认应做以下工作：
8.2.1技术资料检查归档
8.2.2备品备件的验收
8.2.3安装检查。一般安装确认检查项目包括如下：
8.2.3.1电气。
8.2.3.2压力容器与真空设备。
8.2.3.3设备材质。
.2.3.4主要设备的特性检查。
8.2.3.5过滤器。
8.2.3.6公用工程。
8.2.3.7维修方面的要求。
8.2.3.8检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。
8.2.3.9环境与安全检查。
8.2.3.10竣工图及管道标识是否完成。
8.3运行确认OperationalQualification运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进
行单机或系统的运行试验，俗称试车，借以证实设备在规定范围内能否正常运行，各项技
术参数能否达到设定要求的一系列活动。在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数
是否稳定，各步作业功能与说明书中规定的标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性
是否有保证等因素。同时也应全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应做出相应
的补充与修改。安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。一般确
认项目如下：
8.3.1计量器具检定（校准）
8.3.2功能测试按照有关标准以及设备技术说明书所列标准检查设备的每一功能及安全性，
确认其符合标准。
8.3.3操作规程及培训主要设备应有相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由设
备的使用部门负责编写制定。
8.4性能确认（PerformanceQualification）性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标
准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就设备而言，系指系统的联动试车运行，
以考察设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性；就工艺而言，常指
模拟生产。模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件。一般情况下，所用原料可用
替代品代替。通过模拟生产确认设备在准生产运行条件下与工艺要求的一致性及其性能的
重现性和稳定性。模拟生产一般应重复三次。对于比较简单、运行较为稳定的设备也可直接
采用产品进行验证。性能确认中应注意以下各点：
8.4.1流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校
验证书。
8.4.2制订详细的取样计划，试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室。
8.4.3性能确认时至少应草拟好有关的SOP和BPR草案，按照草案的要求操作设备，观
察。调试、取样并记录运行参数等。
8.4.4将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记
录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期，签名并具有可追溯性。
8.5产品验证（ProductValidation）即在特定的监控条件下的试生产，一般需要连续3批
以上的数据。验证活动按照经批准的验证方案进行实施。
9、验证文件的管理
验证文件是验证活动的基础和依据，同时也是验证实施的证据。它包括验证总计划、验证
计划、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档或资料。验证文件由QA部门存档。
9.1验证计划方案应根据验证总计划针对每个子系统制订验证计划方案。验证方案计划一
般应包括下述内容：
简介：概述子系统验证方案计划的内容；
背景：对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤；
验证应达到的标准：阐述子系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的
材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准；
验证的有关人员及其职责；
验证内容：分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验／调试或检查；
验证进度计划；
附录：相关文件、记录表格等。
9.2验证方案
验证方案是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。验证的每个阶段，如IQ、OQ等
都应有各自的验证方案。实施验证活动以前，必须准备好相应的验证方案。
验证方案由设备工艺使用部门起草，并由主管部门经理审核，必要时应组织有关职能部门
进行会审。验证方案只有经批准后才能正式执行，一般情况下，验证方案由质量经理批准，
必要时也可由质量部门与其它相关部门经理会签批准。
验证方案包括：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方
法和程序、合格标准、漏项与偏差表及附录。
9.3验证报告每个验证方案执行完成后，验证人员应及时汇总验证结果，形成一份简明扼
要的验证报告，内容应包括：验证项目名称、验证对象、验证日期、验证人员、验证结果及
最终结论。
准备验证报告时，必须按照验证方案的内容加以核对与审查，主要应核对验证是否按规定方
法与步骤进行；验证过程对原方案有无修改；如有修改是否按规定程序批准；验证记录是否
完整；验证结果是否符合原定合格标准；如有偏差或因故无法进行的试验，是否进行分析及
合理的解释并经批准等。
9.4验证小结某一子系统完成所有验证活动后，应准备一份验证小结。在这一小结中总结
所有相关的验证报告，内容应包括：
简介：概述验证总结的内容和目的；
系统描述：简要地对所验证的子系统进行描述，包括其组成、功能、以及在线的仪器仪表
等情况；
相关的验证文件：将相关的验证计划、验证方案、验证报告列索引表，以便必要时进行追
溯调查；
验证的实施情况：预计要进行哪些试验，实际实施情况如何，如有些系统的自动控制系统可
作为计算机验证单列，有的则作为系统功能的组成部分在系统验证过程中完成。又如，包
装线的验证，只需做到PQ（性能确认）。这些均可在此项中做出简要说明。
验证实施的结果：各种验证试验的主要结果，可能时，应有汇总表，如以灭菌程序的验证
为例，可列出各个产品灭菌程序的挑战性试验结果，共进行了多少次，最高及最低标准灭菌
时间F。值。有时，此项也可与上一项合并一起来写。
9.5验证文件的编码同其它质量文件一样，每一文件都须用专一的编号加以标识和区分，
方法类似于标准操作规程。文件的编号由质量保证处文件管理员统一制定，制定形式如
下：”VXX-XXX-XX”具体含义“V英文字母（验证项目）—序号—版本号”
9.6文件的制定及审核批准过程所有的验证文件必须由下述人员，制定、审核（校）及批
准并签注姓名和日期：
9.6.1起草人：即文件的起草人员，通常是设备或工艺使用的技术人员，其将对文件的准确
与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。
9.6.2审核人：根据验证项目的性质，选择审校人及审校顺序。生产部或工程部经理：他们
的签字将意味着验证试验的可行性，以及对验证报告和验证小结中的建议与结论的认可审核
（项目部或合适的专业人）：审核人员（应为专业技术人员）的签字确保文件准确可靠，
并同意其中的内容与结论。
9.6.3批准人：根据验证项目的性质，选择最终批准人。质量部经理：文件须经过质量部经
理签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和企
业内控标准的要求。主管副厂长：验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活
动的科学有效性以及将来的产品质量水平，因此，在进行大型并且对产品质量产生重要作用
的验证活动时，必须得到最高管理机构的认可和批准。如主管副厂长，甚至厂长审批。
9.6.4验证实施人员：验证实施人员对文件中验证活动的实施以及实施结果负责。
9.7偏差及措施：验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。将验证过程中所
观察到的各种问题及解决办法记录在案，对今后设备的维修及生产运行极为重要，特别是
那些对产品质量有直接影响的因素，应予充分注意，它们是制订常规生产操作规程的重要背
景资料。验证的结论：明确说明被验证的子系统是否通过验证并能及时交付相关部门使用。
第二部分公共系统/设施验证空调净化系统验证
1.空调净化系统概述：
1.1洁净区：洁净区现有面积1600㎡，按GMP要求生产工艺情况设计、施工、建造而成，
并通过验证证明其符合GMP规范标准。整个洁净区彩钢板格局分成八个区域，每个区域
都由独立的净化空调系统控制，洁净区洁净级别分为D级、（1万级）B级（10万
级）C级、（100级）及A级（100级）净化区。温湿度基本控制在18～26℃、45～
65RH范围内（除特殊区域冷室）。
1.2净化空调系统
1.2.1风机（送风、回风）系统：本系统为定风量、定新风量净化空调系统。净化空调系统
共有8台净化空调机组，它们与八个洁净区域相对应。每个区域回风与新风混合后经过
净化空调机组的初效段，表冷段、加热段、风机段（加温）、中效段处理后，送入主送风
管道，再经终端高效过滤器送入区域各级别房间，然后再由回风系统回风，完成循环。
1.2.2制冷系统：冷源来于制冷系统，为净化空调机组提供冷量，除第八区域空调机组采用
风.