表观遗传修饰

表观遗传修饰

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2023年3月20日发(作者：项目绩效评价报告)

Non-MendelianInheritance

artypeofnon-Mendelianinheriance非孟德尔遗传的常见类型

etics表观遗传

a．Themechanismofepigeneticmodification表观遗传修饰的机制

·DNAmethylationDNA甲基化

·Chromatinremodeling染色质重构

·Modifyinthehistone组蛋白修饰

b．Non-codingRNA非编码RNA

c．Genomicimprinting基因组印迹

d．Reprogrammingofgeneexpression基因表达的重新编程

e．XchromosomeinactivationX染色体失活

f．Epigeneticsanddisease表观遗传与疾病

·Epimutation表观突变

·Cancer癌症

·Aging衰老

ondrialinheritance线粒体遗传

a．Characteristicsofmitochondrialinheritance线粒体遗传特点

b．Commonmitochondrialdiseases常见线粒体疾病

MendelianInheritance

rdingwithMendel’slaw遵循孟德尔遗传规律

·LawofSegregation(The"FirstLaw")分离定律

·LawofIndependentAssortment(The"SecondLaw")自由组合定律

ocalcrossdon’timpactphenotypeofoffspring反交不影响后代表型

Non-MendelianInheritance

AnypatternofinheritanceinwhichtraitsdonotsegregateinaccordancewithMendel’slaws.

所有表型分离不遵循孟德尔遗传定律的遗传模式即是非孟德尔遗传

EpigeneticInheritance表观遗传

ExtranuclearInheritance核外遗传（Mitochondrialinheritance，线粒体遗传）

Multifactorialinheritance多因子遗传

Dynamicmutation动态突变

“Epigeneticphenomenon”表观遗传现象

ChangeinphenotypethatisheritablebutdoesnotinvolveDNAmutation.(2004,69thCold

SpringHarborSymposium)发生可遗传的表现型改变但不发生DNA的突变

Researchworksofepigenetics关于表观遗传的研究

fythecompositionaldifference(组成差异)oftwodistinctstructuresbetweenthetwo

phenotypicstates.确定两种不同表现型之间的组成差异

·DNAMethylationDNA甲基化

·ChromatinRemodeling染色质重构

inedmechanism维持机制

Themechanismofepigeneticmodification表观遗传修饰的机制

onofDNAMethylationDNA甲基化的定位

·5-mcoccurnearlyexclusivelyatcytosineresidueswithintheCpGdinucleotide.

5-甲基胞嘧啶几乎只特异性地出现于CpG二核苷酸的胞嘧啶残基上

·CpGislands：CpGdinucleotidesappearinsmallclusters.

CpG岛：在小簇内多次出现的CpG二联核苷酸的区域（这个是我的理解，中文版的书

上是：结构基因5’端附近富含CpG二联核苷酸的区域称为CpG岛，应该是不会错的）

注释部分：基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的

结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(genesilence)相关联；而非甲基化(non-methylated)

一般与基因的活化(geneactivation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因

的重新激活(reactivation)相关联。

nanceofDNAMethylationDNA甲基化的保持

DNR:DNAreplicaseDNA复制酶

Chromatinremodeling染色质重构

odificationscausedchromatinremodeling-chromatinconformationisaltered.

这些修饰会造成染色质重塑-染色质的构造发生改变

Euchromatin(常染色质）Heterochromatin（异染色质）

inthehistone组蛋白上的修饰

·Phosphorylation磷酸化

·Acetylation乙酰化

·Methylation甲基化

注释部分：组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化

等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白中不

同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基

因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关

联。

EuchromatinloosedDNAtranscriptionalactivity

Heterochromatintightlypackedconformation

甲基化与磷酸化机制不清楚。研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基

因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。例如，上述的H3Lys9甲基化

最终导致了基因的沉默；然而，位于H3Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。

·Acetylationofhistonecanactivegeneexpression

组蛋白的甲基化可以激活基因表达

·Effectofhistonemodificationdependsonthelocation.

组蛋白修饰的取决于它的位置

·Multiplemodificationtogethertomodulatethebehaviorofthenucleosome

多重的修饰共同调节核染色质的行为

Non-codingRNA非编码RNA（nc-RNA）

RNA,lncRNA(>200nt)canregulateentirechromosomeactivity(osome

inactivation)

长ncRNA（lncRNA可以调节整个染色体的活性（如：X染色体的失活）

cRNAcanregulateoneormoregeneexpression

短的ncRNA可以调节一个或多个基因的表达

microRNA(miRNA)：22ntssRNA22nt的单链RNA

smallinterferingRNA,siRNA：21dsRNA21的双链RNA（此处ppt上很模糊啊，于是never

mind吧）

MicroRNA(miRNA)isendogenous22ntRNAs,thatcanregulateexpressionofprotein-coding

articipatesinbiologicalprocesses(development,

proliferate,differenation,etc)

miRNA是内源性的22nt的RNA，可以调节蛋白质编码基因从而影响其输出。MiRNA参与

多种生物过程（如：发育，增殖，分化等）

Genomicimprinting基因组印迹

GIchangessameactivedpotentialoftwocopiesofeverygene.

基因组印记改变同一基因的两个拷贝的活性状态

cImprintingisanepigeneticgeneregulatorysystem

基因组印记是一种表观遗传调节系统

tedgenes(IG)beasymmetryexpressedbasedontheirparentalorigin.

印记基因基于它们的亲代来源产生不对称的表达

cursduringgameteformation

只在配子形成时出现

esofIG

·Onceestablished,itmustremainonthesameparentalchrafterfertilization(受精).

一旦建立，在受精后IG只保持在同一条亲本染色体上

·Itmustbeinheritedbythesameparentalchrfollowingeachcelldivision.

IG在之后的每次分裂中只通过同一亲本染色体遗传

·Itmustbeerasableprecedessexdetermination.

IG在性别决定之前一定是可以擦除的

onofIG

·IGlargelycodeforfactorsregulatingembryonicandneonatalgrowth.

IG大多编码胚胎和新生儿生长调节因子

Disorderofgenomicimprinting

例如：Prader-Willi/Angelman(PWS/AS)：Del(15q11-13)

Beckwith-Wiedemannsyndrome(BWS)

gsegmentcomesfromfather,thatresultinPWSormaternaluniparentaldisomy(UPD,

单亲源二倍体).UPD:Patientswhoinheritbothhomologouschromosomes

丢失的片段是来源于父亲，则致使PWS或者是母系UPD

gsegmentcomesfrommother,thatresultinASorfaternalUPD.

丢失的片段来源于母亲，则致使AS或父系UPD

tingdefects

·Imprintingcentersrepresentonthe15q11-13.

基因印记中心代表在15q11-13

·TheseIC’sfrompaternalormaternalchr15exhibitdifferentialmethylation.

这些来自父方或母方15号染色体的IC呈现特异性的甲基化

·DeletionofICorepigeneticmutation.

IC的缺失或者表观遗传突变

·ASarisebymutationofUBE3Agene;PWSarisebymutationofSNRNPgene

11p15,included12cluster-Imprintedgenes,distributedintwoImprintingcenters,

relativedtotheBWS.

包括了分布于两个IC的12个簇印记（不知道怎么翻了）基因的11p15条带与BWS有关

·FistICis5’-IGF2-DMR-H19-3’(IGF2:胰岛素样生长因子2，H19：非编码RNA)

·SencondICcontainsmaternallyexpressedKCNQ1(钾离子通道组分),cyclin-dependent

kinaseinhibitory(细胞周期素依赖的激酶抑制蛋白CDKN1C)andpaternallyexpressed

KCNQ1OT1

第二个IC包括母系表达的KCNQ1，CDKN1C，和父系表达的KCNQ1OT1

is5’-IGF2-DMR-H19-3’增强子/染色体屏障调控模式

·Insulator(绝缘子)isdefinedasanelementthatblocksenhancerandpromoterinteractions

involvedininsulatoractivity.

绝缘子是位于增强子和启动子之间阻断其相互作用的原件，CTCF与绝缘子活性有关

larlesionsthatcuaseBWS造成BWS的分子损伤

·PaternalduplicationsencompassingIGF2

·PaternalUPDfor11p15.5

·LossoffunctionmutationsinthematernalalleleofCDKN1C

·TranslocationsonthematernalchrdisruptingKCNQ1whichaffectimprintingofIGF2but

curiouslynotICR2

·MostcommonlylossofimprintingforICR2/KCNQ1OT1whichagainaltersimprintingofIGF2

这表明父本表达的等位基因对胚胎的生长有促进作用，而母本表达的等位基因对胚胎的

发育起到限制作用

Reprogrammingofgeneexpress

1．Tissue-andcell-specificgeneexpressmodelareestablishedandmaintained,itisrequired

ownepigeneticmarker.

组织或细胞特异性表达模式的建立和维持需要自身的表观印记

2．Majorreprogrammingonlyoccursinprimordialgermcells(PGC’s,原生殖细胞)andinthe

earlyembryo.

大多数重新编程的过程只在PGC和早期胚胎中表达

3．Manygameticmarkersarereplacedwithembryonicmarkersafterfertilization.

很多配子标记在受精后被胚胎标记替代

Epigeneticmodificationissensitivetoenvironmentalfactor

表观调节对环境因子敏感

·Thedevelopmentalproblemsofclonesarecausedbyepigeneticdefects

克隆生物的发育问题由表观的缺失引起

Serumalterationofthemedium

中间物血清变化（不确定）

Completeduringshorterperiod

在很短的时间内完成

ce:ASandBWScases

辅助生殖技术可能造成印记疾病。证据：AS和BWS

XchromosomeinactivationX染色体失活

TheLyonhypothesis(莱昂假说)

·Inthesomaticcellsoffemalemammals,

secondXisheterochromaticandinactiveandappearsininterphasecellsassexchromatin,the

Barrbody.

在雌性哺乳动物体细胞内，只有一条X染色体有转录活性。第二条X是出于异染色质状态

并且没有活性，在间期是Barr小体的形态

·Inactivationoccursearlyinembryoniclife.

失活发生在胚胎早期

·Inanyonefemalesomaticcell,theinactiveXmaybeeitherthepaternalorthematernalX,

namelytheinactivationisrandomly.

在任何一个体细胞中失活的那个X染色体可能来自父亲也可能来自母亲，也就是说失活是

随机的

someinactivationinvolvesmultiplelevelsofepigeneticmodification

染色体失活包含了多层次的表观遗传调节

encingoccursearlyindevelopment,approximately7to10daysafterfertilization

沉默发生于发育的早期。大约是受精后的7到10天

ivationisDevelopmentallyRegulated

X染色体失活是发育调节的

ctiveXisreactivatedintheinnercellmass(内细胞团)thatgiverisetothe

embryo

在内细胞团细胞内失活的X染色体重新复活，以便胚胎发育

alofXinactivationalsooccursindevelopingprimordialgermcells.

X染色体失活的逆转同样发生于PGC（原生殖细胞）

nesescapeXinactivation.(XYpairingregion)

一些区域不失活（XY的同源区段）

5.X-inactivationcenter(Xic)-ThesilencinginitiatedatthelocationofXq13.3(1Mbregion)

X染色体失活中心开始于Xq13.3区段（1Mb的区段）

a．Xist,thefirstgeneidentified鉴定出的第一个基因

·Anon-condingRNA它是一个ncRNA

·X-inactived(Xi)ispackedbyXistRNAandstartheterochromaticandinactive

失活的X染色体被Xist包装，开始异染色质化和失活

·X-actived(Xa)retainsalowlevelofXistRNAatfirst,laterisdegraded

有活性的X染色体XistRNA保持低浓度，之后被降解

·Onsetofsilencing,bindingwiththeproteinonchrtoformastableconformation

沉默开始时，与染色体蛋白紧密结合

b．Xce,XchrcontrollingelementX染色体控制元件

·ChoiceofwhichXchrremainactive选择哪条X染色体保持活性

c．Tsix

·NegativelyregulatesXist抑制Xist

·ThepresenceofCTCFbindingsites在CTCF结合位点出现

d．Xite,X-inactivationintergenictranscriptionelementX染色体失活基因间转录元件

·AcandidatelocusofXceXce的候补位点

·ModulationofTsixexpression调节Tsix表达

Epigeneticsanddisease表观遗传与疾病

Eimutation表观突变

1．AberrantDNAmethylation,hitonemodification,chromatinremolding,……

异常的DNA甲基化，组蛋白修饰，染色体重塑

·Hypomethylation(低甲基化)canleadtogenomicinstability低甲基化可造成基因组不

稳定

·Hypermethylation（高甲基化）ofCpGislandscanleadtoinappropriategenesilencing

MethylationoftumorsuppressorgeneinthetumorCpG岛的高甲基化可造成不合适的基因

沉默，比如癌细胞中抑癌基因的沉默

案例：Rettsyndrome(RTT)

·1983,neurodevelopmentaldisorder,XD,affectsfemalesafterbirth(nonviablemale

hemizygous致死性男性半合子)

·行动不正常，不协调，癫痫，无意识的搓手，语言能力下降(孤独症和自闭症

的表现)

·MeCP2(methylCpG-bindingprotein2,甲基化CpG结合蛋白2)ispathogenic

gene：

Mutantsfocusonmethyl-bindingdomain(MBD)andtranscriptionrepression

domain(TRD).Mediatetheexpressionofspecifictargetsinthebrain

突变多发于甲基关联区域和转录抑制区域。介导大脑中特点位点的表达

案例：FragileXsyndrome(OMIM309550)脆X

·X-linkeddisorder,mentalretardation（智力迟缓）

·Dynamicmutation(动态突变)of5’endofFragileXmentalretardation1(FMR1)gene

atXq27.3,脆性X精神迟滞1基因的5’末端的动态突变

·M

重复序列甲基化和FMR1转录沉默

·ProduceshRNA产生shRNA

·Acetylationof5’endofFMR1reducedincellsfrompatients来自亲本的细胞中

FXMR15’末端乙酰化减少

案例：Alpha-thalassemia/mental-retardationsyndrome,X-linked(ATRX,OMIM301040)

α型地中海贫血/精神阻碍综合征

X-linkeddisease,MRandgenitalabnormalities

ATRXencodesanATP-dependentchromatin-remodelingproteinATRX编码一种

ATP依赖的核染色体重构蛋白

·LocationofATRX:pericentromericheterochromatin定位：异染色质的着丝

粒周围区

·ATRXassociatewithheterochromatinprotein1αandHistone-lysine

N-methyltransferaseEZH2与异染色质蛋白1α和组蛋白赖氨酸N-甲基化转移酶协同作用

PatientshaveDNAmethylationdefects(hyper-,hypo-)亲本有DNA甲基化衣长

EPIGENETICSANDCANCER

omesofcancercellsrepresentshypomethylated(低甲基化).癌细胞基因组表现

低甲基化

necanbeactivatedbyhypomethylated原癌基因可被低甲基化激活

ylation（去甲基化）earlyintumorigenesis肿瘤形成早期去甲基化

nthypermethylationofnormalunmethylatedgenes,whicharekeytumor

suppressorprotein正常情况下不甲基化的基因的基因的异常甲基化，这些基因可

以是抑癌的关键蛋白

imprinting(LOI)ofIGraisecancerriskIG印记丢失提升癌症风险

demethylatingagent：inhibitorofDNAcytisinemethylation(胞嘧啶甲基化抑制剂)治疗

策略是再次激活沉默的癌基因，使用甲基化抑制剂：胞嘧啶甲基化抑制剂（有点逻辑

混乱，可能是激活原癌基因）

EPIGENETICSANDAGING

DNAmethylationpatternscanchangewithage

·Hypomethylationinsultedectopicexpression(异位表达)inagingcells低甲基

化的异位表达

·HypermethylationofCpGislandsinagingcellsCpG岛的过甲基化

表观基因组在发育、生长和衰老过程存在着一个动态变化的过程

ToMaster

eticphenomenon;uniparentaldisomy(UPD)表观遗传现象；单亲源二倍体

onofDNAMethylationDNA甲基化定位

ctionalfactorsintheepigeneticInheritance表观遗传中的作用因子

esofIGIG的特点

enyofPWS/ASPWS/AS的发病机理

Cin11p15relativedtotheBWS与BWS相关的第一个IC（位于11p15）

dGenomicImprintingoccur(orerasable)?基因印记何时建立？

dreprogrammingofgeneexpressionhappen?基因表达重组何时开始？

nmenthaseffectonepigeneticmodifications环境对表观调节产生影响