细胞信号
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2023年3月19日发(作者：小蓝片)⼲货细胞信号通路图解之免疫和炎症相关信号通路
（1）Jak/StatSignaling:IL-6ReceptorFamily。Jak和Stat是许多调节细胞⽣长、分化、存活和
病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样⼀个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助
调节B细胞的分化，浆细胞⽣成和急性期反应。细胞因⼦结合引起受体的⼆聚化同时激活受体结
合的Jak蛋⽩，活化的Jak蛋⽩对受体和⾃⾝进⾏磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构
的Stat蛋⽩和接头蛋⽩的结合位置，接头蛋⽩将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路
联系在⼀起。受体结合的Stat蛋⽩被Jak磷酸化后形成⼆聚体，转移进⼊细胞核调节⽬的基因的
表达。细胞因⼦信号传导抑制分⼦（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的
信号。Jak或Stat参与其他受体蛋⽩的信号传导，在下⾯Jak/Stat使⽤表格中有这⽅⾯的列举。研
究⼈员已经发现Stat3和Stat5在⼀些实体肿瘤中被酪氨酸激酶⽽不是Jaks组成性激活。
JAK/STAT途径介导细胞因⼦的效应，如促红细胞⽣成素，⾎⼩板⽣成素，G-CSF，这些细胞因
⼦分别是⽤于治疗贫⾎，⾎⼩板减少症和中性粒细胞减少症的蛋⽩质类药物。该途径也通过⼲
扰素介导信号通路，⼲扰素可以⽤来作为抗病毒和抗增殖剂。研究⼈员发现，失调的细胞因⼦
信号有助于癌症的发⽣。异常的IL-6的信号或导致⾃⾝免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和
多发性⾻髓瘤的发⽣。Jak抑制剂⽬前正在多发性⾻髓瘤模型中进⾏测试。Stat3具有潜在促癌性
（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在⼀些癌细胞中，细胞因⼦信号传导和表⽪⽣长因⼦
受体（EGFR）家族成员之间存在交流。
Jak激活突变是恶性⾎液病中主要的分⼦机制。研究⼈员已经在Jak2假激酶域中发现⼀个特有的
体细胞突变（V617F），这个突变常常发⽣于真性红细胞增多症，原发性⾎⼩板增多症和⾻髓
纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖
分化的促红细胞⽣成素（EPO），⾎⼩板⽣成素（TPO）和G-CSF等的受体。⽽Jak1的功能获
得性体细胞突变已发现存在于成⼈急性淋巴细胞性⽩⾎病当中。体细胞激活突变已经证明存在
于⼩⼉急性淋巴细胞⽩⾎病（ALL）患者中。此外，在⼉童唐⽒综合症B-ALL以及⼩⼉唐⽒综合
症患者中已发现Jak2假激酶域R683(R683G或者deltaIREED)附近的突变。
（2）NF-κBSignaling:NF-κB/Rel蛋⽩包括NF-κB2p52/p100，NF-κB1p50/plo5，c-Rel,
RelA/p65和RelB。这些蛋⽩均形成⼆聚体转录因⼦，它们控制的基因调控众多的⽣物学过程如
先天性和获得性免疫、炎症、应激反应、B细胞形成、淋巴器官的⽣成。在经典的通路中，NF-
κB/Rel与IκB结合并被其抑制。促炎症因⼦，LPS，⽣长因⼦和抗原受体激活IKK复合体(包含
IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋⽩，导致IκB蛋⽩被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB
被释放出来。活化的NF-κB进⼀步被磷酸化激活并转移⼊核，NF-κB或单独或与其他转录因⼦如
AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另⼀条NF-kB途径中，NF-κB2p100/RelB复合体以
未激活的状态停留在胞浆中。⼀些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的
NIK⽽后⼜激活IKKα复合体，后者对NF-κB2p100的羧基端氨基酸进⾏磷酸化。磷酸化的NF-
κB2p100被泛素化并被蛋⽩酶体降解为NF-κB2p52。最后形成具有完整转录活性的NF-κB2
p52/RelB复合体，转移进⼊细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了⼀部分已知的NF-kB的
激活剂和靶基因。
（3）Toll-likeReceptors(TLRs)Pathway:Toll样受体(TLR，Toll-likereceptor)识别独特的病原
体相关的分⼦特征，在固有性免疫应答中起关键的作⽤。它们参与组成抗击⼊侵病原体的第⼀
道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作⽤。⾄今已发现TLR家族的11个成
员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表⾯，TLR3,7,8,9位于内质⽹和溶酶体上。TLR通路的信号传
导从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1receptordomain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋
⽩MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1receptorassociatedkinase)结
合到TLRs上，通过两个分⼦死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化⽽激活，然后与TRAF6
结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M与IRAK相互作⽤，对TLR通路进⾏负调
节。这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L,
TRIAD3A,andSOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-⾮依赖的通路被TRIF和
TRAF3所激活，同时诱导IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和⼲扰素β的表达。含有TIR结构域
的接头分⼦如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过
⾃⾝的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作⽤，它激活了MyD88依赖的
通路，并抑制了TRIF依赖的通路（反之亦然）。
（4）BCellReceptorSignaling:B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋⽩分⼦(mIg)和所结合
的Igα/Igβ(CD79a/CD79b)异质⼆聚体组成。mIg分⼦结合抗原后发⽣受体的聚集，⽽Igα/Igβ将
信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激
酶。这就引发了“信号⼩体”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋⽩分⼦如CD19
和BLNK，以及信号酶如PLCγ2,PI3K,andVav等多种成分组成。由信号⼩体发出的信号继⽽激
活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋⽩，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因⼦。这
将导致细胞在代谢，基因表达和细胞⾻架组织等⽅⾯发⽣变化。BCR信号传导通路的复杂性可
以导致产⽣许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产⽣抗体的细胞或
记忆B细胞。细胞反应的实际结果取决于多⽅⾯的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号
存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知⼀些其他的跨膜
蛋⽩，其中有⼀些也是受体，对BCR信号传递中的⼀些分⼦元件有特异的调节作⽤。在上图中
⽤黄颜⾊标记的就是其中的⼀部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和
FcγRIIB1(CD32)。BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参
与Lyn/CD22/SHP-1通路分⼦，Cbp/Csk通路分⼦,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-
3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化。在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细
胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表⾯。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞⾻
架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关于这些通路
更详细的信息。
（5）TCellReceptorSignaling:T细胞受体(TCR)激活后向⼏条决定细胞命运的通路传递信
号，这些通路调节细胞因⼦产⽣，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋
⽩酪氨酸激酶(Lck,lymphocyteprotein-tyrosinekinase)对TCR/CD3复合体胞内部分的ITAM结构
域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-baseactivationmotif),
CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。ζ-链结合蛋
⽩激酶(Zap-70,ζ-chainassociatedproteinkinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促进
下游接头蛋⽩和⽀架蛋⽩的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进⼀步促进其他分⼦的结
合，如Vav，接头蛋⽩NCK和GADS,还有诱导型T细胞激酶(ITK,inducibleTcellkinase)。ITK
磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1,phospholipaseCγ1),后者⽔解磷脂酰肌醇4，5-⼆磷酸
(PIP2,phosphatidylinositol4,5-bisphosphate)⽣成第⼆信使⼆酰⽢油(DAG，diacylglycerol)和三
磷酸肌醇(IP3，inositoltrisphosphate)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB
激活。IP3释放内质⽹中的Ca2+，促进胞外的Ca2+通过钙离⼦激活的Ca2+通道进⼊细胞。结合
上Ca2+的钙调蛋⽩激活钙调蛋⽩磷酸酶，后者通过转录因⼦NFAT促进IL-2的转录。在这些通路
中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产⽣不同的结果。从其他细
胞表⾯受体（如CD28和LFA-1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进⼀步对细胞的反应做出
调节。
本⽂经授权转载⾃nosce吧，作者黄杰