钠通道阻滞剂
后悔当初-慈母手中线游子身上衣的意思
2023年3月18日发(作者：cad画曲线)百度文库-让每个人平等地提升自我
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第四章钠通道激动剂、阻滞剂
第一节概述
钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。这些激动剂和阻
滞剂主如果神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。钠通道是许多特异性
天然动植物神经毒素作用的靶器。这些毒素可调节钠通道的各类功能活性，包
括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导进程，使动物麻
痹，乃至死亡。电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点
（见图2-6-1）。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，
STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变
通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素
（grayanotoxin，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠
通道；北非蝎α-毒素(NorthAfricanscorpionα-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-
anemonetoxins,ATX)它们别离从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性
多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强
其持续激活。表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生
理效应。
钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。第一用非
离子的清洁剂(detergent)使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性
毒素与该蛋白结合。最后再用常规生化方式进行纯化。许多毒素对钠通道有选
择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发觉的。虽然在骨骼肌细胞与心肌细
胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒
素的亲和力并非相同。例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细
胞弱100-1000倍。
表2-4-1电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点
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结合
位点
神经毒素生理效应
1河豚毒素(Tetrodotoxin,TTX)
蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)
μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）
离子通道阻滞→抑制离子转运
2藜芦定(Veratridine)
蟾毒素(Batrachotoxin,BTX)
乌头碱(Aconitine)
木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)
持续激活
3北非蝎α-毒素(NorthAfricanscorpionα-
toxin)
海洋海葵毒素(Sea-anemonetoxins,ATX)
δ-Atracotoxins
缓慢失活;增强持续激活
4北非蝎β-毒素(Americanscorpionβ-toxin)短暂反复激活；电压依赖性激活移向更
负的电位
5短裸甲藻毒素(Brevetoxins,PbTx)
西加鱼毒素(Ciguatoxins,CTX)
反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向
更负的电位
6合成除虫菊酯(Pyrethroids)
DDT
反复激活和/或阻滞;激活、失活和去活
变慢
未经
确定的位
点
DPI201-106
局麻药（Localanaesthetics）
延长动作电位
离子通道阻滞
作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中
枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常
药。表2-4-2列出阻滞钠通道的I类抗心律失常药。有关作用于钠通道的药物在第
六章及第七章将有详细叙述。
表2-4-2阻滞钠通道的I类抗心律失常药
类
别
通道效应
复
极时程
药物
I
A
钠通道阻滞
效应＋＋
延
长
奎尼丁（Quinidine）、丙吡胺（Disopyramide）,
普鲁卡因胺（Procainamide）
I钠通道阻滞缩利多卡因（Lidocaine）、苯妥英钠（Phenytoin）、
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B效应＋短美西律（Mexiletine）、妥卡尼（Tocainide）
I
C
钠通道阻滞
效应＋＋
不
变
氟卡尼（Flecainide）、恩卡尼（Encainide）、普罗帕
酮（Propafenone）、英迪卡尼（Indecainide）
＋表示作用强度。
第二节钠通道阻滞剂
本节所论述的钠通道阻滞剂为阻滞钠电导的毒素，包括河豚毒素
（TTX）、蛤蚌毒素（STX）及芋螺毒素（CTX）等。这种毒素作用于钠通道
的靶结合受体位点1上。TTX，STX与钠通道结合的位点在通道外口，与通道结
合牢固，且不影响通道的门控进程。TTX与STX被称为海洋毒素的代表，TTX
存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内，STX由甲藻产生，在
吞食甲藻的蛤等贝壳类含量很高，因此又称为石房蛤毒素。CTX是从海洋软体
动物（芋螺属Conus）的毒液中提掏出来的小分子肽类毒素，µ芋螺毒素（µ-
CTX）是其中一个活性组分。神经元和骨骼肌的钠通道对TTX敏感，而心肌对
其敏感性低。骨骼肌类钠通道对µ-CTX敏感性高，神经元和心肌对其敏感性
低。钠通道按照对TTX和µ-CTX的敏感性不同分为神经类，骨骼肌类和心肌类
钠通道。
一、河豚毒素
河豚毒素(TTX)为海洋毒素的代表，存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、
脾、眼球和血液内。提取分离取得的TTX，具有毒性强、活性和特异性高的生
物学特性，是细胞膜上一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂，在神经生理学、肌
肉生理学、药理学等方面被普遍应用。
（一）TTX的分离及理化特性
20世纪初，日本学者田原良纯第一从河豚卵巢中提取了TTX，创建了提纯
分离TTX粗制品的方式，后来通过改良，运用柱层析技术分离取得TTX结
晶。TTX是一种氨基全氢喹啉型化合物，其结构为一种笼形原醋酸类小分子非
蛋白神经毒素，由于结构特异和很多不对称碳原子的存在，TTX的人工合成是
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超级困难的。TTX相对分子量为319，分子式为C
11
H
17
N
8
O
3
，为无色、无味晶
体。TTX结晶可溶于酸性水溶液，不溶于水及任何有机溶剂。
（二）TTX对钠通道的影响
在对通道的研究中，TTX的应用起到了重要作用。60年代对其作用机制在
细胞水平上的研究提示，轴突外灌注TTX能可逆地选择性阻断Na+电流，TTX
与轴突标本呈1:1结合反映，提示了钠通道是单独存在的。用TTX滴定，可测
定单位膜表面上钠通道的最高值。3H-TTX滴定结果表明，钠通道密度在不同动
物个体有专门大不同，据以为与轴突直径大小有关。资料表明钠通道的密度为
3000个/μm。1980年用膜片钳技术记录单个钠通道电流，发此刻一块膜片中
至少有3-5个通道能够同时激活。测量小面积膜上微小电流，取得单通道电流为
2-4pA，其内向电流可被TTX阻断。某些脂溶性生物碱毒素（如箭蛙毒素、乌
头碱、黎芦碱）与钠通道疏水受体结合后，使钠通道持续激活引发细胞产生持
续去极化的现象也可被TTX阻断。钠离子通道对离子的通透性是相对的，除能
通透钠离子外，还可选择通透某些无机离子和有机离子。能通过一价无机阳离
子的顺序是Na+>Li+>K+，对小的有机离子如羟胺、肼、铵和胍也能通透，TTX
不仅对钠离子流有控制能力，并对各类离子的通透具有必然的选择。TTX与钠
通道的亲和性很高，3×10-9mol·L-1的TTX便能阻断钠通道，但对通道不产生质
的影响。
（三）TTX的药理作用
1．局麻镇痛作用我国自1984年以来对TTX的局麻作用进行了研究，TTX
和石房蛤毒素经提纯制成的镇痛药效果比普鲁卡因和可卡因强10万倍，持续时
刻也明显延长。目前公认局麻药是通过阻断Na+内流而表现出局麻作用的。大鼠
实验证明，采用阈下浓度的TTX与阈下浓度的丁卡因或利多卡因合用，作用明
显比三种药物单独使历时局麻作用要强，而且大于二者之和，持续时刻也明显
延长，且在实验中没有出现TTXC的全身毒性反映。有人以为TTX因阻断钠通
道降低动作电位而呈现局麻作用。通过对大鼠侧脑室注射TTX发觉，TTX与全
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麻药异氟醚联合利用可产生协同作用。
TTX对钝痛及锐痛具有减缓作用，其镇痛特点为起效慢、持续时刻长，其
持续镇痛可达12-20h。TTX针剂可用于镇痛、镇定、解痉，以代替吗啡、阿托
品。目前对TTX镇痛原理的报导不多，但其作用机制显然与吗啡不同，其镇痛
作用与其阻断钠内流、降低神经冲动有关。TTX的镇痛作用呈现明显的剂量-效
应关系，并随着剂量增加，起效时刻提前、持续时刻延长。有研究表明TTX可
用于癌症晚期镇痛。用河豚肝提取的“河豚油”对鼻咽癌、食管癌、胃癌、结
肠癌等有必然医治效果。
2.抗心脑血管病的作用近来有研究发觉，注射TTX能拮抗大鼠心肌缺血
初期所致的心律失常。用无效量的TTX与普萘洛尔及无效量的利多卡因或维拉
帕米配伍，能增强这些药物的抗心律失常作用，但不增加这些药物的毒性反
映，也不增加这些药物的降压及减慢心率的作用，提示配伍用药能提高抗心律
失常的医治指数。TTX还具有降低血压的作用，因此为医治高血压病提供了新
的途径。TTX对心血管系统的作用机制是不是与TTX阻断Na+内流有关尚待进一
步研究。服用TTX微量即可使神经病患者在一刹时恢复“正常意识”，对脑
伤、脑神经疾病的治愈率也很高。TTX用于戒毒医治有望实现重大冲破。
3．用于戒毒河豚毒素不但能有效戒除海洛因毒瘾，而且还具有不会成瘾
的镇痛作用。注射毒素3~7天即消除海洛因嗜癖。河豚毒素比美沙酮或其他疗
法更安全而节省。该毒素的作用机制是钠通道阻滞，因此可阻断神经传导。
4．其他作用河豚肝脏含有较高的TTX，用提炼后的肝油制成油纱布条，
外敷创面或用于窦道引流，可医治破溃淋巴结核及慢性皮肤溃疡。TTX具有显
著的抗惊厥作用，对破伤风惊厥有专门好的疗效。还可提高性性能，对阳萎及
女性性欲低下均有良好的医治效果。
（四）不良反映
1．神经系统常出现口唇、舌、上下肢感觉异样及麻木感，瞳孔散大，言
语障碍。
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2．心血管系统可致房室传导阻滞，严峻者可致心脏停跳。
3．呼吸系统能阻断神经干冲动的传导，使横纹肌及呼吸肌麻痹，严峻者
可使呼吸衰竭致死。
4．消化系统TTX中毒轻者一般于食后6h左右发生恶心、呕吐、腹泻、上
腹部不适等胃肠道反映现象，严峻者食后、乃至10min即可致全身痛觉消失、呼
吸困难，终因呼吸、循环衰竭而死亡。
二、蛤蚌毒素和芋螺毒素
有关蛤蚌毒素和芋螺毒素的详述见第六章。
第三节钠通道激动剂
按照毒素作用于钠通道受体结合位点，将钠通道激动剂分为以下四类。
1．作用于位点2的毒素这种毒素主要有蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、
木藜芦毒素（grayanotoxin，GTX）和乌头碱（aconitine）等，它们可持续激活
钠通道，在静息膜电位时就使通道处于激活态，引发钠通道持久激活。故把这
种物质称为钠通道激活剂。
2．作用于位点3的毒素主要有北非蝎α-毒素(NorthAfricanscorpionα-
toxin)海、洋海葵毒素(Sea-anemonetoxins,ATX)，它们别离从北非蝎和海葵中
分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓
慢失活，并增强其持续激活，这种物质又被称为钠通道失活态阻滞剂。
海葵毒素是从海洋生腔肠动物海葵体内提取的多肽和蛋白质毒素,种类
很多,包括AnemoneSulcata毒素、Actiniaequina毒素和Anthopleurin毒素等。它们主
要为心脏和神经毒素。多数毒素与电压依赖性钠通道结合,减慢钠通道的失活进
程,且对不同组织的钠通道及不同钠通道亚型作用有不同。也有一些毒素是钾通
道阻滞剂。目前研究较多的是AnemoneSulcata毒素（ATX）的亚类ATXⅡ。ATX
Ⅱ使钠通道的开放频率增加,钠通道中“长时刻开放模式”的开放时刻常数增
大,动作电位的持续时刻APD50和APD90也别离增加了23%和27%。ATXⅡ使
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动物心电图QT间期延长%,QTc（校正的QT间期）增大%。ATXⅡ可延长多种
动物包括大鼠、豚鼠和牛心肌细胞动作电位时程（APD），增强豚鼠心室乳头
状肌收缩力。ATXⅡ延长APD系通过抑制钠通道的失活,引发Na+大量内流所
致。海葵毒素除对钠通道的作用外，还表现其他作用,如抗病毒和细胞毒作用
等。
3．作用于位点4的毒素主要有北非蝎β-毒素（Americanscorpionβ-
toxin），是从北非蝎提取的碱性水溶性多肽毒素，作用于通道外侧，不影响失
活进程，使激活曲线向负电压方向移动，通道容易激活。北非蝎β-毒素也被称
为钠通道激活剂。
4．作用于位点5的毒素主要有短裸甲藻毒素（Brevetoxins,PbTx）和西
加鱼毒素（Ciguatoxins,CTX），该类毒素使钠通道反复激活，持久活化，电
压依赖性激活移向更负的电位。
参考文献
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