构效关系
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2023年3月16日发(作者：便利店商品)药物化学构效关系(第二版尤启冬主编)
主要药物的构效关系应用
抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体
（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿
瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，
巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。
2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，
对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛
发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，
恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态
和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚
乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核
中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代
反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪
氮芥属强
烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但
选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，
减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤
或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋
白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。
β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：
1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，
该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六
元环相稠合。
2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个
羧基。
3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个
酰胺基侧链。
4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面
β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋
白
青霉素构效关系
（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使
之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α
位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗
菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青
霉素结合蛋白的亲和力。
（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等
可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。
（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，
以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重
要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个
甲基不是保持活性的必要基团。
优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐
酶耐药性抗菌谱窄易过敏
半合成头孢菌素构效：
（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构
修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳
定性。
（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。
（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高
抗菌活性。
（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力
学性质。
主要药物的构效关系应用
拟肾上腺素药的构效关系（P218）
1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，
则作用强度下降；
2、多数β肾上腺素受体激动剂在氨基的β位具有羟基，此
β羟基的存在，对活性有显著影响。
3、苯环3，4-二羟基的存在可显著增强α、β激动活性，但
此类具儿茶酚结构的药物常常不能口服。
4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的
选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β受体
的选择性越大，相对的对α受体的亲和力就越小。当氨基上的氢
被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受体拮抗活
性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。
5、侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效
应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药
物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引
入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。
β受体阻断剂的构效关系
1）基本空间结构（的相似性）β受体拮抗剂的基本结构要
求与激动剂相似
2）芳环部分（见P227）芳香环及环上取代基的结构要求不
甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯
环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索
洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在
苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产
生抑制心脏的副作用。
3）侧链部分侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基
取代后，阻断作用便减弱，且取
代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2
受体的选择性。
4）N取代基
●侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激
动剂相平行。
●氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔
丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基异丙基仲丁基,异
丁基,仲戊基。
●烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的
叔胺，均使活性下降。●用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活
性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低
磺胺类药物构效
（1）芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及
间位异构体均无抑菌作用。
（2）苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将
使抑菌作用降低或消失。
（3）磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环
取代时，抑菌作用均明显，双
取代化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失活性。
（4）如果4位氨基上的取代基在体内可分解为游离氨基，
则仍有活性。
作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸
产生竞争性拮抗，干扰细菌正常生长，产生抑菌作用
喹诺酮类构效关系
1A缓缓是狂进作用必须基本药物集团；2、B环可以改变；
3、1位N上的取代基对抗菌活像贡献很大；4、2位引入取代基
其活性减弱或消失；5、5位取代基以氨基取代活性最高；6、6位
引入氟原子抗菌作用增强；7位可取带增强抗菌活性；8位取代
以F为好。
作用机制：喹诺酮以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，
与上述酶结合形成稳定复合物，
主要药物的构效关系应用
抑制细菌的生长和分裂
H1受体拮抗剂构效
不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受
体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢
键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。
H2受体拮抗剂
H2受体都有两个药效部位：具有碱性的芳环结构和平面极
性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点，平
面基团可能与受体发生氢键键合相互作用。
胆碱受体激动剂构效：
1氮原子可以是质子化得叔氮原子，季铵盐最佳；2氮原子
上取代基烃基大小不能超过甲基；3,、氮原子与酯基的氧原子之
间间隔2个碳原子的合适距离；4、a位被甲基取代，阻止胆碱酯
酶的作用延长作用时间。且N样作用大于M作用；5、b位有甲
基取代，M作用大于N作用。6、酰基可以变成氨甲酰基，保留
拟胆碱活性。局部麻醉药构效
亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级
药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间
及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2--NH--S--O-，麻醉
作用强度顺序为-S--Ｏ--CH2--NH-。亲水部分一般为叔胺，烷
基以3～4个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分
和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有
利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的
pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。
作用机制：局部麻醉药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通
过直接作用在神经细胞膜上的钠通道，使其关闭组织Na内流。
吗啡性质：天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚
性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14
上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。
化学性质
吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮
原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
（2）稳定性
a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置
过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗
啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
b.吗啡的稳定性受pH和温度影响
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴
胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。
为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇
静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。
吗啡构效关系：1、3位酚羟基被醚化酰化活性及成瘾兴均下
降，酚羟基位必须基团；2、6位羟基被羟基化酯化氧化成酮或
去除，活性成瘾性均增加；3、78位双键可被还原，活性及成瘾
性均增加；17位N为阵痛活性的关键，可悲不同取代基取代，
可从激动剂转为拮抗剂；AD环是基本药效基团
精神病药作用机制
药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。由于
多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺受体，也必然损伤
运动功能，导致了一些锥外副反应。
主要药物的构效关系应用
吩噻嗪构效关系：
①吩噻嗪环上取代，2位取代增强活性，1,3,4位取代活
性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序
CF3ClCOCH3HOH；2位含硫取代基主要用于止吐
②烷基侧链的改变：母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子
是基本结构特征,任何碳链的延
长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常
为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，
其中含哌嗪侧链的作用较强
③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用
-O-,-CH2-,-CH=CH-,
-CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨
类
抗抑郁药作用机制
丙咪嗪吸收、代谢：
口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔
帕明，丙咪嗪起效较慢；
地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑
郁作用更强，目前已经单独成药。盐酸丙咪嗪作用本品适用于
治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小
儿遗尿
氟西汀作用与机制
抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓
度，改善病人的低落情
绪。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），提高5-羟色胺
在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪；用于抗抑郁，选
择性强
巴比妥类药物临床主要用途：
1）镇静：催眠量的1/5-1/3，解除焦虑、烦躁不安等症状。
2）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。
3）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。
4）麻醉前给药以镇静。
5）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。
缺点：
1）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。
2）少数病人过敏，产生皮疹。
3）长期使用有成瘾性和耐受性。
4）过量使用或快速静注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致
死亡。
作用机制：GABA为一重要的抑制性神经递质，当其与受体
结合时，使受体的氯离子通道打开，氯离子内流，形成神经细胞
超极化而产生中枢抑制作用。巴比妥类药物可与GABA受体结合，
促进氯离子内流，产生镇静催眠作用。
巴比妥类药物的构效关系
影响作用强弱和起效快慢的因素：与其理化性质有关●解
离常数PKa
●脂水分配系数lgP
（2）作用时间维持的长短：体内代谢过程
巴比妥酸无镇静催眠作用
C当5位的两个氢被取代后才呈现活性
5位基团取代成不同的巴比妥类药物
C作用强弱和快慢----药物的理化性质
C作用时间长短----药物的体内代谢速度
（2）C5烃基碳原子总数在4～8之间活性好，过多无效甚
至致惊厥。
（3）C5引入含孤立双键的基团，因烯键在体内易氧化而
作用时间较短。
主要药物的构效关系应用
（4）用S代替2位碳上的氧，由于脂溶性的增加进入中枢
神经系统较快且代谢也快，为速效短效药物。
（5）C5引入卤素活性升高；引入OH，NH2，RNH，CO，
COOH，SO3H等极性基团，活性消失。
（6）在一个N上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸性下降，
如海索巴比妥PKa值8.4,在体内90%未解离，起效迅速作用短暂。
但二个N上均引入烃基则可致惊厥。
苯二氮卓类药物的构效关系
1）A环
C7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为__rCl
C在6、8或9位引入这些取代基则活性降低
C苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，
其他芳杂环活性下
降
2）B环
＊是活性必需结构
＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团
＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降
3位引入羟基使毒性下降
＊4,5位双键饱和，活性下降
＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低
＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性
（3）C环
＊是活性必需结构
＊2′位引入吸电子基，活性增强
ClFBr__
＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低
苯二氮卓作用机制苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，
形成苯二氮卓－
Cl-通道大分子复合物。增加Cl-通道开放的频率，增加受
体
与GABA作用的亲和力，增强了GABA的作用，从而产生镇
静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。
苯妥英的作用机理，可阻断电压依赖性的钠通道，降低Na+
电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋神经递
质的释放。上述作用稳定了细胞膜，抑制神经元反复放电活动而
达到抑制癫痫发作的疗效。
苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝
西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫。