dmf文件
-
2023年3月3日发(作者：易经的奥秘)TCD报告模板
TCD报告模板
篇⼀：TCD报告样式
1、图形区
此区域中罗列了受检者所检动脉的TCD图形，是得出结论的基础。各⽀脑⾎管检测项⽬的正常值、临床意义等
⼗分繁多，版⾯所限，不可能在此⼀⼀列出，有兴趣者详细了解检查原理、正常值，可以⽤各种⽅式与我们取得联
系，具体讨论。图形中会出现⼀些专⽤的动脉英⽂缩写，这⾥列出部分较常⽤的以供参考：
ICA：颅内段CS：颈内动脉虹吸部
MCA：ACA：
PCA：ACOA：前交通动脉
PCOA：OA：
VA：BA：
PICA：⼩脑后下动脉
2、分析区
此区域会对所测动脉的⾎流速度、频谱形态、频窗和声频信号进⾏描述。
3、结论区
例如：动脉狭窄程度：中度、重度、极重度狭窄
锁⾻下动脉盗⾎综合征Ⅱ期（左侧椎动脉→右侧椎动脉→右侧锁⾻下动脉）
脑动脉硬化
活动性⾎栓等等。
篇⼆：tcd格式
随着由美国，欧洲和⽇本三⽅发起的国际协调会议（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）
的进程，在上述三个地区对于在⼈⽤药申请注册的技术要求⽅⾯已经取得了相当⼤的协调统⼀，但直到⽬前为⽌，
各国对于注册申请⽂件仍然没有⼀个统⼀的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及⽂件中总结和表格的制作
都有⾃⼰的要求。在⽇本，申请⼈必须准备⼀个概要来介绍技术⽅⾯的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式
的总结；美国FDA对于新药申请的格式和内容也有⾃⼰的指南。为解决这些问题，ICH决定采⽤统⼀的格式来规范
各个地区的注册申请，并在2003年7⽉起⾸先在欧洲实⾏。这就是我们下⾯要向⼤家介绍的常规技术⽂件
（CTD）。
CTD⽂件是国际公认的⽂件编写格式，⽤来制作⼀个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请⽂件，共由五
个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统⼀的。
TCD报告模板
模块1：⾏政信息和法规信息
本模块包括那些对各地区特殊的⽂件，例如申请表或在各地区被建议使⽤的标签，其内容和格式可以由每个地
区的相关注册机构来指定。
模块2：CTD⽂件概述
本模块是对药物质量，⾮临床和临床实验⽅⾯内容的⾼度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任⽂件
编写⼯作。
模块3：质量部分
⽂件提供药物在化学、制剂和⽣物学⽅⾯的内容。
模块4：⾮临床研究报告
⽂件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验⽅⾯的内容。
模块5：临床研究报告
⽂件提供制剂在临床试验⽅⾯的内容。
CTD⽂件中关于原料药的部分
由于CTD是⼀个完整的药品上市许可的注册申请⽂件，所以在CTD⽂件中，需要我们原料药⼚家提交的只是在
模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的
化学性质、⽣产⼯艺和质量控制等⽅⾯的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药⼚家提供的资料应该能够使质
量评审委员对模块3的相关内容有⼀个⼤致的了解。
在提交CTD⽂件时，同样为了保护原料药⽣产⼚家的技术机密⽽需要由申请⼈配合原料药⽣产⼚家的负责⼈单
独提交⼀份符合欧洲CTD格式的保密⽂件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密⽂
件包括模块3中关于⽣产⼯艺的详细描述，⽣产过程的质量控制，⼯艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独
提供⼀个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密⽂件必须符合CTD的格式要求。
CTD⽂件实⾏的意义
在国际药品注册申请的技术⽂件编写中采⽤统⼀的格式将会显著减少企业财⼒和物⼒的投⼊，缩短申请编写的
时间，并且将简化电⼦递交的操作。这些标准化的⽂件还将有助于注册机构的评审并加强同申请⼈之间的交流。此
外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD所提供的资料将更加清晰和透明，以利于⽂件中
基础数据的评审和帮助评审⼈快速定位所申请的内容。总之，在全球经济⼀体化的⼤背景下，采⽤协调⼀致的注册
申请⽂件格式也是⼤势所趋。
EDMF简介
欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可⽽必须向注
册当局提交的关于在制剂产品中所使⽤的原料药的基本情况的⽀持性技术⽂件。它的申请必须与使⽤该原料药的制
剂的上市许可申请同时进⾏。当原料药物的⽣产⼚家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制
剂上市许可证的申请⼈时，也就是说当制剂⽣产⼚家使⽤其它⼚家⽣产的原料药物⽣产制剂时，为了保护原料药物
的⽣产及质量管理等⽅⾯有价值的技术机密⽽由原料药物的⽣产⼚家提交给欧洲官⽅机构的⽂件。分为公开部分和
保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品⽣产的全过程CMC
（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，欧洲DMF则主要强调第⼀个C，即Chemistry。具体的
说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检
查等等。
EDMF的适⽤范围
EDMF适⽤于以下三类原料药的申请：
——仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何⼀个成员国的药典之中；
——已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何⼀个成员国的药典之中；
——包括在欧洲药典或任何⼀个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使⽤⼀个可能留下药典专论没有提
到的杂质并且药典专论不能⾜够控制其质量的⽅法⽣产时。
EDMF的递交程序
根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂
⽣产⼚家及其授权的代表（如，进⼝商）才能递交EDMF。
递交的EDMF应包括两个部分：
——EDMF的申请⼈部分（即公开部分）；
——原料药⽣产⼚家（ASM）的限制部分（即保密部分）。
两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请⼈是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分
和保密部分组成的⼀个完整副本由原料药⽣产⼚家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的⼀个副本由原料药
⽣产⼚家提前寄给申请⼈，并由申请⼈将此部分包括在上市许可证的申请⽂件中。因此，EDMF程序仅适⽤于当原
料药的⽣产⼚家（ASM）不是药品上市许可证申请⼈的情况。
如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请⽂件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请⼈
⼀个EDMF登记号（ReferenceNo.）。这样我们作为原料药的⽣产⼚家，就可以将我们的原料药产品出⼝到欧洲，
⽤于该制剂⼚家的药品⽣产。
EDMF的评估
当EDMF⽂件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyforthe
EvaluationofMedicinalProduct）会对EDMF的公开部分和保密部分进⾏评估并提问。对EDMF公开部分的提问会
写进整个评估报告并转给申请⼈，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有
⼈（EDMFHolders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请⼈。申请⼈负责EDMF持有
⼈及时解答这些问题。⼀旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发⽣变动，EDMF持有⼈将有责
任向申请⼈提供更新的公开部分的⽂件，并由申请⼈提供给评审机构。
EDMF的变动和更新
如果EDMF持有⼈需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，
并通知所有申请⼈。若仅是修改EDMF的保密部分，并且⽣产采⽤的质量标准和杂质范围均没有发⽣改变，修改信
息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请⼈和使⽤此EDMF的药品上
市许可证的持有⼈，所有涉及到的申请⼈将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请⽂档。
EDMF持有⼈应对EDMF⽂件在现⾏的⽣产⼯艺，质量控制，技术发展法规和科研要求⽅⾯保持内容更新。如
果没有任何改变，在欧盟内使⽤此EDMF的第⼀个五年后，EDMF持有⼈应正式声明EDMF⽂件的内容仍然是不变
和适⽤的，并提交⼀份更新的申请⼈或制剂⽣产⼚家的名单。
EDMF登记和COS证书的⽐较
EDMF和COS证书都是原料药进⼊欧洲市场有效⽽必需的⽀持性材料，⼆者都是⽤于证明制剂产品中所使⽤的
原料药质量的⽂件以便⽀持使⽤该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？
⾸先，是评审⽅式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请⽂件的⼀部分⽽与
整个制剂的上市许可的申请⽂件⼀起进⾏评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因⽽会对⽂件
有不同的要求，提出不同的问题。⽆论原料药物⽤于哪个制剂的'⽣产，也⽆论该EDMF是否已进⾏过登记，都要进
⾏重新评审，因⽽对我们这些原料药的⽣产⼚家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精⼒。⽽COS申请⽂件
是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。⼀个原料药⼀旦取得COS证书，
就可以⽤于欧洲药典委员会的三⼗⼀个成员国内的所有制剂⽣产⼚家的制剂⽣产。
其次，针对的情况不同。EDMF与使⽤该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使⽤该
原料药的欧洲终端⽤户申请；⽽COS证书则是直接将证书颁发给原料药的⽣产⼚家，因此可由原料药⽣产⼚家独⽴
申请,并不需要现成的中间商和终端⽤户，因⽽⽣产⼚家在申请过程中更加主动。
第三，适⽤的范围不同。EDMF程序适⽤于所有的原料药品，只要是原料药，⽆论是否已收载⼊欧洲药典，都
可以通过EDMF⽂件的⽅式进⼊欧洲市场，⽽COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包
括⽣产制剂所⽤的辅料，我国的药⽤辅料也可以申请COS证书。
第四，所要求提供的资料不同。⽐如EDMF⽂件必须包括药物的稳定性研究资料，⽽COS证书的申请⽂件并不
强求这些资料。
第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的⽣产⼚家⼀个证书，只要将这个证书的复
印件提供给欧洲⽅⾯的中间商或终端⽤户，对⽅就可以购买我们的原料药，⽽EDMF⽂件登记的结果是只告诉制剂
⽣产⼚家⼀个EDMF⽂件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的⽣产⼚家，原料药的⽣产⼚家只
能从负责申请登记的欧洲药品制剂的⽣产⼚家那⼉查询这个登记号。
从上⾯的这些分析可以看出，COS证书与EDMF⽂件登记相⽐起来，还是具有明显优越性的。
欧洲没有实⾏原料药的登记注册制度以前，很多制药企业的产品只要符合国外药典的质量标准就可以了。直到
现在仍然有⼀些欧洲的经销商购买没有在欧洲注册的原料药品，使⼀些⼚家误认为没有在欧盟注册也同样可以出
⼝。实际上，由于没有经过EDMF登记和COS认证，这些⼚家的产品是⽆法被欧盟成员国合法使⽤的。他们的产品
出⼝欧洲不外乎两种情况：⼀种是被⼀些国外经销商购买之后，在国外的某⼀加⼯地点改变包装和标签，转变为其
它合法⼚家(已办理相关⼿续)的产品，然后再⾼价转卖给最终⽤户，⽽产品的原产⼚家和品牌根本不为最终⽤户所
知,这种做法本⾝就是⾮法的,风险是巨⼤的,最终也会阻碍⽣产企业推出⾃⼰的品牌,不利于⽣产⼚家的长远利益；
另⼀种是出⼝产品根本就不运往欧洲国家⽽是由欧洲中间商直接转⼿到欧盟成员国之外的国家和地区。所以，如果
不通过合法的注册途径取得欧盟权威机构的批准，就⽆法在欧洲市场获得合法地位，进⼊其主流市场,参与国际竞
争也就成了⼀句空话。进⾏EDMF⽂件注册和取得COS证书是原料药品进⼊欧洲国家的两种必经之路。
DMF⽂件简介
根据美国的联邦管理法规定，药品进⼊美国须向美国FDA申请注册并递交有关⽂件，化学原料药按要求提交⼀
份药物管理档案(DMF)。DMF是⼀份⽂件，是由⽣产商提供的某药品⽣产全过程的详细资料，便于FDA对该⼚产品
有个全⾯了解，内容包括：⽣产、加⼯、包装和贮存某⼀药物时所⽤的具体⼚房设施和监控的资料，以确定药品的
⽣产是通过GMP得到保证的。
DMF⽂件共有五种类型：I型，⽣产地点和⼚房设施、⼈员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；
IV型，辅料、着⾊剂、⾹料、⾹精及其它添加剂；V型，⾮临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药⽣产企业向FDA申报的DMF⽂件属于II型，申请⽂件的主要内容有：递交申请书、相关⾏政管理信
息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品⽣产⽅法详述、产品质量控制与⽣产过程控制、产品
稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、⽂件管理、验证、批号管理制度、退货及
处理。
上报的DMF⽂件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给⼀个
DMF登记号。
CTD⽂件简介
随着由美国，欧洲和⽇本三⽅发起的国际协调会议（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）
的进程，在上述三个地区对于在⼈⽤药申请注册的技术要求⽅⾯已经取得了相当⼤的协调统⼀，但直到⽬前为⽌，
各国对于注册申请⽂件仍然没有⼀个统⼀的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及⽂件中总结和表格的制作
都有⾃⼰的要求。在⽇本，申请⼈必须准备⼀个概要来介绍技术⽅⾯的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式
的总结；⽽我们在第⼀期的介绍中了解到美国FDA对于新药申请的格式和内容也有⾃⼰的指南。为解决这些问
题，ICH决定采⽤统⼀的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7⽉起⾸先在欧洲实⾏。这就是我们下⾯要
向⼤家介绍的常规技术⽂件（CTD）。
CTD⽂件是国际公认的⽂件编写格式，⽤来制作⼀个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请⽂件，共由五
个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统⼀的。
模块1：⾏政信息和法规信息
本模块包括那些对各地区特殊的⽂件，例如申请表或在各地区被建议使⽤的标签，其内容和格式可以由每个地
区的相关注册机构来指定。
模块2：CTD⽂件概述
本模块是对药物质量，⾮临床和临床实验⽅⾯内容的⾼度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任⽂件
编写⼯作。模块3：质量部分
⽂件提供药物在化学、制剂和⽣物学⽅⾯的内容。
模块4：⾮临床研究报告
⽂件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验⽅⾯的内容。
模块5：临床研究报告
⽂件提供制剂在临床试验⽅⾯的内容。
在CTD⽂件中，需要我们原料药⼚家提交的只是在模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即
QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、⽣产⼯艺和质量控制等⽅⾯的基本数据和资
料。在整体质量概述中原料药⼚家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有⼀个⼤致的了解。
在提交CTD⽂件时，同样为了保护原料药⽣产⼚家的技术机密⽽需要由申请⼈配合原料药⽣产⼚家的负责⼈单
独提交⼀份符合欧洲CTD格式的保密⽂件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密⽂
件包括模块3中关于⽣产⼯艺的详细描述，⽣产过程的质量控制，⼯艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独
提供⼀个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密⽂件必须符合CTD的格式要求。CTD
是ICH规定的⼀种⽂件申报格式，全称为commontechnicaldocument,不是⽂件证书。现在欧美⽇都使⽤这种格
式，进⼀步的，现在使⽤电⼦提交，简称为e－CTD
CTD⽂件是美欧⽇三⽅国际协调会议（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）共同认可的药
品申请⽂件格式，由五个模块组成，模块1是地区特异性的⽂件；模块2是CTD⽂件概述；模块3是与药品的质量相
关的数据；模块4是临床前研究报告，包括原料药和制剂在毒理学和药理学试验⽅⾯的数据；模块5是临床研究报
告。
EDMF⽂件是与原料药的质量数据，在CTD格式中仅属于模块3的原料部分（3.2.S）所涉及的化学性质、⽣产
⼯艺和质量控制等⽅⾯的基本数据和资料，包括以下章节：
3.2.S.1⼀般性信息
3.2.S.2⽣产
3.2.S.3特征
3.2.S.4药⽤物质的控制
3.2.S.5参照标准品或参⽐物质
3.2.S.6包装密封系统
3.2.S.7稳定性