氯甲酸乙酯

氯甲酸乙酯

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2023年3月2日发(作者：那年我15岁)

收稿日期:2006-11-03

作者简介:陆学华(1977-),男(汉族),河北秦皇岛人,硕士研究生;程卯生(1964-)男(汉族),内蒙古包头人,教

授,博士生导师,主要从事药物化学研究,Tel:,E-mail:mscheng@。

文章编号:1005-0108(2007)02-0089-03

利培酮的合成

陆学华,潘莉,唐承卓,程卯生

(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)

摘 要:目的研究利培酮的合成工艺。方法以4-哌啶甲酸为原料,经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基-4-

哌啶甲酰氯(3),3与1,3-二氟苯经傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯

并异唑盐酸盐(7)。7和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合

得到利培酮(1)。结果与结论合成的利培酮经1H-NMR、13C-NMR、MS确证结构,总收率21.5%。该合成工

艺原料价廉易得、操作简便,适合工业化生产。

关键词:工艺改进;利培酮;非典型抗精神病药物

中图分类号:R914 文献标志码:A

Synthesisofrisperidone

LUXue-hua,PANLi,TANGCheng-zhuo,CHENGMao-sheng

(SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)

Abstract:s4-Piperidinecarboxylicacidwasusedasstartingmaterial

togive1-ethoxycarbinyl-4-piperidinecarbonylchloride(3)viaprotectionandchlorination.3wastreated

with1,3-difluorobenzenethroughFriedel-Craftsacylation,deprotection,oximation,cyclizationandsaltfor-

mationtogeneratethekeyintermediate6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazole(7),whichwassub-

jectedtocondensationwith3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-

sandconclusionThetargetcompoundwaspreparedwithanoverallyieldof

21.5%anditsstructurewasidentifiedby1H-NMR,ofthecheapavailablema-

terialsandsimpleoperations,thissyntheticprocessissuitableforlarge-scalemanufacture.

Keywords:processimprovement;risperidone;atypicalantipsychoticagent

利培酮(risperidone,1)化学名为3-[2-[4-(6-

氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,

8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,为

苯并异唑衍生物,由比利时杨森制药公司于

1984年开发,是一种新型的非典型抗精神病药

物。它与5-HT

2

受体和多巴胺D

2

受体有着很强

的亲和力,也能与α

1

-肾上腺素受体结合,并且以

较低的亲和力与H1-受体和α2-肾上腺素受体结

合,但不能与胆碱能受体结合。利培酮现已广泛

用于治疗各型精神分裂症,疗效优于传统抗精神

病药,对阳性症状和阴性症状都有效,而且患者锥

体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病

药,患者对该药的耐受性及依从性均较好[1-2]。

1 合成路线

利培酮的合成路线有多种,作者参考文献[3

-7],通过分析比较,选取了如图1所示的路线:

以4-哌啶甲酸为原料,经氨基保护、氯代得到1-

乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3),3与1,3-二氟苯经

傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-

第17卷 第2期

2007年4月 总76期

中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol.17 No.2 p.89

Apr.2007Sum76

氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(7),7和

3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,

2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合得到利培酮(1)。

该合成路线所用原料价廉易得、操作简便,7

步反应总收率为15.8%,适合工业化生产。在关

键步骤化合物7的制备中,文献[7]是以乙酸酐对

4-哌啶甲酸进行N-保护,经氯代得到化合物1-乙

酰基-4-哌啶甲酰氯,再以二氯甲烷为反应溶剂,1-

乙酰基-4-哌啶甲酰氯与间二氟苯在无水三氯化

铝催化下进行傅-克酰基化反应。实际操作中发

现,1-乙酰基-4-哌啶甲酰氯在二氯甲烷中溶解性

差,致使反应收率较低(39%,文献[7]收率

36%),因而,作者改用氯甲酸乙酯对4-哌啶甲酸

进行保护,并直接以化合物3及间二氟苯作为反

应溶剂,取得较好的效果,傅-克酰基化反应收率

为72.5%。在最后一步缩合反应中,作者采用

KI/Na

2

CO

3

/DMF反应体系,收率(69.9%)较文

献[5]报道(46%)有了较大的提高。

Figure1 Thesyntheticrouteofrisperidone

2 合成实验

核磁共振氢谱、碳谱用BrukerARX-300核

磁共振仪测定。质谱用FinniganLCQ-MS液质

联用仪测定。熔点用Bǜchi-540熔点仪测定,温

度未经校正。

2.1 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2)的制备

将12.9g(0.1mol)4-哌啶甲酸溶于90mL水

中,加入10.6g(0.1mol)碳酸钠,溶解后加入

90mL四氢呋喃与10.8g(0.1mol)氯甲酸乙酯的

混合溶液,室温下搅拌2h。减压蒸出溶剂,加入

150mL水,用浓盐酸调节pH=2,二氯甲烷

(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。滤出干燥

剂,减压蒸出二氯甲烷,加入20mL石油醚,搅拌

析晶,抽滤,干燥,得白色固体(2)18.4g,收率

91.5%,mp68.5～69.8℃。

2.2 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)的制备

将19.5mL(0.368mol)二氯亚砜加入到盛

有18.4g(0.092mol)化合物2的圆底瓶中,室温

搅拌6h。减压蒸出二氯亚砜,得黄色油状物(3)

20.0g,收率99.3%(文献[4]:收率78.8%)。

2.3 2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲

酮(4)的制备

向盛有12.1g(0.091mol)三氯化铝、20.0g

(0.091mol)化合物3的圆底瓶中缓慢滴加

36mL(0.365mol)1,3-二氟苯,滴加完毕加热回

流2h。冷却至室温,减压蒸出1,3-二氟苯,缓慢

倒入200g冰水,二氯甲烷(200mL×3)萃取,合

并水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸出二氯甲

烷,干燥,得浅黄色油状物(4)19.6g,收率

72.5%(文献[4]:收率67.8%)。

2.4 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5)的

制备

将70mL浓盐酸加入盛有19.6g(0.066mol)

化合物4的圆底瓶中,加热回流15h。冷却至室

温,二氯甲烷(30mL×3)洗涤。分出水层,减压

蒸出水,加入30mL异丙醇,搅拌后抽滤,干燥,得

白色固体(5)13.2g,收率76.5%,mp204.5～

206.3℃。

90

中国药物化学杂志第17卷

2.5 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟(6)的制备

在250mL茄形瓶中加入13.2g(0.050mol)

化合物5、10.5g(0.151mol)盐酸羟胺和100mL

体积分数为95%的乙醇,搅拌下加入13.9mL

(0.1mol)三乙胺,加热回流3h。反应完毕后冷

却至室温,抽滤,干燥,得白色固体(6)11.4g,收

率82.4%,mp256.8～258.4℃(分解)。

2.6 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐

(7)的制备

在250mL圆底瓶中加入11.5g(0.206mol)

氢氧化钾和35mL水,溶解后加入40mL乙醇和

11.4g(0.041mol)化合物6,加热回流4h。冷却

至室温,减压蒸出溶剂,加入120mL水,甲苯

(80mL×3)萃取,合并水洗,无水硫酸钠干燥。

过滤,减压蒸出甲苯,干燥,得灰白色固体8.7g。

正己烷重结晶,得白色固体7.6g,收率84.2%

(文献[7]:收率67.5%)。将产品溶于76mL甲醇

中,搅拌下滴加氯化氢-甲醇溶液调节pH=3,抽

滤得白色固体(7)7.7g,收率73.2%,mp168.6

～170.4℃。

2.7 利培酮(1)的制备

将7.7g(0.030mol)化合物7、1.2g(0.007mol)

碘化钾、12.7g(0.120mol)无水碳酸钠、6.8g

(0.030mol)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-

4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和130mLDMF加

入到250mL三颈瓶中,搅拌下加热至90℃,反应

10h。冷却至室温,倒入350mL冰水中,静置,抽

滤,水洗,干燥,得浅黄色固体10.0g。乙醇-水重

结晶,得白色固体(1)8.6g,收率69.9%(文献

[5]:收率46%),mp168.7～170.3℃。1H-NMR

(300MHz,CDCl

3

)δ:7.69～7.73(dd,J=5.1,

8.7Hz,1H)、7.22～7.26(dd,J=2.0,8.5Hz,

1H)、7.02～7.08(m,J=2.0,8.9Hz,1H)、

3.91～3.95(t,J=6.0,12.2Hz,2H)、3.16～

3.20(m,2H)、3.08(m,1H)、2.85～2.89(t,J=

6.6,13.0Hz,2H)、2.75～2.80(m,2H,CH

2

)、

2.52～2.57(m,2H)、2.31(s,3H,CH

3

)、2.25～

2.28(m,2H)、2.06～2.14(m,4H)、1.86～1.99

(m,4H)。13C-NMR(75MHz,CDCl

3

)δ:165.7、

163.9、162.4、161.1(3J

CF

=13.5Hz)、160.5

(1J

CF

=312.5Hz)、155.9、122.7(3J

CF

=

11.0Hz)、119.3、117.4、112.3(2J

CF

=25.1Hz)、

97.4(2J

CF

=26.6Hz)、56.8、53.4、42.7、34.6、

31.5、30.6、23.8、22.0、21.3、19.3。MSm/z:

411[M]+。

参考文献:

[1] 张继志.新型抗精神病药利培酮[J].国外医学:精神

病学分册,1995,22(3):137-139.

[2] 赵利国.利培酮的临床应用[J].中国疗养医学,

2001,10(1):20-21.

[3] STRUPCZEWSKIJT,ALLENRC,GARDNERB

A,sisandneurolepticactivityof3-(1-sub-

stituted-4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazoles[J].JMed

Chem,1985,28(6):761-769.

[4] FRANCISCOMO,ANNABR,PEREDB,etal.

Procedureforobtaining3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-ben-

zisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-te-

trahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one:ES,

2050069[P].1994-05-01.

[5] HERMECZI,HORVATHA,VASVARI-DEBRECZYL,

ehydration[J].Synthesis,1984(2):152-158.

[6] BERNATHG,FULOPF,HERMECZI,

[1,2-a]pyrimidinederivatives:US,4219649[P].1980

-08-26.

[7] KENNISLEJ,VANDENBERKJ.3-Piperidinyl-sub-

stituted1,2-benzisoxazolesand1,2-benzisothiazoles:

US,4804663[P].1989-02-14.

91

第2期陆学华等:利培酮的合成