肝素的药理作用

肝素的药理作用

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2023年2月28日发(作者：短视频的定义)

《海南蹉学）２０ｏ２年第ｌ３卷第６期

ｔｔｔｔｔｔｔ ：药物与临床：

叠｛ 习 ）’｛ ，

低分子肝素的药理作用

海南省第＝人民医院药剂科（五指山５７２２１３０） 邢 强

１９７６年，Ｊｏｈｎｓｏｎ首次证实由肝素凝

胶过滤得到低分子量组分肝素（Ｌ姗１）

皮下用药，其抗ＦＸａ作用大于母体肝素

（ＵＦＨ），但其抗凝血酶的作用小于母体

肝素 进一步研究又表明Ｌ 具有

皮下注射吸收好，半衰期长，生物利用度

高．同质性较好等优点，且能降低出血等

不良反应，因此ＬＭＷＨ在国外已被广泛

地应用于临床，有取代肝素之势。本文

拟从ＬＭＷＨ药理作用方面作一概述。

１．抗凝与抗栓作用

肝素的抗凝作用一般认为主要通过

两个方面“：①对凝血酶的抑制作用；②

对凝血活性因子ｘａ（Ｆｘａ）的抑制作用，

两者都依赖于肝素的戊糖结构对抗凝血

酶Ⅲ（ＭＩＨ）的结合，经肝素结合的ＡＴⅢ

结合凝血酶和ＦＸａ的能力增强，其中肝

素抗凝血酶的作用不但要求肝素与ＡＴ

Ⅲ的结合，还同时要求肝素与凝血酶的

直接结合，这就需要肝素分子有足够的

长度（至少１８个单糖的长度，分子量至

少为５４００Ｄａ），但肝素增强．ＳＴⅢ抑制

ＦＸａ的作用不需要肝素与ＦＸａ直接接

触，此种作用对肝素无最低分子量上的

要求。Ｉ３ｄＷＨ由于片断较短，大部分分

子长度均低于１８个单糖的长度，因此其

抗凝血酶的作用远低于其抗ＦＸａ作用，

研究表明肝素抗ＦＸａ与抗凝血酶的活性

之比约为１，而Ｌ．ＭＷＨ抗ＦＸａ与抗凝血

酶的活性之比（即／ＬＸａ／ＡＰＴＦ）舟于２—４

之间 。Ｌａｆｏｒｅｓｔ等 也发现ＵＦＨ的

ＡＰＩＴ较Ｅｎｏｘａｐａｒｍ的为长，前者为２３３ｓ

（３０ｒ￣时测定）和１３５（６ＯｒｒＩｉｎ时测定）和

１３５ｓ（６０１ｒｄｎ时测定），而后者则为４３ｓ

（３Ｏｍｉ．时测定）和３５￣（６０ｒｍｎ时测定），说

明Ｅｎｏｘａｐａｆｉｎ对Ⅱａ的作用远低于ＬＴＨ。

Ｓａｉｖｉｎ 等的研究也表明ＬＭＷＨ的ＡＸａ

活性强于其Ａ１Ｉ ａ活性。肝素的强大的

抗凝血酶的作用是导致出血综合症的主

要原因，即可以认为Ａｘａ／＆Ｖ１Ｔ的比率即

为抗凝效果／出血危险之比率，由于ＬＭ．

ＷＨ主要表现为抗ＦＸａ作用，对抗凝血

酶的作用较小，故在达到有效的抗凝作

用的同时可以减少肝素所致的出血等不

良反应，在临床应用上很有价值。

对于 强大的抗凝作用，不少

研究认为是与Ｌ＾ｒ 在体内引起了某

种内源性抗凝物质的释放有关。Ｂｅｒｇ．

ＯｌｌＺＬｒｔｉ等 研究了Ｉ３＊ｔＷＨ对大鼠内源性

糖胺聚糖（ ｙｃ ｍ ｃ删，ＧＡＧＳ）作

用 Ｌａｆｏｒｅｓｔ等 研究发现，９９ｒｏＴｅ标记

在静脉注射后５ｒ￣ｄｎ，其抗ｘａ活性百分比

（８７％）大于当时药物放射性的百分比

（５９％），这种状态持续了４ｈ之久，推测

ＬＭＷＨ在体内可能引起了某种内源性物

质的释放。

肝素分子中大约１／３是含有戊糖结

构（具有抗凝活性），这部分肝素对ＡＴⅢ

具有高亲和力（ｈｉｇｈ ａｆｉｑｎ／ｔｙ ｈｅ劬，

ＨＡｒ１），而其余的２／３则是不具备戊糖结

构无抗凝活性的对．ａＴⅢ低亲和力

（Ｌ ）的。此现象在低分子肝素中也很

类似。ＰａＩｎ 利用３Ｈ标记的方法研究

了亚硝酸降解结合离子交换色谱制得的

１３ｒｌＴ，ｑ￣Ｆｒａｇｎ／ｎ的ＨＡ组分和Ｌ 组分在

兔体内的药代动力学过程，研究表明，虽

然ＩＡ组分本身不具备抗凝效果，但却

能与｝ｌｌ＾组分发生协同作用，使Ｖｒａ￣．

发挥出比单用ＨＡ组分更大的抗凝效

果。对这个现象的解释目前有两种：①

ＬＡ型组分是ｔＬｓ，型组分的代谢替代剂，

由于ＩＡ组分的存在，使内皮细胞，网状

内皮系统等细胞结台池对ｔＬａ，组分的结

合代谢减少，从而增强ＨＡ组分的抗凝

效果。②『＾Ａ组分虽然本身无抗凝活性，

也不会影响ｔＬｓ，组分在血中的消除速

作者简舟：邢强，男，１９６３年ｌ１月出生，海南乐东县＾．药剂师。

５４·

度，但它可以刺激机体产生某种内源性

抗凝物质，从而增强ＨＡ组分的抗凝作

用，

李华等 研究了家兔口服低分子肝

素后血流变学指标的变化，以未分级肝

素为对照。结果低分子肝素组全血高切

粘度、全血低切粘度及红细胞聚集指数

均显著降低．（Ｐ（０ ０２或０ ０５）。未分

级肝素组全血高切粘度和红细胞剐性指

数显著降低（Ｐ＜０．Ｏ５）。两组对家兔的

红细胞压积 血浆粘度及纤维蛋白原含

量均无显著影响 李晓样认为 与标准

肝素相比，低分子量肝素具有分子量小．

抗）【ａ因子强．抗Ⅱａ因子弱，抗血栓作

用强，生物利用度高，血浆半衰期长，对

血小板的影响小等特点。临床应用表明

其预防深部静脉血栓（ＤＶＴ）作用强，治

疗过程中出血发生率低，是一种有效、安

全的抗血栓药。

Ｂｅｒｇｏｎｚｉｔ／等 发现，ｕ硎皮下注

射对于腔静脉结扎血栓动物模型的抗栓

作用较ＵＦＨ大，其中ＬＭＷＨ显示出最佳

的分子量与抗栓活性之比。Ｈａｒｅｎｈｅ￣ｇ

等 研究了Ｌ．￣／ＩＷ！－［对房颤病人的动脉

栓塞的预防效果，表明ＬＭＷＨ预防组栓

塞发生率（８．６％）远低于对照组（２０％）。

在１５名伴有脑梗死病人中应用ＬＭＷＨ

预防再栓塞，只有１人发生非致命的脑

外栓塞，而对照组中７例病人就有３名

（４３％）死于致命的继发栓塞。此研究表

明ＬＮＷＨ可使动脉栓塞的发生率降至

原来的１／３。ＬＭＷＫ的抗挂作用与抗凝

作用有关，一般认为其抗凝作用越大则

抗栓作用也越大，但最近的研究表明，

ＬＭｗＨ的抗栓作用与抗凝作用有关，一

般认为其抗凝作用越大则抗栓作用电越

大，但最近的研究表明，ｆｆＣｌＷＨ的抗栓作

用与抗凝作用是不完全（下转第９２页）

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（海南医学）２∞２年第ｌ３卷第６期

观察组无痛、微痛率为１００％，对照

组无痛、微痛率４０ ６２％，经统计学处理，

检验，Ｐ（０．Ｏ０１。观察组与对照组有

非常显著差异。

５讨论

５ １静脉穿刺时，注射的血管在皮

下组织最多，其次在真皮层。皮肤的神

经特别丰富，其中疼觉，触觉感受器分别

分布于表皮层和真皮导。痛觉感受器的

有髓神经纤维进人表皮后即失去了神经

膜 。因此，静脉穿刺时一旦针头进人

表皮后，患者的疼痛感也就随即消失。

５．２注射前用拇指按压注射部位

１０秒，可减轻穿刺时的疼痛。“门控理

论 认为，压力的刺激可抑制痛觉感觉神

经元信号的传Ａ ，而皮肤痛觉纤维大

多分布于表皮，因此，按压注射部位有助

于减轻穿刺疼痛。

５．３注射时皮肤所承受的压力与

受力面积有关，当静脉穿刺增大皮肤与

针头之间的进针角度时，针头与皮肤表

面的触点面积小，进针速度快．动作轻

巧，表皮受损范围小，痛党也小。进针角

度过小，针头皮肤表面接触面积增大，表

皮受损范围大，痛党也大。进针角度过

大，进入表皮后难以平行进入血管，改变

角度，必然再次引起疼痛。而３０—４０￣角

进针后，恰好平行进入血管，患者感觉不

到疼痛，使操作顺利进行。

５．４无痛或微痛注射穿刺成功的

关键在于进针角度的把握，但手腕内旋

之巧劲，也会直接影响到穿刺时的痛觉。

如果手劲太大，生硬，即使用３０—４ 进

角针，同样也会引起剧痛。因此，把握好

穿刺要点，掌握相关因素，是无痛或微痛

穿的关键。

（上接第５４页）平行的。当皮下注射

Ｉ￣＇，，ｌＷｌ－Ｉ后６ｈ，血检中检测不出抗凝效果

（Ａｅｒｒ恢复正常值），但其预防栓塞的效

果却长达２４ｈ。ＩＭｗＨ的抗栓效果可能

与其在体内激活系统有关。Ｂ￣ｈｅｒ等

利用兔颈静脉栓塞纤溶模型比较了ＩＬ￣＇Ｉ．

Ｗｉｔｓ和尿激酶纤溶对血栓的溶解作用，

实验结果表明，ｎ唧 在体内具有可与

临床有效尿激酶活性相当的纤溶活性。

Ｅｌ前认为ＬＭＷｌ￣能使血管内皮细胞释

放组织纤溶酶原激话物（ｔ—ＰＡ）从而使

纤溶酶原转变为纤溶酶，发挥纤溶作用。

但 唧 仅对新形成的血栓有此作用，

对形成较久的栓子作用较弱。

２．对血小板的影响

ＩＭｗＨ对血小板的影响十分复杂，

主要由于Ｉ．ｂｌＷＨ的相对异质性及血中

蛋白的影响。在体内，由于内皮细胞及

内皮下基质都能竞争结台肝素分子，情

况更为复杂。１９８０年，Ｓａｌｚｍａｎ证实高分

子量肝素（ｍ删）中，无论与ＡＴ１ＩＩ的亲

和力高低与否，都能同等地诱导抗凝富

血小板血浆（ＰＲＰ）中血小板的凝聚，这表

明肝素与血小板的作用与戊糖结构（结

台ＡＴⅢ部位）无直接关系，而随着分子

量的上升，肝素与血小板的亲和力增加

·９２·

ＬＭＷＩｆ与血小板的结台小于ＩＬ＇ＣｌＷＩｆ。目

前认为肝素与血小板的相互作用有非特

异性结合与特异性结台两种，非特异性

结台在肝素一人血时就发生了，引起一

短暂，适度的血小板数减少，ｍ硎的成

份越多，引起的非特异性结台越大。特

异性结合是非剂量依赖的，可能有抗原

抗体反应机制参与．常导致特异性肝素

诱导的血小板减少症（ＨＩＴ），多在治疗后

７一】１天发生。研究表明对ＡＴＩＩ高亲和

力的 ＷＨ对血小板影嘀最小，较少诱

发｝玎 Ｉｔ］。选可能是由于Ｉ删与ＡＴ

Ⅲ的结合使血小板受到保护。

３ 其它药理作用

肝素能使脂蛋白脂酶（ＬＰＬ）从组织

中释放人血，从而加这甘油三酯水平下

降，血中游离脂肪酸（ＦＦＡ）浓度升高，长

期用药易造成肝脂肪变。相比之下，Ｉ，Ｎ—

Ｗｔｆ由于分子量较低，从内皮细胞置换

ＬＰＬ的能力减弱，故对血中甘油三酯和

ＦＦＡ的水平影响较小。周期性的应用肝

素，易导致血中ＬＰＬ的耗蝎，最终引起血

甘油三酯水平的显著升高．临床血透病

人常伴高甘油三酸血症，其导致的心血

管功能异常是这些病人的重要死因。

５ ５拔针时借助滴速之力，平行反

向退针，利用作用力与反作用力的原理，

减轻疼痛。将针柄抬高５—１ 角退针，

避免了针头上翘刺激表皮而产生的疼

痛 拔出的瞬间按压，使退出的针头上

方无压力，减少了针头与皮肤之间的磨

擦。因此，掌握好拔针角度、按压时机可

减轻拔针疼痛，达到无痛拔针。

５ ６存在问题：个体对疼痛的差异

无法用仪器 Ｉ量，影响统计效果。

●考立时

ｌ、阵堆英主编基础护学第３版江苏科学拉木出簸

桂 １９９７．６

２ 阵堆英主编基础护学第３版江苏辩学技术出版

桂．１９ｒ￣＂．６

３、电鞲主编幌睐直妖学第２版 虹苏科学技术出版

社．１卿．日

４、辛有主编指压法璃轻肌住痒痛．国外 学护理学分

册，１９９７． （２）：宕５

Ｉ．＾舢由于对ＬＰＬ的作用小于唧，因

此在临床应用上优于唧。

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