苯佐卡因的合成
-
2023年2月28日发(作者：不要随便摸我)图表b
1
文献1
苯佐卡因的合成
一、目的要求
1.通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。
2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
二、实验原理
苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。
苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：
苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。
合成路线如下：
三、实验仪器与试剂
1、仪器：250mL三颈瓶、100mL圆底瓶、液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴、球型冷凝
器、乳钵、
2、试剂：重铬酸钠、蒸馏水、对硝基甲苯、浓硫酸、5%硫酸、5%氢氧化钠溶液、活
性碳、15%硫酸、对硝基苯甲酸、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、铁
粉、对硝基苯甲酸乙酯、95%乙醇、碳酸钠饱和溶液、50%乙醇、
四、实验方法
（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）
23.6g，水50mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8g，用滴液漏斗滴加
32mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90min（反应中，球型冷凝器中
可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾
入80mL冷水中，抽滤。残渣用45mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸
35mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠
溶液70mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5~10min），趁热抽滤。
冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计
算收率。
（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）
图表b
2
在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g，无水乙醇24mL，逐渐加入浓硫
酸2mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80min（油
浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，
研细，加入5%碳酸钠溶液10mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH
值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。
（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）
A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中，加入35mL水，2.5mL冰
醋酸和已经处理过的铁粉8.6g，开动搅拌，加热至95~98℃反应5min，稍冷，加入对硝
基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL，在激烈搅拌下，回流反应90min。稍冷，在搅拌下，
分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3g和水30mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布
氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。
（四）精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50%乙醇，在
水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20min，
趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全
析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。
（五）结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释：
1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，
对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2.酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的
要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。
3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应
完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。
这种分离产物的方法称为稀释法。
4.还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，
故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁
粉10g置于烧杯中，加入2%盐酸25mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH5~6，
烘干，备用。
图表b
3
文献2
苯佐卡因的制备方法
数理医药学杂志2000年第5期第13卷医用化学
作者：卢忠单位：卢忠（广东省肇庆市医药总公司肇庆526020）
关键词：苯佐卡因；局部麻醉药；制备方法
摘要：介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。
中图分类号：TQ460.6文献标识码：A文章编号：1004-4337(2000)05-0445-02
苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于
创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润
滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无
渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制
剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。为此，本文就苯佐卡因的制备方法作一
介绍。
1以对甲基苯胺为原料的制备方法
甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基
苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下：
本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多
而不易于控制。
2以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法
本方法是shi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用
硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方
法如下：
图表b
4
在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫
酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分
离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率
也不高，产物的收率较低。
3以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法
将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化，采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方
法进行还原，均可得到苯佐卡因。
通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原，但由于目前汞的来源较困难，一般都采用
以铁粉还原的工艺进行制备，其合成路线为：
该法分酯化、还原和精制三步进行，总收率为45%，现详细介绍如下［1］：
①酯化
按配料比为硝基苯甲酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下，将硫酸慢
慢加入乙醇中，升温，加入对硝基苯甲酸，加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏
回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷却至3～5℃，析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸
馏水搅拌均匀，用碳酸钠中和至pH7.5～8.0，搅拌4小时复测pH应为7.5～8.0，过滤得到
对硝基苯甲酸乙酯，收率为75%。
②还原
按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.33
3∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃，加入铁粉，保持95℃～98℃活化30分钟，慢慢加入
对硝基苯甲酸乙酯，反应1小时。反应完毕，冷却至50℃，用碳酸钠调节至pH7.0～8.0，
加入3/4量氯仿搅拌均匀，压滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并，静置分层，氯
仿层用5%盐酸萃取4次，合并于水层中，水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结
晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率为80%。
③精制
图表b
5
按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃，使其完全溶解，
于60℃时加入活性炭脱色2小时，压滤，滤液冷却，加入3倍量的蒸馏水，冷却至室温，
析出结晶，过滤、水洗，干燥得苯佐卡因，收率为75%。
1984年，前苏联的ShitovG.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出了改进，其方法大
致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉，在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含
5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3)，反应温度为110～120℃，回流1小时，冷却、静置，过滤，
滤液用碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇
精制，得到36.8g产品，收率为87%。
4以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法
由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难，而还原后的分离和精制
操作时间长且繁杂。在生产条件下，回收有机成分，就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。
为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回收的困难。具体操作为：①将对
硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合，回流反应1.5
小时，蒸出剩余的氯化亚砜，得到对硝基苯甲酰氯，于75℃时分两次加入无水乙醇12ml。
除去氯化氢，蒸出过量乙醇，即可得到对硝基苯甲酸乙酯。②将铁粉30g、氯化铵3.5g加
到90℃的水200ml中，然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯，将混合物煮沸1小时，冷却至70℃
加入碳酸钠2g，再冷却至30℃，将水层倒出。用80℃甲苯120ml从残渣中萃取，将萃取液
甲苯过滤，滤液加入稀盐酸，并自甲苯层中萃取苯佐卡因，冷却至0℃，加入40%氢氧化钠
溶液至pH7，析出沉淀，过滤、水洗、干燥，得粗品。再用50%异丙醇120ml与活性碳1g
和Na2S2O40.2g重结晶，得24.6g无色结晶产品，收率为83%。
5以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法
对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙醇反应，即可得到苯佐卡因产品。
此法工艺简单，反应周期短，催人剂金属的价格适宜，来源容易，所得产品纯度高，收率也
高。制备反应式为：
一步制备方法的详细工艺为：在园底烧瓶中加入200ml的无水乙醇，通入干燥的氯化氢
气体67g，然后加入25g(0.15mol)的对硝基苯甲酸，加热回流1.5小时。最后将58g的粒状
金属锡在45分钟内分五次投入反应液中，再继续回流30分钟。静置，倾出反应液，分离金
属锡，蒸馏反应液，收集溶剂。残液以NaHCO3溶液中和，用乙醚萃取6次，每次150ml，合
并提取液，再以水洗涤，加入CaCl2干燥醚层，蒸去乙醚即得苯佐卡因，称重为23.01g，收
率为93%。
近年来有关苯佐卡因的制备方法的报道不是很多，除前述的第一种方法较早期试验过之
外，后述四种方法仍值得人们进一步探讨。
图表b
6
参考文献
1，中国医药工业公司.药品生产工艺汇编.1986，387.
收稿日期：2000-02-19
文献3
实验二十四苯佐卡因的合成
一、实验目的
1.学习多步有机合成实验路线的选择和最终产率的计算。
2.掌握回流、过滤等操作。
二、实验原理
苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对
硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。
第一条合成路线步骤多，得率较低。第二、第三步路线则步骤少、产率高，尤以第二条
路线效果最佳，具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。并可利用前面一般合成中的产
品（对硝基苯甲酸）作为原料，既可节约药品，又能提高学生的兴趣。采用第二条路线，以
对硝基甲酸为原料，通过先还原后酯化制得苯佐卡因。反应分为二步，第一步是还原反应以
对硝基苯甲酸为原料，锡粉为还原剂，在酸性介质中，苯环上的硝基还原成氨基，产物为对
氨基苯甲酸。这是一个既含有羧基又有氨基的两性化合物，故可通过调节反应液的酸碱性将
产物分离出来。
图表b
7
还原反应是在酸性介质中进行的，产物对氨基苯甲酸形成盐酸盐而溶于水中：
还原剂锡反应后生成四氯化锡也溶于水中，反应完毕加入浓氨水至碱性，四氯化锡变成氢氧
化锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸在碱性条件下生成羧酸氨盐仍溶于其中。
43244
4()4SnClNHHOSnOHNHCl
然后再用冰乙酸中和滤液，对氨基苯甲酸固体析出。对氨基苯甲酸为两性介质，酸化或
碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产量与质量，有时甚至生成内盐而得不到产物。
第二步是酯化反应。
由于酯化反应有水生成，且为可逆反应，故使用无水乙醇和过量的硫酸。酯化产物与过
量的硫酸形成盐而溶于溶液中，反应完毕加入碳酸钠中和，即得苯佐卡因。
三、实验装置
还原作用和酯化作用两步反应装置均采用回流冷凝装置。见图3-13。
四、实验试剂与器材
试剂：对硝基苯甲酸、锡粉、浓硫酸、浓氨水20ml、无水乙醇、冰醋酸、碳酸钠（固体）、
浓硫酸、10%碳酸钠溶液。
器材：圆底烧瓶（100ml,19×1）、球形冷凝管（200ml,19×2）、烧杯（250ml）、布氏漏斗（60mm）、
吸滤瓶（250ml）、培养、循环水利用真空泵。
五、实验步骤
1.还原反应
图表b
8
称取4g（0.02mol）对硝基苯甲酸、9g（0.08mol）、锡粉加入到100mL圆底烧瓶中，装
上回流冷凝管，从冷凝管上口分批加入20mL（0.25mol）浓盐酸酸，边加边振荡反应瓶，
反应立即开始（如有必要可用小火加热至反应发生）。必要时可用微热片刻以保持反应
正常进行，反应液中锡粉逐渐减少，当反应接近终点时（约20~30min）、反应液呈透明
状。稍冷，将反应液倾倒入250mL烧杯中，用少量水洗涤留存的锡块固体。反应液冷
至室温，慢慢地滴加浓氨水，边滴加边搅拌，合并滤液和洗液。注意总体积不要超过
55Ml，若体积超过55mL，可在水浴上浓缩。向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白色晶体
析出，再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。用蓝石蕊试纸检验呈酸性为止。在冷水
浴中冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，产量约2g。
2酯化反应
将制得的2g（0.015mol）对氨基苯甲酸，放入100mL圆底烧瓶中，加入20mL（0.34mol）
无水乙醇和2.5mL(0.045mol)浓硫酸（乙醇和浓硫酸的用量可根据每人得到的对氨基苯
甲酸的多少而作相应调整）。将混合物充分摇匀，投入沸石，水浴上加热回流1h，反应
液呈无色透明状。趁热将反应液倒入盛有85mL水的250mL烧杯中。溶液稍冷后，慢
慢加入碳酸钠固体粉末，边加边搅拌，使碳酸钠粉末充分溶解，当液面有少许白色沉淀
出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至呈中性，过滤得固体产品。用少量
水洗涤固体，抽干，晾干后称重。产量1~2g。
六、注意事项
1.还原反应中加料次序不要颠倒，加热时用小火。
2.还原反应中，浓硫酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积
过大，造成产品损失。
3.如果溶液体积过大，则需要浓缩。浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。
4.对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别是在滴加
冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。
5.酯化反应中，仪器需干燥。
6.浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，
以免加热引起碳化。
7.酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。
8.碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。
七、实验结果与讨论
将得到的苯佐卡因进行核磁共振分析。
八、思考题
1.如何判断还原反应已经结束？为什么？
图表b
9
2.酯化反应中为何先用固体碳酸纳中和，再用10%碳酸钠溶液中和反应液？
反应合成分析
合成路线1：先还原，后酯化虽不涉及酯的水解，但两性离子氨基酸的析出较为关键，酸碱
性调节不好，可能使氨基酸不能析出或产率不高。
NH
2
COOC
2
H
5
NH
2
COOH
NO
2
COOH
合成路线2：先酯化，后还原是在加热的酸性水溶液中进行，有可能造成酯水解成酸。
NH
2
COOC
2
H
5
NO
2
COOC
2
H
5
NO
2
COOH
合成路线3：从资料得知，酸经过酰化再醇解的酯，产率较高，但同样在还原时，有可能造
成酯水解成酸。
NH
2
COOC
2
H
5
NO
2
COOC
2
H
5
NO
2
COCl
NO
2
COOH
合成路线4：虽然是一步，但没有较为详细的资料报道
图表b
10
NH
2
COOC
2
H
5
NO
2
COOH
合成路线5：合成路线太长
NH
2
COOC
2
H
5
NH
2
COOH
NHCOCH
3
COOH
NHCOCH
3
CH
3
NH
2
CH
3
合成路线的选择
比较结果，本实验按第一种方法进行。
硝基的还原：
方法1：水，冰醋酸，铁粉，95%乙醇，回流反应90min。
方法2：氨水，硫酸亚铁。由于其羧基与铁离子形成不溶性沉淀，不易分离。
方法3：铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。95℃～98℃，
反应1小时。
方法4：锡粉，浓硫酸，室温。
用方法4，因为前三种方法是为了防止酯水解，不能用浓硫酸做催化剂，而本方案不涉及酯
水解。
酯化：
方法1：无水乙醇，浓硫酸，加热回流80min
方法2：先酰化，后加入乙醇酯化
用方法1不能酰化的方法，因为胺基会优先发生酰化反应。