2024年2月5日发(作者：)
广东医学２０１０年２月第３ｌ卷第３期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｅｂ．２０１０．Ｖｏ１．３１．Ｎｏ．３ ・３７９・ 综述・讲座 瘦素在肾脏疾病中作用的新认识 崔莉，胡波，尹良红 暨南大学附属第一医院肾内科（广州５１０６３０） 瘦素在慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）和终末期肾病（ＥＳＲＤ）中 极化 。瘦素还具有反馈抑制功能，以便让大脑有足够的能 的作用越来越引起肾病学家的关注，人们的兴趣开始仅仅局 量储备。随着能量储备的减少瘦素水平也在减少，下丘脑活 限于理解瘦素在慢性肾病营养不良和体重减轻的病因，现在 更多的人们试图阐明瘦素在多脂相关的肾小球硬化和糖尿 病肾病中的病理生理作用。尽管终末期肾病患者能够依靠 透析存活，但越来越多的发病率和病死率还是使他们很苦 恼。为了延长生存率阐明致病因子是首要的，而且是最重要 的；中分子物质瘦素可能起主要的作用。 １瘦素（１ｅｐｔｉｎ）的概述 １．１瘦素及其受体瘦素（１ｅｐｔｉｎ）是１９９４年ＺＨＡＮＧ等… 发现的一种具有重要生物活性的多肽类激素，由ｏｂ基因编 码，亦称ｏｂ蛋白。由１６７个氨基酸组成，分子量约１６ ｋＤａ， 它主要由白色脂肪组织产生，另外棕色脂肪组织，骨骼肌，胃 黏膜，胎盘等多个组织器官亦可以少量分泌，白色脂肪组织 分泌瘦素与体内脂肪含量成正比，以游离及结合形式存在于 血浆…。１９９７年，ＭＯＮＴＡＧＵＥ等 在几例非常肥胖而且拥 有高水平瘦素的孩子中证实有瘦素基因密码子１３３中单一 乌嘌呤缺失。这为瘦素作为能量平衡的重要调节因子提供 了基因证据。在这些孩子中外源性瘦素注射引起由于脂肪 细胞变化带来的体重减轻（而在少脂肪细胞个体中这一变化 不明显），对于改善性Ｔ细胞高反应以及神经内分泌代谢失 调无作用 。这种高瘦素现象及其少见，这也导致瘦素的进 一步受体研究从缺失瘦素到瘦素抵抗的转变：很可能是由于 受体的错误导致人体中的肥胖。 在ｄｈ隐性基因突变小鼠（ｏｂ／ｏｂ基因型小鼠同一表型） 的实验表明ｄｂ基因编码瘦素受体（ＯＢ—Ｒ）。ＯＢ—Ｒ属于 Ｉ型细胞因子受体家族。至少存在６种已知的ｄｂ基因编码 的ＯＢ—Ｒ同种异型体，长型异型体（ＯＢ—Ｒｂ）主要存在于下 丘脑 －ｓｊ。ＯＢ—Ｒｂ也可以作为瘦素结合因子释放到外周循 化中。在ｄｂ／ｄｂ小鼠模型中长型异型体（ＯＢ—Ｒｂ）属于异 常，可以引起瘦素主要作用的抵抗，从而导致特征性０ｂ小鼠 表型。短型异型体（Ｏｂ—Ｒａ）之一表达于大多数外周组织， 包括肾，尽管最近研究已经阐释单一新号转导途径，它被认 为具有终止信号的功能 Ｊ。０ｂ—Ｒａ在脉络丛中也有表 达，被认为很可能是跨越血脑屏障的瘦素转运体。胰腺，肝 脏，骨骼，可再生组织以及造血器官都表达０ｂ—Ｒａ Ｊ。在慢 性肾病患者中，尽管瘦素水平已经升高，但血浆Ｏｂ—Ｒａ受 体的水平跟对照组无差异，表明游离的具有生物活性的瘦素 在慢性肾病中很可能升高。 １．２ 瘦素的生理学特性 已经证明瘦素在能量平衡和体重 控制方面起重要的作用，在脉络丛中瘦素通过其受体穿过血 脑屏障在下丘脑发挥它的主要作用，在下丘脑它激活转录因 子ＳＴＡ３３并通过ＡＴＰ依赖的钾通道引起下丘脑细胞核的超 动的减少导致神经肽Ｙ的产生，在瘦素不足的时候神经肽Ｙ 被认为能导致饮食过量，肥胖和神经内分泌的改变 Ｊ。ＮＰＹ 被认为是最有效的食欲刺激物。已经证明在脑循环中注射 瘦素能够减少漏斗核或弓状核中ＮＰＹ的ｍＲＮＡ水平。随着 能量储存的增加瘦素水平也在增加，下丘脑活动的增多导致 促黑生成素（ＭＳＨ）的分泌，ＭＳＨ引起食物摄取的减少和能 量消耗的增加ｌＩ…。 在人类，瘦素及其受体的抵抗不象在导致瘦素缺乏的调 节环里的那么多。丧失ＭＳＨ受体或存在一个对抗ＭＳＨ发 信号的刺鼠相关的转录物能产生一个肥胖表型即使瘦素水 平升高很多… 。在脉络丛丧失０ｂ—Ｒａ受体能阻断瘦素对 下丘脑的负反馈抑制。在这些有抵抗的情况下，瘦素不降低 食物摄入也不刺激能量的消耗。另外还有很多神经肽和激 素也参与了瘦素在在脑中的复杂的相互作用，另外可能的瘦 素抵抗的原因有异常的血脑屏障运输和信号转导的变更。 关于瘦素的进一步研究有证据显示是一个多系统相互 作用的结果，包括胰岛素产物的修饰，抑制胰腺胰岛素的分 泌，刺激血管的发生，增殖造血干细胞，激活Ｔ细胞，激活交 感神经系统，产生氧自由基，促进伤口的愈合，助长骨密度以 及促进生殖系统的成熟。 近来有研究证明瘦素作为能量储备充足标志的重要性。 在下丘脑功能障碍的女性中注射人重组瘦素后显示能够改 善生殖，甲状腺，生长激素以及骨的形成 。在这个研究中 重组瘦素治疗能够增加促黄体生成素的水平以及黄体生成 素的生成，也增加最大卵泡的直径，优势卵泡的数目，卵巢的 体积和雌二醇的水平。另外，重组瘦素显著增加游离三碘甲 状腺原氨酸的水平，胰岛素样生长因子１，胰岛素样生长因 子结合蛋白３和骨碱性磷酸酶 。瘦素在多器官系统内环 境中的重要性将会被继续阐明。 １．３瘦素的病理生理特性瘦素对肾功能的损坏可能发挥 直接的作用，在鼠类的模型中瘦素的过分表达导致交感神经 系统的兴奋从而引起血压的升高和尿儿茶酚胺的分泌 。 瘦素能刺激肾小球内皮细胞的增殖和诱导ｍＲＮＡ的表达以 及转化生长因子（ＴＧＦ—Ｂ１）的蛋白质分泌，但瘦素对肾小球 足细胞的影响仍有待进一步研究。短期注射重组瘦素 （７２ ｈ）导致ＴＧＦ一 １的表达以及生长细胞的数量增多，长 期注射（３周）导致肾小球表达Ⅳ型胶原纤维的增加 。尽 管瘦素能显著升高尿蛋白的排泄，在升高血压方面还没有达 成共识。在肾小球膜细胞瘦素刺激Ｉ型胶原的合成，在肾小 球血管的内皮细胞Ⅳ型胶原纤维促成了细胞外基质的沉积， 肾小球的硬化和蛋白尿 。
・３８０・ 广东医学２０１０年２月第３ｌ卷第３期 ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｅｂ．２０１０，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．３ 在肥胖患者中肾小球硬化的发病率越来越高可能和瘦 素有关。一般来说，肥胖患者患肾小球硬化的风险增高，尤 瘦素的钠利尿作用对于原发性高血压或有瘦素受体缺陷的 先天性肥胖大鼠明显受阻，说明瘦素通过特异性瘦素受体对 其是单恻肾切除后蛋白尿和慢性肾病的发生率 。一项关 于比较体质指数高于３０和低于３０的研究表明，９２％的肥胖 患者最后发展为蛋白尿和肾功能不全而低体质指数的仅仅 为１２％［１６］。 肾脏发挥作用。尽管瘦素具有显著利尿作用，然而它们并不 降低血压［２３］。 大鼠脑室内注射瘦素后，发现腰交感神经和肾脏交感神 经活性因瘦素应用而增加，骼动脉和肠系膜上动脉血流减 少，肾动脉血流无明显改变，从而平均动脉压缓慢进行性增 在糖尿病肾病患者中瘦素以及其他的食欲抑制药也被 认为可能促进细胞外基质的产生。患有２型糖尿病和高胰 岛素血症的肥胖患者血清瘦素水平很高。在印度人尿中瘦 高，有利于瘦素钠利尿作用发挥 。 ３瘦素的肾外作用 素水平的升高与白蛋白的升高呈正相关而与ＧＦＲ呈负相 关［１７ ３。在１型糖尿病患者，血清瘦素浓度的升高和尿蛋白 的排泄增加有关。另外，患有２型糖尿病的ｄｂ／ｄｂ小鼠模型 逐渐发展成肾小球的肥大并最终产生蛋白尿，肾小球的硬化 以及肾功能不全。有两个值得注意的问题：用中性的抗ＴＧＦ —Ｂ抗体能够阻止肾小球系膜增生和肾功能不全的发生；另 外，相比较在高瘦素的ｄｂ／ｄｂ老鼠中发现有肾小球系膜的增 生，有瘦素缺乏的ｏｂ／ｏｂ老鼠很少发展成肾脏疾病 Ｊ。 ２瘦素和肾脏的相互作用 ２．１ 肾脏对瘦素的清除瘦素主要在肾脏中清除，因此瘦 素水平在ＣＫＤ或ＥＳＲＤ的患者中会增高 。在各种不同程 度的慢性肾功能不全的患者中血清瘦素水平和肾小球的滤 过率（ＧＦＲ）成负相关，营养不良是ＥＳＲＤ患者中非常普遍性 和严重的问题，与患者的预后和病死率密切相关。研究表 明，在维持性透析患者中血浆瘦素水平被证实明显升高，其 营养不良程度与血清瘦素水平呈正相关［ 。 。 具有生物活性的游离形式的瘦素主要在ＣＫＤ的患者中 存在而蛋白结合型的主要在健康人中存在。在ＣＫＤ和 ＥＳＲＤ患者中肾功能损害的高低，透析膜及透析方式的选择， 低促红细胞生成素水平，慢性炎症，和高胰岛素血症都可能 在瘦素的调节中发挥重要的作用。大量的研究证明肾小球 滤过率的下降导致瘦素的蓄积。 对于透析的患者，研究资料表明，普通血液透析对降低 患者的瘦素水平无效，而高通量血液透析能有效减轻慢性肾 功能衰竭患者的高瘦素血症 。在持续腹膜透析的患者 中发现瘦素水平有升高，测量的腹膜的清除率为０．７～ １．７ ｍＬ／ｍｉｎ，另外研究表明，在一个和腹膜透析液相同浓度 的高糖培养基中脂肪细胞分泌瘦素的量被大大提高。 研究表明炎症因子ＴＮＦ— 和ＩＬ一１对瘦素的基因表 达具有上调的作用，然而这些数据还没有得到进一步的验 证。一项在慢性透析患者连续测量瘦素水平的研究发现瘦 素水平的变化与血清ＣＲＰ水平的升高呈负相关，而与其他 炎症因子如血清淀粉状蛋白，血浆铜蓝蛋白和ＩＬ一６呈正相 关［２２］。 ２．２瘦素对肾脏的作用 体内应用外源性瘦素可导致迅速 显著的利尿作用。肾动脉内直接注射瘦素后发现，仅尿钠重 吸收减少，排出增加而尿钾改变不明显，说明瘦素作用于集 合肾小管。进一步研究发现，正常大鼠静脉内一次性应用瘦 素４００ ｍｇ／ｋｇ后，尿钠排出时增加６～７倍，此种钠利尿作用 延迟大约３０～４０ ｍｉｎ后发生。平均动脉压，肌酐清除率，血 浆肾素活性，血浆醛固酮浓度没有明显变化。而此种外源性 ３．１ 瘦素的外周作用 瘦素在骨的代谢中发挥着重要的作 用。在活体实验中，瘦素被证明有骨髓基质细胞的作用，抑 制分化为脂肪细胞促进向成骨细胞的分化。ＣＯＥＮＥＴ等 研究了瘦素和肾性骨营养不良的相互作用，他们发现在 ＥＳＲＤ患者中血清瘦素水平和骨的循环呈负相关；另外一项 研究发现在透析患者中即使纠正了ＢＭＩ，ＰＴＨ的浓度以及透 析间期，骨矿物质密度和瘦素水平的升高仍有直接关系。在 透析患者仅当血清瘦素水平高于血脑转运的预定值时才会 南骨 约效应 在脑室注射瘦素能够增加交感神经系统的活性进而增 加心率和血压。瘦素在高血压和增加体脂量方面起重要的 作用，另外，快速注射瘦素在不影响肾血流量或ＧＦＲ下能够 增加利尿和尿钠的排泄．这可能对脂肪量的增加产生代偿机 制。在ＣＫＤ的肥胖患者中，交感神经的刺激以及肾代偿机 制的减少都会加重高血压的恶化。 在非肾病患者中瘦素对心血管疾病是一个独立的危险 因素 Ｊ。但在ＣＫＤ和ＥＳＲＤ患者中高瘦素血症能否说明主 要的发病率和病死率还有待进一步阐明。 瘦素还影响和干预红细胞的生成。瘦素在骨髓中处于 高表达，瘦素受体被定位在ＣＤ３４ 造血干细胞。当表达在 一个造血细胞系时，ＯＢ—Ｒｂ受体能标志增殖或分化。尽管 瘦素和透析前每周注射的ｒ—ＨｕＥＰＯ之间存在负性关系仍 有证据表明在瘦素和促红细胞生成素之间有协同作用 。 一个相对高的ＢＭＩ可能会导致高瘦素血症，在没有给予ｒ— ＨｕＥＰＯ的透析患者可能会刺激红细胞的生成。因此，在 ＣＫＤ的患者中从患病的肾丧失的促红细胞生成素可能会被 高瘦素缓解。 ３．２瘦素和营养不良在ＥＳＲＤ中的关系 在肾病患者中高 瘦素对营养不良的作用早已经引起了Ａ．４ｆ￣的兴趣。营养不 良在ＥＳＲＤ的患者中是一个普遍存在的问题而且其发病率 和病死率也越来越高。蛋白质能量营养不良症影响着众多 的持续血液透析的患者，有些人估计高达７０％Ｌ２８ Ｊ。一般的， 血清瘦素水平是随着肾衰竭而升高的。有数据表明瘦素水 平的升高将会促成食欲减退和营养不良的发生，升高瘦素水 平在食欲抑制方面起重要的作用，然而近来的一项研究并没 有发现瘦素水平和食欲有明显的关系 。 流行病学研究表明在ＥＳＲＤ的患者中炎症和瘦素水平 的升高都可能减少营养素的摄入量。几项研究表明接受持 续血液透析和腹膜透析的患者炎症调节因子的水平将会升 高＿ｌ 。已经知道致炎细胞因子ＩＬ一１Ｂ，ＩＬ一６和ＴＮＦ一０【能 够减少动物的摄食行为，同时瘦素在ＥＳＲＤ患者中对营养不
广东医学２０１０年２月第３１卷第３期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｅｂ．２０１０，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．３ ・３８ｌ・ 良的产生也有作用。透析的效果和小分子溶质的清除充分 与否有关，但是最近的研究证实营养不良和炎症所致的动脉 粥样硬化性心血管疾病的发病率有关。代表炎症的ｃ反应 蛋白或致炎（炎症前）细胞因子能够预测透析前后ＣＫＤ患者 的营养不良以及病死率，这些物质是营养状况的重要标志它 ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｍｅｎｏｒｒｈｅａ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００４，３５１（１０）：９８７—９９７． Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓ— ［１３］ ＡＩＺＡＷＡ ＡＢＥ Ｍ，ＯＧＡＷＡ Ｙ，ＭＡＳＵＺＡＫＩｉｏｌｏｇｉｅ ｒｏｌｅｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０００，１０５（９）：１２４３—１２５２． ａ１．Ｌｅｐｔｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｐｒｏ－ ［１４］ ＷＯＬＦ Ｇ，ＨＡＭＡＮＮ Ａ，ＨＡＮ Ｄ Ｃ，ｅｔ们可以单独或共同影响尿毒症时期的食欲减退，营养的摄入 以及分解代谢率。这些方面有待进一步更深入的研究。 ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＴＧＦ—ｃｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ：ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，１９９９， ５６（３）：８６０—８７２． ４结论 综上所述，瘦素这一新的多肽类循环激素具有许多重要 ［１５］ ＢＡＬＬＥＲＭＡＮ Ｂ Ｊ．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？［Ｊ］． 的生理功能，但很多这方面的机制还没有完全阐明。肾脏是 清除瘦素的重要器官之一，同时肾脏组织内有瘦素受体的表 达，必定也有其生理意义。目前仅知道瘦素可引起利钠利 尿，兴奋肾交感神经等。慢性肾病中瘦素升高的病理意义仍 不是十分清楚，可能会和慢性肾病患者的厌食，能量的消耗 增加，糖耐量异常以及细胞生成障碍等有关。 进一步研究瘦素受体在肾脏的确切分布，弄清瘦素对肾 脏的生理作用及其变化的病理意义，将对瘦素受体拮抗剂的 开发及临床应用，降低血清瘦素水平，改善营养不良，对ＣＲＦ 预后有重要意义。 参考文献 ［１］ ＺＨＡＮＧ Ｙ，ＰＲＯＥＮＣＡ Ｒ，ＭＡＦＦＥＩ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｏｂｅｓｅ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ， １９９４，３７２（６５０５）：４２５—４３２． ［２］ ＭＯＮＴＡＧＵＥ Ｃ Ｔ，ＦＡＲＯＯＱＩ ｌ Ｓ，ＷＨＩＴＥＨＥＡＤ Ｊ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ｃｏｎ— ｇｅｎｉｔａｌ ｌｅｐｔｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｈｔ ｓｅｖｅｒｅ ｅａｒｌｙ—‘ｏｎｓｅｔ ｏｂｅ— ｓｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８７（６６３６）：９０３—９０８． ［３］ ＦＡＲＯＯＱＩ Ｉ Ｓ，ＭＡＴＡＲＥＳＥ Ｇ，ＬＯＲＤ Ｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｎｅｆｉｃｉｌａ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ｏｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏ— ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ／ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｌｅｐｔｉｎ ｄｅｆｔ－ ｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓ，２００２，１ １０（８）：１０９３—１１０３． ［４］ＨＯＵＳＥＫＮＥＣＨＴ Ｋ Ｌ，ＰＯＲＴＯＣＡＲＲＥＲＯ Ｃ Ｐ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒｓ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｗｈｏｌｅ—ｂｏｄｙ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｄ０一 ｍｅｓｔ Ａｎｉｍ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９９８，１５（６）：４５７—４７５． ［５］ＷＡＮＧ Ｍ Ｙ，ＺＨＯＵ Ｙ Ｔ，ＮＥＷＧＡＲＤ Ｃ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，１９９６，３９２（２）：８７—９０． ［６］ＦＥＩ Ｈ，ＯＫＡＮＯ Ｈ Ｊ，ＬＩ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｔｏｍｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｈｅｒｎａ— ｔｉｖｅｌｙ ｓｐｌｉｃｅｄ ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（Ｏｂ—Ｒ）ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓｆ Ｊ］．Ｐｒｏｅ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９７，９４（１３）：７００１— ７ｏｏ５． ［７］ ＣＩＯＦＦＩ Ｊ Ａ，ＳＨＡＦＥＲ Ａ Ｗ，ＺＵＰＡＮＣＩＣ Ｔ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ Ｂ２１９／ ＯＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ，１９９６，２（５）：５８５—５８９． ［８］ＦＲＩＥＤＭＡＮ Ｊ Ｍ，ＨＡＬＡＡＳ Ｊ Ｌ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９５（６７０４）：７６３—７７０． ［９］ＥＬＭＱＵＩＳＴ Ｊ Ｋ，ＥＬＩＡＳ Ｃ Ｆ，ＳＡＰＥＲ Ｃ Ｂ．Ｆｒｏｍ ｌｅｓｉｏｎｓ ｔｏ ｌｅｐ— ｔｉｎ：ｈｙｐｏｔｈａｌａｎｆｉｅ ｅｏｎｔｒｏｌｏｆ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ［Ｊ］．Ｎｅｕ— ｒｏｎ，１９９９，２２（２）：２２１—２３２． 『１Ｏ１ ＦＡＮ Ｗ，ＢＯＳＴＯＮ Ｂ Ａ，ＫＥＳＴＥＲＳＯＮ Ｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆｍｅｌ— ａｎｏｅｏｎｉｎｅｒ￣ｅ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｏｕｔｉ ｏｂｅｓｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５（６６１２）：１６５—１６８． ［１１］ＲＯＳＥＮＢＡＵＭＭ，ＬＥＩＢＥＬＲ Ｌ，ＨＩＲＳＣＨ Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９７，３３７（６）：３９６—４０７． 『１２１ ＷＥＬＴ Ｃ，ＣＨＡＮ Ｊ Ｌ，ＢＵＬＬＥＮ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，１９９９，５６：１１５４—１１５５． ［１６］ ＰＲＡＧＡ Ｍ，ＨＥＲＮＡＮＤＥＺ Ｅ，ＨＥＲＲＥＲＯ Ｊ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｏ－ ｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｒｅｎａｌｉｎｓｕｆｉｆｅｉｅｎｃｙ ａｆｔｅｒ ｕ— ｎｉｌａｔｅｒａｌ ｎｅｐｈｒｅｅｔｏｍｙ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２Ｏ００，５８（５）：２１１１—２１１８． ［１７］ ＷＩＬＳＯＮ Ｃ，ＮＥＬＳＯＮ Ｒ，ＮＩＣＯＬＳＯＮ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｌｅｐｔｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ：ｎｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｉｍａ Ｉｎｄｉａｎｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈ— ｏｕｔ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９９８，４１（７）：８６１—８６２． ［１８］ ＷＩＥＳＨＯＬＺＥＲ Ｍ，ＨＡＲＭ Ｆ，ＨＡＵＳＥＲ Ａ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎａｐｐｒｏｐｆｉ－ ａｔｅｌｙｈｉｇｈ ｐｌｓａｍａ ｌｅｐｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｈａｅｍｏｄｉｌａｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｓａｎ ｂｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈｆｌｕｘ ｈａｅｍｏｄｉｌａｙｓｉｓ ａｎｄ ｈａｅｍｏｆｉｈｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ），１９９８，９４（４）：４３１—４３５． ［１９］ 汪年松，王蕾，唐令诠．老年腹膜透析患者血清瘦素水平与 营养状况的关系［Ｊ］．中国Ｉ临床医学杂志，２００５，１２（２）：２８２ —２８４． ［２０］ 汪年松，王蕾，唐令诠．维持性血液透析患者血清瘦素水平 与营养状况关系的研究［Ｊ］．上海第二医科大学学报，２００５， ２５（１）：５７—５９． ［２１］ 黄颜颜．血液透析对慢性’肾功能衰竭患者血清瘦素的影响 ［Ｊ］．中国基层医药，２００５，２（１２）：１７５８—１７５９． ［２２］ ＤＯＮ Ｂ Ｒ，ＲＯＳＡＬＥＳ Ｌ Ｍ，ＬＥＶＩＮＥ Ｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｐｔｉｎ ｉｓ ａ ｎｅｇ－ ａｔｉｖｅａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｋｉｄ— ｎｅｙ Ｉｎｔ，２００１，５９（３）：１１１４—１１２０． ［２３］ ＶＩＬＬＡＲＲＥＡＬ Ｄ．ＲＥＡＭＳ Ｇ，ＦＲＥＥＭＡＮ Ｒ Ｈ．Ｒｅｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ，ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，２７５（６ｐｔ２）：Ｒ２０５６一Ｒ２０６０． ［２４］ ＤＵＮＢＡＲ Ｊ Ｃ．ＨＵ Ｙ．Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｉｒｅｕｌａｒ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｌｕｍ— ｂａｒ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｖｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅｌｎ ｎｏｒ－ ｍａｌ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｄｉｂａｅｔｅｓ，１９９７，４６（１２）：２０４０—２０４３． ［２５］ ＣＯＥＮ Ｇ，ＢＡＬＬＡＮＴＩ Ｐ，ＦＩＳＣＨＥＲ Ｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００３，４２ （５）：１０３６—１０４２． 、 ［２６］ ＷＡＬＩＡＣＥ Ａ Ｍ，ＭＣＭＡＨＯＮ Ａ Ｄ，ＰＡＣＫＡＲＤ Ｃ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｌｓａｍａ ｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗｅｓｔＳｅｏｆｌａｎｄ ｃｏｒｏ－ ｎａｒｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（２５）：１１１５—１１１７． ［ ］ ＳＴＥＮＶＩＮＫＥＬ Ｐ，ＨＥＩＭＢＵＲＧＥＲ Ｏ，ＬＯＮＮＱＶＩＳＴ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｅｓ ｈｔｅ ０ｂ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｅｔｌｅｐｔｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｈｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ？［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，１９９８，５３（５）：１４３０—１４３１． ［２８］ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ：Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｅｌｉｎｉｅａｌｐｒａｅｔｉｅｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２０００，３５（Ｓｕｐｐ１）：ｓ９一Ｓ１０． ［２９］ ＷＲＩＧＨＴ Ｍ，ＷＯＯＤＲＯＷ Ｇ，Ｏ’ＢＲＩＥＮ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉ・ ｎｉｎ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ：ｔｈｅｉｒ ｉｌｆｎｕｅｎｃｅ ｕｐｏｎ ｔｈｅｅａｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｎａｄ ｎｕｔｒｉ— ｅｎｔ ｉｎｔａｋｅ ｏｆ ｄｉｌａｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ， ２００４，１９（１）：１３３—１４０． （收稿Ｅｔ期：２００９—０６—２５编辑：庄晓文）
