2024年1月9日发(作者：)
肝胆外科杂志２０１３年６月第２１卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．３，Ｊｕｎ．２０１３ ２２７ ・讲座与综述・ 肝脏微循环和Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞 陆森，钱叶本 【关键词】肝脏；Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞 【中图分类号】Ｒ ５７５ 【文献标识码】Ｃ 【文章编号】 １００６－４７６１（２０１３）０３－０２２７－０４ 肝脏是机体新陈代谢最活跃的器官，有关肝脏的外科手 术中经常使用肝门阻断以降低术中失血，同时也使肝细胞因 缺血缺氧而受损，再灌注复流后肝细胞不但没有因得到营养 物质而恢复其结构和功能，反而加重了损伤的程度，这种病 理生理现象称为缺血再灌注损伤（Ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｆｕｓｉｏｎ）。 随着对肝脏缺血在灌注损伤研究的不断深入，发现微循 环障碍，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的激活及其激活后释放的大量的炎症 介质和炎症因子，氧自由基产生过多等诸多因素参与了Ｉ／Ｒ 的形成。其中，肝脏微循环（Ｍｉｃｒｏｃｉｒｌａｔｉｏｎ）作为肝脏结构和 功能的基本单位，是适于肝脏代谢的各类物质和信息进行交 换的重要场所，在此过程中起到重要的作用，其结构和功能 在很大程度上影响着肝脏功能 ’ 。表明微循环障碍在肝 Ｉ／Ｒ损伤的发病机制中具有重要作用，并决定最终肝组织的 损伤程度 肝脏微循环障碍也是许多急，慢性肝损伤的发生 的重要步骤。 １．１ 肝脏的微循环的解剖结构 肝脏的微循环系统是指肝内直径小于３００ ｍ的血管， 包括门脉小支，肝小动脉，肝窦，中央小静脉和淋巴管。调节 血流和物质交换的主要场所主要是肝窦。大部分血流从门 静脉小支进入肝窦，其入口处有肝窦内衬细胞组成的“括约 肌”，动脉血经肝小动脉分支进入部分肝窦，这些动脉肝窦细 支可有动一门脉吻合支，因此肝窦接受混合性门脉及肝动脉 血。血流通过中央静脉的出口“括约肌”离开肝窦。肝窦主 要由微血管，内皮细胞，库否细胞及窦周细胞组成。肝窦内 膜上有许多１００～１５０微米的筛网小孔。小孔的大小受官腔 内压，血管活性物质，药物及毒物的影响而有动态的变化。 这些小孑Ｌ允许乳糜微粒，大分子蛋白及血浆交换。窦周细胞 富含脂滴，储存维生素Ａ，内皮细胞，肝窦细胞及窦周细胞含 有纤维丝，微血管及收缩蛋白，具有收缩能力。 肝脏接纳双重血供，７５％是富含营养物质的门静脉血， ２５％是富含氧的肝动脉血。高压的肝动脉血能与低压的门 静脉血均匀混合，分配到每个肝窦中去，而不会引起门静脉 血的返流。肝动脉终末支上肌内皮细胞的肌源性反应和小 动脉的扩张性反应，可根据肝窦内压的改变和某些物质的浓 度调节肝动脉的舒缩，从而使灌入肝窦的肝动脉血减压。另 【作者单位】安徽医科大学附属第一医院普外科，合肥２３００２２ 【通讯作者】钱叶本。 外，大部分肝动脉终末支进入肝窦前形成胆管周围毛细血管 丛，然后汇合为输出支再进入肝窦，该胆管周围毛细血管丛 不仅可以缓解高压的肝动脉血，还能调节肝脏的血流。良好 的肝内循环能够保证肝细胞从外界获取充足的养分，并带走 代谢的废弃物质，从而维持肝脏正常的功能。 １．２肝脏微循环的病理过程 微循环障碍是肝脏缺血再灌注后肝细胞损伤重要的病 理机理之一。再复流早期，由于缺血缺氧及代谢废物的堆 积，出现内皮细胞肿胀，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的激活，白细胞粘附与 血管内皮细胞粘附增加，血小板肝窦内的聚集，血管收缩等， 这些因素最终导致肝脏微循环障碍。肝细胞的跨膜转运因 缺血出现功能障碍；细胞内能量的耗竭及离子通透性的改变 引起内皮细胞和库否细胞肿胀；由于窦前血量暂时锐减，使 肝窦毛细血管前括约肌收缩，最终导致肝窦狭窄；血液流变 学的改变也使白细胞流速减慢，依赖其表面粘附因子 ＣＤ１１ｂ／ＣＤＩ８（Ｍａｃ一１）以及其配体ＩＣＡＭ．１的结合弓Ｉ起白细胞 与内皮细胞粘附及白细胞穿膜迁移 ，使白细胞与血管内皮 细胞及Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞粘附增加，加重了整个肝窦网的微循环 障碍，也延长了复流所需的时间和氧供恢复的时间．Ｋｕｐｆｆｅｒ 和白细胞被激活后，能够产生大量的炎性因子和氧自由基， 活化ＮＦ—ｋＢ途径，并启动选择素和粘附因子，释放炎症介质 如ＴＮＦ． ，ＩＬ－６、ＩＬ一１０等导致肝细胞损伤和微循环障碍 ， 更为严重的是如ＴＮＦ—Ｏｒ．，ＩＬ－６、ＩＬ一１０等又能促进氧自由基，粘 附因子等的产生，加重了白细胞游走和和粘附，白细胞释放 的蛋白酶也进一步加重了肝细胞损伤和微循环障碍。 ２ ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌ１ ． Ｋｕｐｆｆｅｒ Ｃｅｌｌ是位于肝血窦内的巨噬细胞，寄居于肝血窦 内皮细胞之间，是体内固定型巨噬细胞中最大的群体，约占 肝细胞总数的１０～１５％，全身巨噬细胞总数的８０％左右，其 半衰期不清楚，文献报道从几周到１年不等。ＫＣ多呈蠕虫 样外形不规则，多核，ＫＣ具有绒毛状或是指突状突起，以丝 状（ｆｉｌｏｐｄｉａ）或板状伪足（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ，ＳＬＥ）粘 附于肝血窦腔内，易于变形，并可沿用肝血窦内皮间隙缓慢 向Ｄｉｓｓｅ腔内迁移。Ｋｕｐｆｆｅｒ Ｃｅｌｌ作为肝脏微循环中一种重要 细胞，具有吞噬和吞饮异物，分泌功能，免疫功能，抗肿瘤，抗 内毒素，调节微循环及参与肝细胞的物质代谢等。 ３肝脏微循环障碍，ＫＣｓ的激活及肝脏Ｉ／Ｒ损伤三者到底 是什么关系
２２８ 肝胆外科杂志２０１３年６月第２１卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．３，Ｊｕｎ．２０１３ 肝脏缺血再灌注常见于诸多肝脏疾病和肝脏手术过程， 肝脏缺血在灌注时，肝细胞的的结构，功能，代谢会发生一系 列的损伤，已经成为影响疾病预后，手术成败和病人存活率 的主要因素之 。Ｉ／Ｒ发生后导致的微循环障碍也是肝损 伤发生的主要机理之一。缺血在灌注损伤主要分为早期和 晚期两个阶段，早期损伤的特点是ＫＣ被激活后释放大量的 氧自由基和ＴＮＦ一０【，ＩＬ－６、ＩＬ一１０，ＰＧＥ２，ＩＬ一１等细胞因子直接 对肝细胞产生损害；晚期损伤的特点主要是中性粒细胞的浸 润，并释放大量氧自由基以及蛋白酶形成瀑布效应损伤肝细 胞。而ＫＣ被活化后释放的炎性因子被认为中性粒细胞粘 附肝窦内皮细胞及浸润肝细胞的扳机点。因此ＫＣ被认为 导致肝脏缺血再灌注损伤的重要原因之一 Ｊ。 ４ ＫＣ被激活后直接或是问接影响肝脏的微循环障碍，有资 料表明电子显微镜下观察大鼠肝脏Ｉ／Ｒ模型中在再灌注早 期即被激活这一形态学上的证据 。其可能的原因是由于 血液瘀滞，局部肝组织出现短暂的缺血缺氧，从而使肝脏微 循环出现供能不足及代谢产物和毒物不能及时清除，导致了 ＫＣｓ和内皮细胞肿胀，并激活ＫＣ分泌大量的炎性因子，如 ＩＬ一１２，氧自由基，肿瘤坏死因子（ＴＮＦ一仅），血小板激活因子 （ＰＡＦ），白三烯等使肝窦狭窄，部分或完全闭塞，最终引起肝 窦微循环障碍。 ４．１ 内皮素和ＮＯ 内皮素是一种血管收缩剂，内皮细胞，巨噬细胞等均可 合成并释放，生理情况下血循环中的含量很少。它通过激活 磷脂酶Ｃ及细胞膜离子通道到达缩血管效应。ＮＯ具有扩 血管及抑制血小板聚集的作用。有研究发现在肝脏复流早 期，因缺氧及胞浆内钙离子浓度增高使内皮素水平升高，而 ＮＯ由于其前体Ｌ一精氨酸及ＮＡＤＰＨ的大量消耗导致其水 平明显降低，两者水平的失衡是微循环障碍的直接原 因 川。不断降低的ＮＯ又反馈性袭击ＥＴ的产生，使微 循环障碍再次加重 。Ｄｒｉｋ Ｕｈｌｍａｎｎ等通过应用内皮素受 体抑制剂发现能够明显减轻肝脏损伤的程度，并且提高复流 是血清内的ＮＯ的水平也对肝细胞有一定的保护功能。所 以ＮＯ和ＥＴ这两种血管效应因子在微循环障碍中起到重要 作用。 ４．２ ＩＬ一１２和ＴＮＦ— ＫＣ激活后可释放ＩＬ一１２，并且其可在肝脏缺血期即可出 现表达增强，虽然维持的时间仅有５ ｈ，但是确实触发ＴＮＦ一仅 的关键扳机点。有研究表明如应用ＩＬ一１２抑制剂，能够减少 ＴＮＦ一仪的生物合成及却细胞的损伤 。ＴＮＦ—ＯＬ是Ｋｃ激 活的主要来源，正常生理状态下，对于维持内环境的稳定和 组织的更新，免疫系统的发育和调节起到重要作用。但是大 量的ＴＮＦ． 的合成直接导致ＳＬＥ肿胀，肝血窦微循环障碍， 反过来又可激发ＫＣ产生氧自由基，从而引起肝细胞的大量 坏死；ＴＮＦ一 还能诱导细胞粘附分子的合成，增强了中性粒 细胞和内皮细胞的粘附；Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ等的研究发现复流５ ｍｉｎ 后活化Ｋｕｐｆｅｒ细胞释放的ＴＮＦ一仪开始增加…，并协同ＩＬ一８ 增加粘附分子和整合素的表达，增强了中性粒细胞和血管内 皮细胞的粘附，使肝血窦直径变小，提高了肝窦阻力；同时诱 导产生中性粒细胞蛋白－７８，从而激活中性粒细胞，活化的中 性粒细胞通过增高肝窦内阻力和损伤肝细胞 ”’ ，进一步 加重肝脏微循环障碍 ４．３氧自由基作为一种含一个未配对的化学物质，几乎可 以损伤体内所有的活性物质，包括蛋白质，核酸及某些大分 子物质。ＫＣ被激活后能够产生大量的氧自由基，不但能够 直接损伤肝细胞，还能引起内皮细胞和库否细胞肿胀，从而 导致微循环障碍。主要有３种机制：①氧自由基通过氧化细 胞膜双层磷脂结构中的重要脂类，从而产生多种脂质过氧化 物，直接损伤肝细胞。②氧自由基可引起血小板和中性粒细 胞在毛细血管内翻滚，黏附及聚集，进一步造成微循环障碍。 ③氧自由基可直接氧化细胞核内ＤＮＡ双螺旋结构，最终造 成细胞结构和功能改变甚至破坏 ’ ’ Ｊ。上述几方面协同 作用，进一步造成肝脏严重的微循环障碍。 ４．４一氧化碳（Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ，ＣＯ），作为一种新的细胞 信使，参与体内诸多生理和病理生理过程的调节 。ＣＯ主 要通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（ＳＧＣ）的活性以扩张肝窦， 以此维持肝脏微循环的相对稳定。研究表明单独应用ＣＯ 及胆红素均能减轻缺血再灌注后的肝细胞损伤和微循环障 碍 。使用ＨＯ抑制剂锌原卟啉一９（ＺｎＰＰ－９），抑制内源性 ＣＯ的产生，发现可以增加门脉阻力和引起肝窦收缩，肝窦灌 注下降，而加入ＣＯ可逆转上述现象。使升高的血管阻力下 降，肝窦收缩减轻，提示ＣＯ在肝脏微循环中的作用。ＣＯ的 主要来源主要是血红素在血红素氧合酶（Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ， ＨＯ）催化下氧化，生成ＣＯ及胆绿素。ＨＯ主要有３种亚型： ＨＯ・１，又称为诱导型，即热休克蛋白一３２；ＨＯ一２为保守型； ＨＯ一３至今还未完全明确。ＣＯ至于是由那种血红合酶催化 产生，目前学术界存在分歧。Ｌａｉ ＩＲ等在研究肝脏缺氧预处 理时发现，ＨＯ—ｌｍＲＮＡ和蛋白水平显著升高，而再灌注后 ＡＬＴ和ＡＳＴ指标下降，其可能机制是活化ＨＯ可降低肝脏缺 血缺氧后产生的再灌注损伤 Ｊ，提示ＨＯ一１可能是ＣＯ生成 的主要催化酶。但也有研究发现在肝硬化门脉血管中，ＨＯ一 ２表达是降低的，并且ＣＯ水平降低，提示ＣＯ水平的减低可 增加肝窦的阻力 ，表明ＨＯ一２可能参与ｃＯ的合成，而且 Ｇｏｄａ Ｎ认为ＨＯ－２能够催化胆红素产生ＣＯ并能松弛窦周， 扩张肝窦，减低微循环阻力 Ｊ。 有研究表明ＨＯ系统具有复杂的细胞保护和免疫调节 功能 。在Ｉ／Ｒ后，大量的红细胞因缺氧及代谢废物堆 积而裂解，红细胞裂解后的碎片瘀滞在肝窦内，直接增加了 肝窦内的阻力，使微循环血流灌注锐减，同时红细胞裂解后 产生的血红素不但能直接损伤细胞，而且能产生氧自由基， 进一步加重肝细胞的损伤程度。ＨＯ能够降解血红素，并能 消耗游离氧，减少了氧自由基的形成，同时还能通过抑制血 小板聚集，抑制细胞凋亡等途径保护肝组织，减轻微循环障 碍。 ５基因 随着基因组学的发展，对于疾病的研究已经从细胞水平
● 肝胆外科杂志２０１３年６月第２１卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．３，Ｊｕｎ．２０１３ ｒａｔｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００６，５：９７９—９８６． ２２９ 深入到分子水平，从疾病治疗转移到疾病的预防。Ｓａｖｒａｎｓｋｙ 等的研究发现从基因的启动阶段寻找治疗靶点具有可行 性 。利用ＲＮＡ干扰技术，基因转染技术等将目的ＤＮＡ 转入组织细胞中，从而达到清除有害基因或下调关键基因的 ７ Ｊａｅｓｃｈｋｅ Ｈ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ— ｊｕｒｙ ａｎｄ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ．Ａｍ ＪＰｈｙｓｉｏｌ ＧａｓｔｏｉｒｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒ １，５ ２００３， ２８４：Ｇ１５一Ｇ２６． 表达，从根本上减轻炎症反应程度，减少氧自由基的产生，抑 制库否细胞的活化及肝细胞的凋亡。 一８ Ｔｉａｎ Ｊｏｃｈｕｍ Ｗ，Ｇｅｏｌ，ｇｉｅｖ Ｍｏｒｉｔｚ Ｗ，Ｇｒａｆ Ｒ Ｃｌａｖｉｅｎ ＰＡ．Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌ１．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＮＦ．Ａｌｐｈａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｒｔｅｒｉｌａ－ ｉｚｅｄ ｓｍａｌｌｏｒ—ｓｉｆｚｅ ｌｉｖｅｒ ｔｒｎｓａｐｌａｎ ｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００６，１０３：４５９８—４６０３． 些原癌基因ｃ．ｆｏｓ，ｃ－ｊｕｎ等在正常组织中微量表达，但 是对于维持细胞的正常生理功能起着重要的作用。这些基 因因调控细胞正常生长，分化及胞内信息的传递，能量代谢， ９ Ｍｏｎｔｌｖｏ Ｊａｖｅ ＥＥ，Ｅｓｃａｌａａｎ ｔｅ—Ｔａｔｔｅｒｓｆｌｅｌｄ Ｔ，ＯｒｔｅｇａＳａｌｇａｄｏ ＪＡ，ｅｔ ａ１． 生物效应发挥迅速而短暂，也被成为早期基因。当机体遭受 缺血再灌注，手术创伤等外界刺激时，ｃ—ｌｏｓ，ｃ－ｊｕｎ等表达上 升，并产生相应的生物学效应 Ｊ。而Ｄｅｂｏｎｅｒａ等通过ＩＬ－６ 上调ｃ．ｆｏｓ，ｃ－ｊｕｎ等基因表达后发现，其表达产物能明显加快 损伤后的肝脏重建 ］。 Ｂｃｌ－２是一种多功能蛋白编码基因，其转录产物能阻止 细胞的凋亡和死亡，从而延长细胞的生存期。在细胞遭受缺 血再灌注，手术等刺激时，Ｂｃｌ一２的转录蛋白产物能有效地拈 抗细胞凋亡，并且研究发现Ｂｃｌ－２基因也是细胞保护性治疗 的关键靶点 。Ｂｃｌ－２通过组织细胞凋亡信号的传递，组织 相关基因产物发挥生物学效应，抑制内质网释放钙离子，减 少氧自由基及其衍生物的产生发挥抗凋亡作用。Ｂｉｌｂａｏ等 在研究肝脏缺血再灌注模型是发现，通过腺病毒转染Ｂｃｌ－２ 基因的高表达模型降低了肝细胞的凋亡，显著改善肝功能， 延长了移植鼠的生存期 。 总之，肝脏缺血再灌注所致的微循环障碍和肝细胞损伤 是一个多细胞多因子参与的复杂的病理生理过程，活化后的 ＫＣ通过释放生物活性因子及影响肝脏微循环介导肝缺血再 灌注损伤，但引起损伤的确切机理有待进一步明确，所以我 们可以从抑制ＫＣ的角度出发，探究其改善微循环和肝细胞 损伤的机理，为提高肝脏外科手术的预后，成功率及生存率 提供理论支持。 参考文献： １ Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ Ｓ，ＦＲＣＳＩ，Ｎａｇｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｍ Ｊ ｓｕｒｇ，２００１，１８１（２）：１６０—１６６． ２ Ｄｉｒｋ Ｕｈｌｍａｎｎ，Ｕｔａ Ｐｉｅｔｓｃｈ，Ｓｔｅｆａｎ Ｌ，ｅｌ ａ１．Ａｓｓｅｓｃｅｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｓｃｈｅ— ｍｉ ａ ｒｅｐｅｍｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ＰＯ２． ＰＣＯ２ ａｎｄ ＰＨ．Ｎｉｅｒｏ Ｒ，ｍｉｃｒｏ ｒｅｓ，２００４，６７（１）：３８—４７． ３ Ｆｕｆｉｅ ＭＢ，Ｔａｎｃｉｎｃｏ ＭＣＡ，ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ＣＷ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ＣＤ１ １ ａ／ＣＤｉ８ａｎｄ ＣＤＩ１ ｂ／ＣＤ１８ ｏｒ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄ— ｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１（ＩＣＡＭ一１）ｉｎｌｉｆｂｉｔ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｎｅｕ－ ｔｏｒｐｈｉｌ ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｂｌｏｏｄ，１９９１，７８：２０８９— ２Ｏ９７． ４ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｔ，Ｒｅａｄ ＭＡ，Ｎｅｉｓｈ ＡＳ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ＮＦ—ＫＢ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｅｎ— ｈａｎｃｅｒｓ．ＦＡＳＥＢ Ｊ，１９９５，９：８９９—９０９． ５ Ｊｕａｎ Ｃ，Ｍａｒｉａ Ｐ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｅｃｔ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ． Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｎ Ｍ ｅｄ，２００２，３３：１２００—１２０８． ６ Ｈｉｒｓｃｈ Ｊ，Ｈａｎｓｅｎ ＫＣ，Ｃｈｏｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｗ ａｒｎｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｔｅｒ－ ａｔｉｏｎｓｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉａ－－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕ－ ｒｙ ｒ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，２００８，１４７：１５３—１５９． １０ Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ Ｙ，Ｋｉｒｉｙａｍａ Ｈ，Ｆｕｋｕｓｈｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉａｓ． Ｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｉｃｉｗｕｒｙ ｂｙＫｕｐｆｏｒ ｃｅｌｌｓ．ＤｉｇＤｉｓ Ｓｃｉ，１９９４，３９（６）： １２６５—１２７２． １ １ Ｃａｒｄｅｎ ＤＬ，Ｇｒａｎｇｅｒ ＤＮ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｓｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｆｕｓｉｏｎ ｉｗｕ－ ｒｙ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２０００，１９０（３）：２５５—２６６． １２ Ｄｅ Ｃａｔｅｒｉｍａ Ｒ．Ｐｅｎｇ ＨＢ．Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ— ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ，Ｎｉｔｅｉｅ ｏｘｉｄｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍｎａｔｏｒｙ ｃｒｔｏｋｉｎｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９６（１）：６０—８０． １３ Ｌｅｎｔｓｃｈ ＡＢ，Ｙｏｓｈｉｄｏｍ ｅ Ｈ，Ｋａｔｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｋｉｎ・－１２ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈＯＺｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｗａ／ｌ￣ｈｅｐａｔｉｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ－－ ｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，３０：１４４８—１４５３． １４ Ｈｕｓｔｅｄ ＴＬ，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｉ，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＬ－２３ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃｉｓｅｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｌａｙ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，２００，５５：１７７— １７８． １５ Ｃｏｎｓｔｎａｔｉｎｏ Ｆ，Ｒｏｎａｌｄ Ｗ，Ｂｍｕｕｉｌ ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｃｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ－ａｆｒｅｓｈ ｌｏｏｋ．Ｅｘｐｍｏｌ ｐａｔｈｏｌ，２００３，７４（２）：８６—９３． １６ Ｐｏｌｉ Ｇ，Ｃｕｔｒｉｎ Ｊ，Ｂｉ８ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ— ｊｕｒｙ ｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒ．Ｆｒｅｅ ａｌｌｄｉｃＲｏｏ，１９９８，２８（４）：５４７—５５１． １７ Ｓｈｉｂｕｙａ Ｈ，Ｏｈｋｏｈｅｈｉ Ｎ，Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｕｐｅｍｉｘｄ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｕｔｏｒｐｈｉｌ ａｃｃｕｍｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｄ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ ｒｅｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２６（１）：１１３—１２０． １８ Ｍａｉｎｅｓ ＭＤ．Ｔｈｅ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｒｕｅｓ— ｓｅｎｇｅｒ ｇａｓｅｓ．Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９７，３７：５１７—５５４． １９ Ｓａｓｓ Ｇ，Ｓｏａｒｅｓ ＭＣ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅ－ ａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ，ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ，ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏ— ｔｉｅ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｈｃｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３，３８（４）：９０９—９１８． ２０ ＬａｉＩ Ｒ，Ｍａ ＭＣ，Ｃｈｅｎ ＣＦ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｔｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ一 １ ｏｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ａｆｔｅｒ ｈｙｐｏｘｉｃ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ２００４，７６（７）：１００４—１００８． ２１ Ｆｅｍａｎｄｅｚ Ｍ，Ｂｏｎｋｏｖｓｋｙ ＨＬ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｈｅｉｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ一１ ｇａｎｅ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｓ ａｎｄ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃ ｏｒｇａｎｓ ｆｒｏｍ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，２９（６）：１６７２—１６７９． ２２ Ｇｏｄａ Ｎ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ，Ｎａｉｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｉｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｓｏ— ｏｆｒｍｓ ｉｎ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ．Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉ— ｃｒｏｖａｓｃｕｌｒａ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８，１０１：６０４—６１２． ２３ Ｋａｔｏｒｉ Ｍ，Ａｎｓｅｌｍｏ ＤＭ，Ｂｕｓｕｎｎｉｌ ＲＷ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ａｇａｉｎｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ：ｃｙｔｏｐｍｔｏｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｃｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２，９（２４）：２２７—２３３． ２４ Ｋａｔｏｆｉ Ｍ，Ｂｕｓｕｔｔｉｌ ＲＷ，Ｋｕｐｉｅｃ—Ｗｅｇｌｉｎｓｋｉ ＪＷ．Ｈｅｍｅ＂ｘａｙｇｅｎａｓｅ一１ ｓｙｓ— ｔｅｒｎ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７４（７）：９０５—
２３０ ９１２． 肝胆外科杂志２０１３年６月第２１卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．３，Ｊｕｎ．２０１３ ２００１，９６（２）：２８９—２９５． ２８ Ｍａ Ｗ，Ｗａｎｇ ＺＲ，Ｓｈｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ａｌｐｈａ ｉｎ Ｋｕｐｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｏｒ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ２５ Ｓａｖｒａｎｓｋｙ Ｖ，Ｍｏｉｌｓ ＲＲ，Ｂｕｒｎｅ—Ｔａｎｅｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ０ｍ１ｅ Ｔ—ｃｅｌｌ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｉｓｅｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００６，６９ （２）：２３３—２３８． ２６ ＭｅＫａｙ ＲＡ，Ｍｉｒａｇｌｉａ Ｕ，Ｃｕｍｍｉｎｓ ＬＬ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆａ ｐｏ— ｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆ ｈｕｍａｎ ｏｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｏｅｎｔｒｅｒｏｌ，２００６，１２（２４）：３８５４—３８５８． ２９ Ｂｉｌｂａｏ Ｇ，Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ ｊ１，Ｅｅｋｈｏｆ ＤＥ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅ－ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｂｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ—Ｍｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４（３）：１７１５— １７２２． ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｂｃｌ－２ ｇｅｎｅ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，１９９９，２３０（２）：１８５—１９３． （本文编辑朱立新） ２７ Ｄｅｂｏｎｅｒａ Ｆ，Ａｌｄｅｇｕｅｒ Ｘ，Ｓｂｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６／ ＳＴＡＴ３ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒａｎｓｐ］ａｎｔａｔｉｏｎ．Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ， 门静脉高压症血流动力学研究进展 张硕，余继海，许戈良 【关键词】 门静脉高压症；血流动力学 【中图分类号】Ｒ ５７５ 【文献标识码】ｃ 【文章编号】１００６－４７６１（２０１３）０３－０２３０－０３ 发病机制、合理选择治疗方案、判定疾病的预后具有重要意 义。 门静脉高压症（ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＨＴ）是各种原因导 致门静脉系统压力升高引起的一组临床综合征，以门静脉系 统血流动力学异常变化为特点，其发病机制复杂，个体治疗 效果差异较大。目前缺乏可靠的理论依据来评判临床各种 治疗方式的合理性及科学性，研究门静脉高压症血流动力学 的变化有重要的临床意义。现将国内外门静脉系统血流动 力学的研究进展综述如下。 １影像学方法在血流动力学研究中的运用 随着影像学的发展，多种检测方法可以直观、准确地反 映出门静脉高压时血流动力学变化。临床上常用方法如下： ２血流动力学研究与ＰＨＴ发病机制的探索 肝硬化时，全身内脏系统的高动力循环所引起的门静脉 血流增加是导致门静脉高压的重要因素。其发病机制尚不 完全清楚，主要有：（１）后向血流学说，由于肝脏结构紊乱 （纤维化和血管支机械性的扭曲）使肝顺应性减弱，肝内阻 力相应升高，门体侧枝的阻力也升高，导致侧支循环开放，食 道下端及胃底静脉曲张形成；（２）前向血流学说，源于肠管 和脾等内脏的循环亢进，导致全身和内脏血流持续缓慢增 （１）多普勒超声（ＤＵＳ）：对门静脉系统血流动力学的评估应 用较早，无创性为其最大优点，能够比较准确地反映出门静 脉系统血流变化情况，包括门静脉最大截面直径、平均流速 和脾静脉最大截面直径、平均流速。并由以上指标计算出血 流量和淤血指数。对静脉曲张严重程度及血管活性药物疗 加，门静脉血流量也随之增加。它受到神经、代谢和体液内 各种血管活性因子的调节；（３）液递物质学说，由我国著名 学者黄萃庭教授于１９８２年首先提出，认为肝功能损害时肝 内某些酶系发生障碍，使得肝脏对内脏及外周具有血管活性 作用的液递物质灭活能力下降，而侧支循环的形成更使其逃 避了肝脏灭活，打破了生理状态下产生与灭活的平衡，液递 物质浓度的异常增加，从而引起体循环和内脏循环的一系列 改变，如内脏血流量增加，肝内血管阻力增加，动静脉短路开 放等。 效的评估具有一定价值…；（２）磁共振血管造影（ＭＲＡ）、间 接门静脉造影（ＩＰＶＧ）：刘骅等 对３８例肝硬变门脉高压症 患者行ＭＲＡ检测门静脉系统解剖显像和血流量，分别与 ＩＰＶＧ和ＤＵＳ进行比较，结果表明ＭＲＡ能很好显示门静脉 及属支，成像优于ＩＰＶＧ，对流速、流量的测定结果与ＤＵＳ所 根据ＰＨＴ血流动力学的新进展，“液递物质学说”渐被 大家接受，认为高动力循环状态可能与循环中血管舒张物质 测结果相符；（３）螺旋ＣＴ门静脉成像（ＣＴＰＶ）：已成为临床 无创血流动力学检查新方法，门静脉高压时，门静脉系与腔 静脉系交通支开放，血管及血流变化复杂，运用ＣＴＰＶ可以 直观、系统了解门静脉系统的相关变化。与其他门静脉血管 影像学检查技术相比，具有无创、快速、三维影像多角度观察 水平升高和内脏血管对内源性血管收缩物质的敏感性降低 有关。目前，具有血管活性的液递物质如一氧化氮（ＮＯ）、内 毒素、内皮素一１、硫化氢（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｉｆｄｅ，Ｈ Ｓ）、胰高血糖素 （ｇｌｕｃａｇｏｎ）等 参与门静脉高压高动力循环形成已获得肯 定。刘浩等 研究内源性硫化氢对肝硬化大鼠肝细胞凋亡 的影响，发现Ｈ Ｓ参与了门脉高压的形成与发展，在Ｈ ｓ缺 乏的状态下，肝硬化大鼠肝细胞的凋亡增加，进而促进肝纤 维化启动与发生甚至引起门静脉压力的进一步增高。方静 的优点 ｊ。选择合适的血流动力学研究方法对明确ＰＨＴ的 【作者单位】安徽医科大学附属省立医院肝脏外科，合肥【通讯作者】许戈良。 ２３０００１
