2023年12月6日发(作者：)
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学习与记忆的神经机制研究概况（讲座）
韩太真（西安交通大学医学院生理教研室， 陕西 西安 710061）
国际上曾把20世纪90年代的十年称为“脑的十年”，现在又把21世纪开始的时代称为脑科学时代。脑作为一个特别复杂的超巨系统，正在吸引整个自然科学界越来越大的关注。伴随着脑科学以空前的广度和深度发展的趋势，新思想、新概念、新技术不断引入本学科的研究中，使神经科学成为生命科学中的一个发展高峰。
学习与记忆(learning and memory)功能与语言、思维一样，同属于脑的高级功能，主要由脑的不同部位分别或联合完成。在神经科学领域中，学习与记忆的研究历来受到高度重视。因为学习与记忆能力不仅是人们获取知识与经验、改造世界的需要，而且也是保证人类生存质量的基本因素之一。生理性增龄所带来的记忆能力的降低，伴随多种神经、精神疾病所出现的记忆障碍，都向神经科学家提出了一个必须解决的课题——学习与记忆的神经机制。因为只有在阐明各种类型的学习记忆神经机制的基础上，才可能寻找到延缓及阻止增龄性记忆衰退的途径，也才有可能治疗和改善不同神经、精神疾患所带来的学习不能和记忆障碍。从分子水平到整体水平（行为）各层次阐明学习和记忆及其他认知脑功能的机制，必将使脑研究取得重大突破。
一、 关于学习与记忆机制的早期研究
人类对脑功能的认识可以追溯到三千多年前。据历史文献记载，那时已有关于脑损伤和脑部疾病症状的描述。公元前600～400年，希腊的哲学家也已有关于灵魂、思想均依赖于脑的观点。并在此后出现了关于心理、精神过程定位于脑室的“脑室定位学说”。这一学说保持其统治地位长达一千多年。
19世纪是人类对脑和行为的认识发展最快的一个时期。解剖学与心理学的最初结合是始于19世纪初期颅相学的出现，以维也那内科医生、神经解剖学家Gall为杰出代表，他们将不同的脑功能，包括心理、意识、思想、情感等均定位在脑的不同部位，并在颅骨外标记出来，形成颅骨图。他们还进一步提出，每一功能的发展均可使其功能区域扩大，犹如锻炼可以使肌肉强健一般，从而形成了脑功能局部定位学说。法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系。研究发现，不管切除什么部位，功能都能得到同样的恢复，提出了脑功能的整体论。
以上颅相学的脑功能局部定位学说与整体论学说的争论一直延续到20世纪。20世纪初期，心理学家Lashley在动物实验的基础上提出，恼的不同部位是潜能均等的，对于许多脑功能来说，脑的任何一个部位都可以代替其他的部位。他认为，脑内没有特殊的与记忆有关的部位与结构，记忆痕迹是弥漫地储存于整个脑内。
对脑功能局部定位学说的有力支持来自法国医生Broca对人类大脑的语言功能定位，他在一个生前患有运动性失语的病人脑内，发现病变位于左额叶。他于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能研究史中的一个里程碑。
以Golgi和CaJal为代表的实验神经组织学的发展将人们对自身大脑的认识向前大大推进了一步。Galvani发现的动物神经组织电活动成为神经电生理学起始的标志。此外，在达尔文生物行为进化论的影响下，心理学从哲学中独立出来，成为一门实验科学。到19世纪末，以上几个实验性分支科学的理论观点逐渐融合，形成了关于脑和行为的现代观点。
20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，让处于清醒状态的病人述说感受。结果发现，电刺激可以导致病人产生一种经验性反应，即病人有记忆的复现，而且这种回忆似的反应均是通过刺激颞叶诱发出来的。这一发现首次将记忆功能定位在脑的特定部位。从此，颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。
颞叶在记忆中有重要作用的另一个证据来自20世纪50年代对癫痫病人的治疗观察。其中最典型的病历是一个长期患有顽固性癫痫的年轻病人H.M，为了控制他的癫痫发作，医生切除了他大脑双侧颞叶的内侧部分，结果导致他丧失了几种类型的长期记忆的能力。
自20世纪40年代提出脑的高级功能局部定位学说以来，人们一直认为记忆可在脑的某一部位单独存在，试图探查出单独存在的记忆结构和他们的所在位置，从50年代起，神经科学家日益认识到，记忆是由大脑的多个部位共同完成的，这些部位之间有着密切的神经网络连接和功能联系。
总结长期以来通过临床观察和脑组织实验切除所积累的资料，认为颞叶中的一些结构，特别是海马似乎是长期记忆的暂时贮存场所，对新习得的信息进行为期数周到数月的加工，然后将这种信息传输到大脑皮层的有关部位作更长时间的贮存，贮存在大脑皮层不同部位的记忆信息再由额叶皮层的记忆活动表现出来。此外，记忆有多种类型，其贮存部位及提取路径并不相同。
二、 巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型
20世纪初，巴甫洛夫提出了条件反射的概念，并以条件反射作为客观指标探讨了大脑皮层2与抑制的活动规律。巴甫洛夫认为，条件反射代表着将两个事件联系在一起的最简单的学习，学习是条件反射建立的过程，记忆是条件反射的巩固过程。他以暂时联系的概念说明条件反射的形成机制。并在此理论基础上建立了研究条件反射的动物模型。巴甫洛夫条件反射是按一定程序和步骤把条件刺激 （CS）和非条件刺激（US）施加给受试者并观测其对条件刺激的反应。当受试者对条件刺激作出规律性反应时，表示条件反射已经建立。巴甫洛夫条件反射被假定为由于脑内记忆痕迹回路的出现，在此回路上有神经结构的可塑性变化。巴甫洛夫的条件反射长期以来作为研究联合性学习的行为实验模式，是以心理学方法研究学习记忆的客观行为标志。巴甫洛夫对条件反射形成机理的探讨，也使学习与记忆的研究建立在严格的实验基础上，并纳入神经生理学的范畴。19世纪末及20世纪初，Edward Thorndike创立了另一种条件反射实验方法，即要求动物通过学习一种作业或解决一个问题而获得奖赏（或逃避惩罚）。这种条件反射被称为操作性条件反射(operant conditioning)，而相对应的巴甫洛夫条件反射又称为经典条件反射(classical conditioning)。在以上两种条件反射基础上建立起来的多种实验动物模型使学习记忆的研究进入了高速发展的阶段。而且直至目前仍然是最为常用的实验动物模型。
三、Hebb的突触修饰理论
19世纪末，当突触这一重要概念尚未提出之前，许多研究者就推测，记忆的产生是神经细胞之间相互作用的结果。Cajal、Lugaro和Tanzi等都曾提出，学习过程中可能涉及神经元之间连接强度的变化。而现代神经生物学关于学习与记忆神经机制的研究是基于Hebb和Konorski这两位心理学家所提出的突触修饰的概念和理论框架。1949年，Hebb在他的专著“The Organization of Behavior”中阐明了突触修饰的概念。他指出，心理功能，如记忆、情绪和思维等，都是由于以特定方式联结在一起的细胞装置的活动所致。当细胞活动时，它的突触联结就会变得更加有效。这种效应可以表现为短时程的兴奋性增强（如在短期记忆时）；或者可以涉及到某些长持续的突触结构的改变（如在长期记忆时）。这一突触修饰理论很快被人们所接受并成为研究学习记忆神经机制的重要理论依据。
四、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献
在神经生物学发展的道路上，软体动物曾作出过突出的贡献。20世纪30年代末，Hodgkin和Huxley等一批科学家利用枪乌贼的巨大神经纤维进行实验，提出神经冲动传导的“离子学说”。利用枪乌贼神经节内的巨大突触，科学家还发现了有关化学性突触传递的一些基本规律，并进一步设想是否可以利用软体动物简单的神经结构，探讨哺乳动物的大脑完成高级功能时所遵循的基本规律。20世纪60年代，Kandel等人进行了卓有成效的尝试，他们利用海兔这一软体动物的缩腮反射，对习惯化和敏感化这一简单的学习形式进行了详细深入的研究，揭示了这种简单的学习模式完成的分子机制，首次使学习和记忆的神经机理在分子水平上得到了阐明。在海兔标本上发现的学习过程的基本规律和特征，指导了哺乳动物学习记忆机制的研究。
五、学习与记忆的电生理指标
1949年，Lloyd在脊髓阶段所做的单突触传递特征的研究为突触修饰理论提供了电生理的证据。他的研究发现，给肌肉纤维施加强直刺激后，脊髓内的单突触传递出现了传递效应的增强。这一现象被称为强直后增强(posttetanic potentiation,PTP)。1953年，Eccles等根据脊髓阶段突触反射的可塑性推想，在中枢神经系统的高级部位也可能存在着突触联接的可塑性，并相信这种特性可能是学习与记忆的神经基础。强直后增强现象的发现表明突触传递效应可以通过使用而得到加强，这不仅为Hebb的突触修饰理论增添了证据，而且为学习与记忆神经机制的探讨找到了一个可能的电生理指标。
强直后增强现象是一种活动引起的突触传递功能的增强，这一客观指标的出现曾经一度引发学习记忆神经机制的电生理研究热潮。但是把这一现象作为研究学习与记忆神经机制的指标，却有着明显的缺陷，即它的持续时间太短。因为持续时间的长短，是作为记忆的神经基础一个重要指标。
1973年，Bliss等人在哺乳动物的海马部位发现了长时程增强现象(long-term
potentiation,LTP)。与强直后增强现象不同的是，在传入纤维上施加短暂的强直刺激，所引起的突触效应增强可以持续相当长的时间。在慢性动物实验中，这一现象可以持续几周时间。有人认为若除去方法学上的限制，持续时间可能会远远超过这一时程。由于长时程增强现象首先发现于哺乳动物的海马部位，而临床资料早已证明这一部位与某些记忆形式有着极为密切的关系，因而长时程增强现象从一开始就受到神经科学家的高度重视，已被广泛作为信息贮存过程中突触效应增强的客观电生理指标。
目前国内关于学习记忆机制的研究从分子、细胞、脑片到整体动物水平，在多个研究单位各有侧重的进行着。比如，在视皮层、海马及小脑的脑片标本上探讨LTP、LTD的形成规律和特征；LTP诱导期与维持期的突触超微结构的变化；学习记忆与LTP的受体机制；不良环境因素及药物对学习记忆的影响等。 由于分子生物学技术在学习记忆研究中的广泛应用，人们可以通过基因敲除和转基因等方法揭示出特定基因在学习记忆中的作用；通过脑片膜片钳与激光扫描共聚焦显微镜的联合应用，可以观测LTP不同阶段神经细胞不同部位形态结构的可塑性变化；通过使用无创伤脑功能检测技术（如功能性磁共振、正电子发射断层扫描等），观测正常人体学习记忆过程中不同脑区的活动状态以及疾病与药物对其影响„„。由于数学、物理、计算机科学技术等在神经科学研究中的深入广泛应用，必将促使学习记忆神经机制的研究步伐大大加快。这种不同学科的交叉融合、不同研究水平的联合攻关也必将使人们对学习记忆机理的认识越来越接近本质。
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