2023年12月5日发(作者：)
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近5年国内解热药物的药效评价及其机制研究的进展
叶美麟;王志萍;粱草
【摘 要】发热为临床常见的症状,常由感染及炎症引起,临床常使用非甾体解热镇痛消炎药,因此该类药物为目前应用最广泛的药物之一.FDA公布,非甾体解热镇痛药,特别是COX-2抑制剂(昔布类),可能会增加心血管不良事件的风险,临床上使用该类药物会增加心血管风险.因此,寻求可以替代传统解热镇痛药物、疗效确切、不良反应更少的药物成为研究的热点.本文综述了近5年国内解热药物制剂的研究新进展,介绍了各类解热药物制剂的实验性研究情况,并对其未来发展趋势进行展望,为该类药物进一步的研究工作提供思路.
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2016(019)011
【总页数】4页(P1431-1434)
【关键词】解热镇痛药;解热作用;解热机制
【作 者】叶美麟;王志萍;粱草
【作者单位】广西中医药大学,南宁530001;广西中医药大学,南宁530001;广西中医药大学,南宁530001
【正文语种】中 文
非甾体解热镇痛消炎药是一类具有解热镇痛和抗炎抗风湿作用的药物，其作用机制是抑制环加氧酶(选择性或非选择性)，减少前列腺素的生物合成[1]。解热镇痛药物因应用的广泛性成为研究的热点之一，该类药研发的趋势是疗效更高，不良反应更少。近年来，国内解热药物的研究发展迅速，因此本文综述了近5年国内解热药物制剂的研究新进展，介绍了各类解热药物制剂的新药开发，剂型改进，药效验证，机制探讨等研究情况，并针对国内研究现状进行了总结及展望，为该类药物的深入研究提供思路。
近5年学者对诸多有退热作用的药物，包括传统非甾体解热镇痛药、中药经典组方、中草药及中成药等，进行了广泛而深入的研究。
1.1 非甾体解热镇痛药 研究发现，布洛芬制备成脂肪乳剂能显著提高解热效果并延长解热作用持续时间[2]。经过一定手段使丁香酚与经典解热镇痛药物结合形成的新药，如阿司匹林丁香酚酯[3]、布洛芬丁香酚酯等，不仅具有阿司匹林、布洛芬的解热镇痛抗炎等作用，同时可降低二者对胃、肝等的毒副作用，并显示出一些综合的治疗效果。
1.2 中药经验组方 不少学者对经典组方进行了深入的探讨，拆方分析柴胡-黄芩配伍，发现主要退热物质来源于黄芩，柴胡-黄芩1∶2配伍药效最佳[4]。银黄方[5]的膜分离物具有明显的解热作用，表明膜分离技术分离、富集方剂中的有效成分的可行性。
1.3 中草药 国内的学者根据传统经典本草及民间草药记载，结合现代药效学，发现多种中草药具有很好的退热作用，如金莲花[6]。此外，许多中草药的主要解热部位及有效成分也已被证实，如葛根素[7]、大黄酸[8]、柴胡各有效成分(挥发油、皂苷)[9]等。
1.4 中成药 中药现代化进程中，中成药在解热方面也有其独特的作用。研究发现，具有解热药效的口服中成药有以下几类：①抗感冒病毒类中药能直接抑制病毒，拮抗流感病毒细胞病变，影响肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度表达等多靶点控制体温升高，如暑热感冒颗粒[10]、防风感冒颗粒[11]、一叶抗流感胶囊[12]。②清热解毒类中药的解热可能与其抑制NO及一氧化氮酶(iNOS)的产生，增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性有关，主要有清泻丸[13]、菊黄清热散[14]、小儿柴桂退热糖浆[15]。③宣肺平喘类的中药体温调节作用可能与其直接调节神经中枢介质有关，如香桂化浊胶囊[16]、麻姜宣肺胶囊[17]。④另有外用的中药也有一定的解热疗效，如小儿感冒贴剂[18]。
近年来，学者们用不同的方法成功模拟了发热动物模型。各种发热模型的建立主要通过化学药品和综合诱导方法进行，现就近年模拟动物发热模型的新进展综述如下。
2.1 西医理论的发热模型 到目前为止，大多数医疗用发热模型以化学或生物致热原为致病因子，向动物体内注入脂多糖(LPS)、干酵母、2，4-二硝基酚(DNP)[19]等制作发热模型，上述模型均是经典的炎性发热模型，常用于筛选解热药物并探讨炎性发热机制。近年致热剂及造模方法研究进展如下。
2.1.1 LPS诱导的发热模型 目前为止，内毒素LPS诱导动物发热模型是实验最常用的模型，其经典发热表现为两相或三相热，即出现2～3次发热高峰期[20]。将LPS载入胶原水凝胶，日释放量相对稳定，且与载入量呈正相关，可作为复制不同阶段温病、炎性肺损伤大鼠模型的基础[21]。
2.1.2 酵母诱导的发热模型 酵母菌的致热成分为全菌及所含荚膜多糖和蛋白质，杀死的酵母菌同样具有致热作用，因此，干酵母致热作用与新鲜酵母相同，剂量为10%～20%，使用更方便。酵母菌是引起局部炎症后发热，作用时间较长，发热较稳定，适用于疗效与作用特点不明确的药物[22]。
2.1.3 DNP致热模型 DNP致热模型能在造模后1 h达到峰值，热程2～3 h，温度差达到0.6 ℃为造模成功，适用于解热作用迅速、疗效显著的直接调节体温药物的考察[23]。
2.2 中医理论的热症模型 随着中医药现代化的不断深化，中医病症模型的复制不单要引入西医的造模方法，还要遵循中医的理论指导才能得到与中医临床表现符合的热症动物模型。宋捷民等[24]从转换医学的角度出发，以西药丙硫氧嘧啶联合寒凉中药长时间灌胃，加之物理冷冻刺激，在此基础上，皮下注射干酵母混悬液致大鼠发热，造成中医虚寒证“寒热证并见”的动物模型。
3.1 细胞因子水平 发热通常是机体对感染或炎症的生理反应。单核细胞或组织巨噬细胞被各种刺激物激活(外源性物质，如：细菌产物)释放具有致热作用的各种内源性细胞因子，很多内源性细胞因子都有相互诱导作用，因此有研究者提出“细胞因子链锁反应”的观点，描述一种因子激起多种因子的生成反应。参与反应的因子有白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，近年许多学者从解热药物对相关发热细胞因子的影响入手对药物作用机制进行研究发现，黄连[25]、大黄[26]等中药材，金莲花总黄酮[27]、赤雹果总有机酸[28]等天然药用部位，中成药达如奇颗粒[29]、一笑退热散[30]、重连口服液[31]等均有抑制此类反应因子的作用，其解热作用可能与抑制细胞反应因子有关。
3.2 代谢组学 许多学者开始应用代谢组学对解热药物的机制进行深入研究，在发热模型中寻找与发热相关的生物标志物，从而在代谢物的水平上揭示药物的解热机制，郑磊[32]初步建立基于1H-NMR技术的代谢组学方法，发现黄连上清丸的解热机制不是一个单一的过程，其可能从多个层面协同发挥作用，包括三羧酸循环、脂肪代谢、氨基酸及能量代谢等过程，具有多靶点的特点。郭明星[33]采用UPLC-Q-TOF/MS和HPLC-LTQ/Orbitrap液质联用设备结合多变量分析方法发现，色氨酸代谢在酵母诱导的大鼠发热模型中具有重要作用，并发现清开灵注射液的解热作用机制与纠正受扰的氨基酸代谢有关。王东琴等[34]采用GC-MS代谢组学技术研究显示，狭叶柴胡可能从酶抑制、神经递质、糖脂代谢、氨基酸及能量代谢等多层面发挥协同解热作用，具有多靶点性。
3.3 中枢体温调节介质 现代医学对发热的认识比较一致的观点是EP作用于体温调节中枢，导致中枢发热介质的释放，最终使下丘脑体温调节中枢上移而引起体温升高。研究发现，杏石甘汤[35]等本草经典药方，一些解热药效部位如广藿香油[36]、三叶青提取物(ETR)[37]，中成药炎琥宁[38]均能直接影响中枢神经体温调节介质，其解热作用可能通过直接影响发热中枢正、负调节介质，发挥解热作用。
3.4 脑肠肽 胃肠道与中枢神经系统联系的神经-分泌网络称为脑-肠轴系统(Brain-gut axis)，中枢神经系统能影响胃肠道的分泌及免疫功能，从而影响胃肠功能，肠胃也可以通过胃肠共有激素即脑肠肽与免疫系统而影响神经系统。CRH、AVP、SP、NT等多种神经肽与体温调节有关，秦小云[39]发现，通腑泄热法对大鼠脑膜炎发热模型的降温效果明显，同时改善肠道微结构，提高小肠推动力，帮助机体快速排出有害物质，其解热机制可能是影响在脑、肠的神经肽，发挥对温病实热证的疗效。崔卫丽[40]结合醒脑开窍法和通腑泄热法治疗大鼠阳明腑实证取得很好的解热效果，其解热机制可能通过影响神经肽类物质CRH、AVP、P物质、NT的含量及Th1/Th2类细胞的平衡状态有关，神经系统、内分泌系统及免疫系统共同参与体温调节，维持机体内环境稳态使体温恢复正常。
3.5 其他 多种解热药物能降低肺组织中MPO含量，如热毒宁注射液(RDN)[41]、桑叶与菊花配伍方剂[42]、达原饮[43]等，清热解毒的中草药发挥解热作用的机制可能与抑制肺组织中MPO含量有关。清热解毒扶正颗粒[44]能明显降低内毒素所致家兔的高热，其解热作用与影响C-反应蛋白有关。退热解毒灵颗粒[45]抑制组织炎症中脂质过氧化产物MDA形成，可能是其解热抗炎作用的机制。蓝萼香茶菜醇提物及其树脂洗脱部位对脂多糖诱导的大鼠发热模型有良好的解热作用，可能与抑制髓过氧化酶活性有关[46]。
综上所述，近年来，随着研究者对非甾体解热镇痛抗炎药的深入研究与开发，新药和新剂型不断被发现，其充分运用现代药效学理论验证了中药的解热作用，深入探讨中药发挥解热作用的途径和作用机制，明确了中药退热物质基础，揭示其解热作用机制，对开发新型纯中药退热制剂具有十分重要的意义；在动物模型的选择上，多数研究选用了经典发热模型，并结合一些物理手段进行综合造模的探索，在一些中医温病的复制上，也有一定开创性的发展；在解热机制的探索方向，研究者更是进行了广泛而深入的研究，极大推进了国内解热药物研究。解热药物的总体研究趋势是增效，减毒，多靶点，持久等。由于发热模型的评价以体温为主，较为单一，检测方式麻烦，有望建立与体温联系紧密的具有特异性的生化指标作为评价标准，为解热药效评价提供有力的依据。
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