山西医科大学历任校长 山西大学医学部
文化霸权-胡三省
2023年3月3日发(作者：六一儿童节作文)山西医科大学
硕士学位论文
吲哚布芬联合氯吡格雷治疗NSTE-ACS的临床观察
姓名：周景莉
申请学位级别：硕士
专业：心血管内科
指导教师：韩清华
2011-03-17
-III-
吲哚布芬联合氯吡格雷治疗NSTE-ACS的临床观察
摘要
目的：观察吲哚布芬联合氯吡格雷抗血小板治疗方案治疗非ST段抬高性急性冠脉综
合征的有效性及安全性。
方法：选择非ST段抬高性急性冠脉综合征患者60例，分别给予吲哚布芬+氯吡格雷
和阿司匹林+氯吡格雷治疗，每组30例。测定用药前及用药一周后的血小板聚集率、监测
血小板参数，肝肾功能，观察一月内的心血管事件（心绞痛复发，脑卒中，住院期间再梗
死，心源性病死亡及出血和消化道反应）。
结果：用药后两组血小板聚集率均较用药前显著降低(P<0.001)，两组血小板四项、肝
肾功能指标用药前后均无统计学差异(P>0.05)，吲哚布芬+氯吡格雷组与阿司匹林+氯吡格
雷组比较，不良事件没有增加。
结论：吲哚布芬联合氯吡格雷用于非ST段抬高性急性冠脉综合征的近期治疗有较好
的安全性和有效性。
关键词：吲哚布芬；抗血小板；急性冠脉综合征
-IV-
ClinicalEffectofIndobufenCombinedwithClopidogrelon
non-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome
Abstract
Objective:
Toobservetheefficacyandsafetyoftheantiplatelettherapyofindobufencombined
withclopidogreltreatingnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome.
Methods
:Accordingtoinclusivecriteria
，
60patientsofnon-ST-segmentelevationacute
coronarysyndromewereselectedanddividedinto2groups
，
treatedwithindobufencombined
teletagglutination
rateweredetectedbeforemedicationandafteraweekofplateletaggregationandtheplatelet
parameters
，
liverandkidneyfunctionsandobserveadverseevents(recurrentangina
，
stroke
，
reinfarctionduringhospitalization
，
cardiovasculardiseasedeathandbleedingand
gastrointestinalreactions)weremonitoredwithinonemonth
）
.
Results
:Theplateletaggregationrateaftertreatmentofbothgroupssignificantlylowerthanthat
beforetreatment(P<0.001)
，
plateletparameters
，
liverandkidneyfunctionindexeswerenot
statisticallydifferentbeforeandaftertreatment(P>0.05)beteewthetwogroups
，
indobufenand
clopidogrelgroupdoesnotincreaseadverseeventscomparedwithaspirinandclopidogrelgroup.
Conclusion
:Indobufencombinedwithclopidogrelforshort-termtreatmentofnon-ST-segment
elevationacutecoronarysyndromeisRelativelysafeandeffective.
Keywords
:indobufen
，
antiplatelettherapy
，
acutecoronarysyndrome
-II-
英文缩略语(Abbreviation)
缩略词英文全称中文全称
ACSacutecoronarysyndrome
急性冠脉综合征
STE-ACSSTsegmentelevationACS
ST段抬高性急性冠脉综合征
NSTE-ACSNon-STsegmentelevationACS
非ST段抬高性急性冠脉综合征
ARAspirinResistance
阿司匹林抵抗
BTBleedingtime
出血时间
TXA
2
ThromboxaneA
2血栓素A
2
PARplateletagglutinationrate
血小板聚集率
UAUnstableangina
不稳定型心绞痛
NSTEMINon-STsegmentelevationmyocardial
infarction
非ST段抬高性心肌梗死
PLTPlateletcount
血小板计数
MPVMeanplateletvolume
平均血小板体积
PDWPlateletdistributionwidth
血小板分布宽度
PCTPlatelethematocri
血小板压积
ALTalaninetransaminase
谷丙转氨酶
CrSerumcreatinine
肌酐
PRPplateletrichedplasma
富血小板血浆
PPPplateletpoorplasma
贫血小板血浆
ADPAdenosinediphosphate
二磷酸腺苷
COX-1Cyclooxygenase-1
环氧酶-1
学位论文独创性声明
本人声明，所呈交的学位论文系在导师韩清华教授指导下本人独立完成的研究成果。
文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已
属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我
一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。
本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：
1、交回学校授予的学位证书；
2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；
3、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道
歉；
4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。
论文作者签名：日期：年月日
学位论文版权使用授权书
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或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。
本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位
仍然为山西医科大学。
(保密论文在解密后应遵守此规定)
论文作者签名：日期：年月日
指导教师签名：日期：年月日
(本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用)
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-1-
第一章前言
急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继
发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。
根据心电图表现，ACS分为ST段抬高性急性冠脉综合征（STsegmentelevationACS，
STE-ACS）和非ST段抬高性急性冠脉综合征（Non-STsegmentelevationACS，NSTE-ACS）.
无论STE-ACS还是NSTE-ACS，动脉粥样硬化血栓形成和/或血栓栓塞是导致临床心血管
不良事件的主要病理基础。血小板活化和聚集是这个过程的核心，在ACS的发生和发展过
程中发挥着重要作用。大量的循证医学证实抗血小板治疗有助于减少冠心病患者临床不良
事件的发生率，因此抗血小板药物已成为治疗冠状动脉疾病的基石。
无论是有效性还是安全性，阿司匹林和氯吡格雷都是目前国内外研究试验最多、评价
最高、应用最广泛的抗血小板药物。我国[1]及美国、欧洲的指南均推荐阿司匹林和氯吡格
雷双重抗血小板药物用于ACS的治疗。但在长期随访中发现，应用阿司匹林治疗的动脉血
栓患者仍有10%-20%反复发生血管事件[2]，相当一部分患者服用阿司匹林不能充分抑制血
小板功能，因此提出了“阿司匹林抵抗（AR）”的概念。1966年Quick[3]仅将服用阿司匹
林后出血时间(bleedingtime，BT)不延长的现象称为阿司匹林抵抗。2003年Patrono等[4]将
阿司匹林抵抗定义为:①应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防，不能保护患者免于血
栓性或栓塞性事件；②BT不延长；③服用阿司匹林患者体外试验血小板聚集功能未完全
抑制。综合各类研究，AR发生率约为5.0%～55.7%[5，6]。对AR的机制目前还不是很清
楚，主要有:1、环氧化酶、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多态性，2、与血小板中不被阿司匹
林抑制的环氧化酶-2有关，3、用药剂量的个体差异，4、其他血小板活化途径的作用，5、
血脂紊乱等，个体差异可能是各种假说的共性[7]。阿司匹林抵抗已经成为增加心血管事件
的独立危险因素[8]。
探索安全性和有效性更好的抗血小板药物及联合方案迫在眉睫。吲哚布芬是可逆性血
小板环氧化酶抑制剂，使血栓素A
2
（TXA
2
）生成减少，作用机制与阿司匹林相似。本研
究采用前瞻、对照方法，探讨吲哚布芬+氯吡格雷方案治疗急性冠脉综合征的有效性和安
全性，为抗血小板治疗提供理论支持。
为了了解抗血小板药物对血小板功能的抑制作用，也为了评价血小板药物抵抗，我们
利用一些血小板功能检测指标；通过透光率集合度测定血小板聚集率一直是监测包括阿司
匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体抑制剂等抗血小板药物治疗反应使用最
广泛的方法，也是临床预测抗血小板治疗效果使用最广泛的研究方法[9]。
血小板计数（PLT），指单位体积血液中所含的血小板数目。血小板是血液中最小
的细胞，可保护毛细血管的完整性。判断患者有无出血倾向和有无止血能力，最为常
见的检查是做血小板计数。平均血小板体积（MPV）用于判断出血倾向及骨髓造血功
能变化，血小板分布宽度（PDW）减少提示血小板减少，血小板压积（PCT）=MPV*PLT。
本试验采用血小板参数监测是否出现血小板减少。
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第二章资料与方法
2.1一般资料
选择2010年5月至2010年10月就诊山西医科大学第一医院的非ST段抬高性急性冠
脉综合征(NSTE-ACS)患者，包括不稳定型心绞痛（UA）和非ST段抬高性心肌梗死
（NSTEMI），60例。入选标准：参照ACC/AHA、ESC和中华医学会心血管病学分会制
定的诊断标准诊断为NSTE-ACS。
排除标准：(1)入院前两周内常规服用阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑及其他抗血小板
药物者；(2)有出血倾向或近期出血史；(3)合并有各种血液系统疾病；(4)合并有严重肝肾
疾病；(5)急性ST段抬高性心肌梗死、接受心脏急诊介入术的患者，心功能Ⅳ级的危重病
人；（6）对试验药物过敏者。
2.2研究方法
2.2.1给药方法
入选病例分两组，观察治疗组（吲哚布芬+氯吡格雷）30例，常规治疗组（阿司匹林+
氯吡格雷）30例。给药方法：观察治疗组发病三天内给予吲哚布芬200mg，2/日；氯吡格
雷75mg，1/日；后以吲哚布芬100mg，2/日；氯吡格雷75mg，1/日维持；常规治疗组发
病三天内给予阿司匹林300mg，1/日；氯吡格雷75mg，1/日；后以阿司匹林100mg，1/
日；氯吡格雷75mg，1/日维持。试验期间限制使用研究药物以外的抗血小板药。
2.2.2评价指标
(1)有效性
A、临床观察：心绞痛复发，脑卒中，住院期间再梗死，心源性死亡；
B、化验室指标：入组时和用药7天后测定，
血小板聚集率（plateletagglutinationratePAR）（比浊法）：用药前和用药7天后分别
采血分离血小板，测定血小板聚集率。
(2)安全性
A、临床观察：出血、胃肠道反应；
B、化验室指标：用药前和用药7天后测定，
a、血小板四项：血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度
(PDW)、血小板压积(PCT)；
b、肝肾功能指标：谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）。
2.2.3血小板聚集率检测
取晨起非第一管血3ml置于含有3.8%枸橼酸钠抗凝液的试管中，轻轻颠倒1～2次混
匀，并于3小时内检测。将血样1000转离心8分钟制备富血小板血浆（PRP），取225ul
置于比色管，再将剩余血浆3000转离心15分钟制备贫血小板血浆（PPP），用PPP调整
PRP至200×109/L-300×109/L，取225ul置于比色管。以10umol/LADP（sigma公司试剂）
做诱导剂，采用德国血小板聚集仪(型号:MSTC-APACT2-A)测定血小板聚集率，计算机自
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动分析绘制曲线。其余指标采用山西医科大学第一医院化验室检测值。
2.2.4统计学方法
应用SPSS13.0统计软件分析，计量资料用xs±表示，比较采用t检验；计数资料用
率表示，比较采用2χ检验；检验水准为0.05。
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第三章结果
3.1基本资料
按年龄、性别分为两组，两组之间具有可比性。①观察治疗组：30例，男17例，女
13例；年龄62-80岁，平均67±6岁。UA21例，NSTEMI9例，合并高血压6例，合并
糖尿病3例，合并高脂血症5例。②常规治疗组：30例，男16例，女14例；年龄60-78
岁，平均68±5岁；UA23例，NSTEMI7例，合并高血压5例，合并糖尿病2例，合并高
脂血症6例。
3.2有效性分析
用药后两组血小板聚集率均较用药前显著降低(P<0.001)；观察治疗组与常规治疗组比
较，对血小板聚集率的降低无明显差异(P>0.05)。
表1两组用药前后PAR（%）的比较（xs±）
PAR
例数用药前用药一周后
观察治疗组
30
55.44±19.1439.85±14.07*
常规治疗组
30
52.62±18.1736.64±13.16*
*与用药前比较差异有统计学意义，p<0.05。
表2用药后两组心血管事件比较
不良事件例数心绞痛复发脑卒中再梗死心源性死亡
一周观察治疗组
303000
常规治疗组
304000
两周观察治疗组
303000
常规治疗组
302000
四周观察治疗组
300000
常规治疗组
300000
观察期间两组间心绞痛复发差异无统计学意义，两组均无脑卒中，再梗死及心源性死
亡发生。
3.3安全性分析
观察治疗组和常规治疗组的血小板参数和肝肾功能指标用药前后的差异均无统计学
意义(P>0.05)。
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表3用药前后安全性指标的比较（xs±）
指标观察治疗组常规治疗组
用药前用药一周后用药前用药一周后
ALTIU/L25.76±17.0425.15±14.0426.24±15.1325.30±9.05
BUNmmol/L4.68±1.264.25±0.844.66±1.134.76±1.40
Crumol/L71.06±12.957215±2.5369.34±16.2869.18±14.43
PLT×109/L201±51202±47203±63189±66
MPVfl9.18±0.929.27±0.688.93±1.059.22±0.96
PDW%16.06±2.1816.32±1.7816.16±2.8716.81±2.70
PCT%0.186±0.0480.182±0.0250.182±0.0540.174±0.032
表4用药后两组不良事件比较
不良事件例数
N(例)
出血消化道反应
一周观察治疗组
3000
常规治疗组
3021
两周观察治疗组
3000
常规治疗组
3000
四周观察治疗组
3000
常规治疗组
3000
用药一周内常规治疗组发生两例轻微出血（一例牙龈出血，一例鼻出血），一例胃胀，
没有因为不良反应停药的病例。
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第四章讨论
非ST段抬高性心肌梗死和不稳定性心绞痛统称非ST段抬高性急性冠脉综合征。其病
理情况相似都是由于动脉粥样硬化斑块不稳定，血小板聚集形成血栓而引起，与ST段抬
高性心肌梗死不同的是NST-ACS一般情况下是血小板聚集和少量纤维蛋白形成的白色血
栓为主，不适宜溶栓。NST-ACS时应用抗栓治疗和抗凝治疗，前者防止血小板进一步聚集，
后者防止聚集的血小板激活凝血瀑布进而形成红色血栓[10]。
阿司匹林主要通过对分布于血小板中的环氧酶-1(COX-1)第529位丝氨酸乙酰化，抑制
血栓素A
2
(TXA
2
)合成，从而对TXA
2
依赖的血小板聚集产生不可逆抑制。氯吡格雷是一种
新的ADP受体拮抗剂，属于噻嗯吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性、不可逆地与
血小板膜表面ADP受体P2Y12结合，进而抑制血小板聚集。两种药抗血小板聚集机制不
同，联合发挥协同作用，用于治疗急性冠脉综合征患者的有效性与安全性已被证实。吲哚
布芬是可逆的COX-1抑制剂，作用机制与阿司匹林相似，主要为①、可逆性抑制血小板环
氧化酶，使血栓素A
2
(TXA
2
)生成减少，②、抑制二磷酸腺苷、肾上腺素和血小板活化因
子、胶原和花生四烯酸诱导的血小板凝聚，③、降低血小板三磷酸腺苷、5-羟色胺、血小
板因子，β-凝血球蛋白水平，降低血小板粘附[11]。这为吲哚布芬联合氯吡格雷方案治疗急
性冠脉综合征的探索提供了理论基础。
《美国胸科医师学会循证临床实践指南》（第八版）评价：吲哚布芬是非常有效的
COX-1抑制剂，生化、机能及临床的效应都与标准剂量的阿司匹林相当，此外吲哚布芬
被认为对不稳定心绞痛患者体内合成TXA
2
的抑制比小剂量阿司匹林有效，这些发现与临
床的关联性尚需进一步确立[12，13]。目前已有吲哚布芬抗血栓疗效的研究。双盲安慰药对照
试验研究吲哚布芬在196例心脏病患者和全身性栓塞高危患者中的应用情况，结果显示：
服用吲哚布芬治疗使患者卒中危险降低到1/3[14]。意大利房颤研究(SIFAⅠ)：对比吲哚布芬
和华法林钠对血栓栓塞事件的二级预防作用，吲哚布芬组和华法林钠组的血管栓塞事件复
合终点发生率没有明显差别[15]。意大利房颤研究Ⅱ(SIFAⅡ)：非瓣膜性房颤的血栓预防
试验，比较吲哚布芬与阿司匹林的作用，但结果尚未公布。本研究应用吲哚布芬+氯吡格
雷方案对30例NSTE-ACS患者进行抗血小板治疗，在治疗一周时，与应用阿司匹林+氯吡
格雷方案同治疗期的血小板聚集率比较无统计学意义。观察一月内两组的心血管事件的发
生率无明显差异，提示吲哚布芬联合氯吡格雷在NSTE-ACS患者应用，取得与阿司匹林联
合氯吡格雷方案类似的抗血小板效果。
抗血小板药抑制血小板粘附，聚集以及释放等功能，从而防止血栓形成、延长已活化
的血小板生存期，起到防止血栓形成的作用，但也因此导致一些不良反应，主要表现为血
小板减少，出血及消化道反应。研究显示采取联合阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板的活化
有助于减少ACS患者不良事件的发生率，但也存在消化道严重出血的问题，因此在有消化
道出血高危因素的患者应用受限。CAPRIE研究提示，氯吡格雷在胃肠道耐受性和出血安
全性方面优于阿司匹林[16]。CREDO试验[17]、CURE研究[18]提示与氯吡格雷单药组相比，
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阿司匹林+氯吡格雷联合治疗组严重出血事件发生率增高38％，轻微出血事件也有显著增
加。提示可能是阿司匹林增加了急性冠脉综合征联合抗血小板治疗的出血风险。一些非对
照研究显示，肠衣片阿司匹林可减少消化道不良反应(上腹部疼痛或不适)的发生，但并没
有减少胃肠道出血并发症的风险，说明除了局部直接化学损害，阿司匹林还通过对机体整
体作用损害上消化道而诱发上消化道事件，其具体机制尚不明确。吲哚布芬与阿司匹林抗
血小板机制相似而耐受性良好。一项>5000例的上市后市场再评价研究表明，动脉粥样硬
化患者对口服吲哚布芬，胃肠道症状为主的不良发生率为3.9%。2004年针对非类固醇类
药物药效学的研究显示：健康人即使长期服用吲哚布芬也没有发生胃肠道损伤事件[19]。本
研究将吲哚布芬与氯吡格雷联用未发生出血事件及胃肠道反应。同时检测患者的血小板四
项，肝肾功能，并未观察到血小板减少及肝肾功能损害的发生，安全性较好
综上所述，吲哚布芬联合氯吡格雷治疗ST段抬高的急性心肌梗死可有效降低血小
板活性，降少心血管事件发生，不良反应少，相对安全，有一定的的临床应用价值。
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第五章结论
吲哚布芬联合氯吡格雷方案可有效降低非ST段抬高性急性冠脉综合征患者的血小板
聚集率，不增加心血管事件，未观察到对血小板参数、肝肾功能的影响，无出血及消化道
不良反应发生。将吲哚布芬联合氯吡格雷用于非ST段抬高性急性冠脉综合征的近期治疗
有较好的安全性和有效性。
山西医科大学硕士学位论文
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山西医科大学硕士学位论文
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综述
抗血小板药物研究概况
摘要急性冠脉综合征的抗血小板治疗越来越受到重视，世界各地对抗血小板药物的研
究也很多，现就已投入临床及处于研发阶段的抗血小板药分类介绍。主要有血栓素抑制剂，
抑制ADP活化血小板的药物，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻滞药，磷酸二酯酶抑制剂及其他类
型研究中的抗血小板药。
关键词抗血小板急性冠脉综合征GPⅡb/Ⅲa受体阻滞药磷酸二酯酶抑制剂
急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是以冠状动脉粥样斑块破裂，继发斑
块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。血小
板活化和聚集是这个病理过程的核心，在ACS的发生、发展中发挥着重要作用。大量的循
证医学资料证实抗血小板治疗有助于减少冠心病患者临床不良事件的发生，抗血小板药物
已成为治疗冠状动脉疾病的基石。
我国[1]及美国、欧洲的指南均推荐阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板药物用于ACS的
治疗。无论是有效性还是安全性方面，阿司匹林和氯吡格雷都是目前国内外研究试验最多、
评价最高、应用最广泛的抗血小板药物，使广大心血管病患者获益。尽管如此，这种抗血
小板方案仍有不足之处。首先，在长期随访中发现，应用阿司匹林治疗的动脉血栓患者仍
有10%-20%反复发生血管事件[2]，相当一部分患者服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，
因此提出“阿司匹林抵抗”[3]的概念。同样长期服用常规剂量氯吡格雷的患者，临床上也
存在不能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生的现象称为氯吡格雷抵抗[4]。第二，阿司
匹林和氯吡格雷对血小板功能的抑制都是不可逆的，从停药到血小板功能恢复一般需要5-7
天，如果在这段时间内进行外科手术出血风险会显著增加。第三，ACS和PCI术后病人应
用阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板药物治疗已经成为了临床常规治疗策略，但这只是适
合一部分病人的常规方案，并没有遵循个体化治疗的原则，而氯吡格雷与阿司匹林均存
在个体反应的差异性。第四，通过负荷剂量较快地产生抗血小板作用对于ACS病人和PCI
术后病人来说非常有意义，因为血栓形成风险最高的阶段就是急性期24～48h之内。口
服阿司匹林作用最高峰出现在用药后60分钟，而氯吡格雷需要通过肝脏代谢产生活性产
物，因此从服用负荷剂量开始，至少需要2～4h才能发挥最大的抗血小板效应，这对于
需要紧急进行PCI的ACS病人来说也不能充分地满足要求。第五，尽管我们使用肠溶剂
型或者强调饭后服药，14项随机安慰剂对照试验的荟萃分析已经得到了小剂量阿司匹林
(75～325mg/d)伴发上消化道事件的数据，与安慰剂比较因阿司匹林所致的上消化道事件的
风险的每年绝对增长值约为0.12%。此外，双重甚至三四重抗栓药物的联合应用进一步加
大了出血并发症的风险。
鉴于目前抗血小板治疗存在的上述不足，我们进一步探索安全性和有效性更好的抗血
小板药物及联合方案。根据作用机制不同将抗血小板药物分为以下几类，并简要介绍当前
的研究进展。
山西医科大学硕士学位论文
-12-
一、血栓素抑制剂
a、阿司匹林
阿司匹林（ASA）又名乙酰水杨酸是应用和研究最多的抗血小板药物，它的抗血小板
机制包括3个方面：1、抑制前列环素（PG）合成酶，从而减少前列环素（PGI
2
）与血栓素
A
2
（TXA
2
）的合成；2、抑制环氧化酶1(COX-1)；3、抗炎作用。ASA的抑制作用是不可
逆的，小剂量ASA（50mg/d～75mg/d)就能充分抑制TXA
2
的生成，而对PGI
2
几乎无影响，
已经广泛应用于心血管病患者的一级预防和二级预防。文献报道：小剂量ASA用于不稳定
型心绞痛或无Q波的心肌梗死患者，使其死亡或非致死性心肌梗死的发生率降低了
50%-70%[5]。一项对5个阿司匹林一级预防试验的荟萃分析[6]表明，阿司匹林减少了约30%
的心肌梗死风险，但对卒中没有明显效果。它的主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道
出血。但ASA是有效价廉、不良反应较小的防治心血管疾病的药物，已得到大量循证医学
的证明。
b、血栓素A
2
/前列腺素H
2
(TXA
2
/PGH
2
；TP)受体拮抗剂
TP受体是G-蛋白耦联受体，结合兴奋剂后，激动了磷酯酶C信号级联，导致血小板激
活。近年来数个强力、口服、长效TP受体拮抗剂已经进入临床研究。其中问世的制剂包括：
伐哌前列素、伊非曲班和磺曲苯。尽管在不同的动物模型中证实了它们的抗血栓作用，但
临床Ⅱ期和Ⅲ期研究的结果令人失望，其中伐哌前列素和磺曲苯的临床研究因此而提前终
止。目前仍在临床进展之中的TP受体拮抗剂是terutroban(原S188886)。Terutroban是选择性
TP受体抑制剂，抑制作用可逆。Osende等在对猪血小板聚集的体外研究中发现，terutroban
100μg/(kg·d)与氯吡格雷3mg/(kg·d)相比，terutroban对抑制ADP诱导的血小板聚集方面
更为有效，无论在低剪切力和高剪切力流体条件下，在抑制胶原诱导的血小板聚集方面二
者同样有效。Gaussem[7]等在对30名周围动脉疾病患者的研究中发现，口服terutroban12周
后，对U46619导致的血小板聚集能产生剂量相关性抑制，最大抑制作用发生于服药后1h，
可持续至服药后至少12h。一项18000例既往有脑卒中或TIA发作史的三期临床实验
（PERFORM）正在进行中，旨在研究Terutroban对心脑血管事件的二级预防作用。
c、一氧化氮供体偶联的阿司匹林（NO-aspirin）是一类能够释放NO的新型阿司匹林是
通过NO对心血管的保护作用实现的。NCX-4016是这类分子的原型，它的药效学优势NO有
血管内皮产生，使血管舒张，抑制血小板的粘附和聚集（不论是花生四烯酸途径还是凝血
酶途径），减少炎症细胞的增值和细胞凋亡。NCX-4016经过肝脏的受过消除作用很快代谢
成水杨酸基和NCX-4015。在志愿者实验中，它抑制COX的作用与阿司匹林相当，当与阿
司匹林联用可以显著减少胃肠道损伤。此外，NO-aspirin还预防单核细胞的激活和组织因
子的表达[8]。
d、吲哚布芬是可逆的COX-1抑制剂。作用机制为①、本品可逆性抑制血小板环氧化酶，
使血栓烷素生成减少。②、抑制二磷酸腺昔、肾上腺素和血小板活化因子、胶原和花生四
烯酸诱导的血小板凝聚。③、降低血小板三磷酸腺昔、一经色胺、血小板因子，β-凝血球
山西医科大学硕士学位论文
-13-
蛋白水平，降低血小板粘附。对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服本品200mg后，2h
达最大抑制作用，后仍有显著抑制作用12h后仍有显著抑制(90%)，24h恢复。双盲安慰药
对照试验研究吲哚布芬在196例心脏病患者和全身性栓塞高危患者中的应用情况，结果显
示：服用吲哚布芬治疗使患者卒中危险降低到1/3。意大利房颤研究(SIFAⅠ)：对比吲哚布
芬和华法林钠对血栓栓塞事件的二级预防作用，经意向治疗分析[ITT-analysis]评估，吲哚
布芬组和华法林钠组的血管栓塞事件复合终点发生率没有明显差别。吲哚布芬组和华法林
钠组1a内卒中的复发率也没有明显差别。在SINB研究中，吲哚布芬组的移植血管“早期狭
窄率”与阿司匹林加双嘧达莫组几乎相同。而且在两个研究中，吲哚布芬组与阿司匹林加
双嘧达莫组1a内的狭窄率没有明显差异。87例AMI早期发病患者的研究中，采用吲哚布芬
辅助溶栓治疗，结果可发挥较阿司匹林更强有力的抗血小板作用，在辅助溶栓治疗上也比
阿司匹林更有优势。一项>5000例的上市后市场再评价研究表明，动脉粥样硬化患者对口
服吲哚布芬耐受性良好，胃肠道症状为主的不良事件发生率为3.9%。意大利房颤研究Ⅱ
(SIFAⅡ)：非瓣膜性房颤的血栓预防试验，比较吲哚布芬与阿司匹林的作用，数据收集
工作已于2008年4月完成，结果尚未公布。
二、抑制ADP活化血小板的药物
噻氯匹定属不可逆的噻吩并吡啶二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂通过与ADP受体
P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由花生四烯酸、
胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板
膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。但是噻氯匹定较为严重的
不良反应限制了其普遍应用。噻氯匹定可能引起中性粒细胞减少和血小板减少，导致严重
不良后果，而且皮疹、胃肠道反应也是病人依从性差的重要原因。另一个值得关注的问题
是，噻氯匹定的起效时间相对缓慢，不能满足ACS和PCI围手术期病人即刻充分抗血小板
的要求。
氯吡格雷是新型ADP受体拮抗剂，其化学结构与噻氯匹定十分相似，与其不同的是口
服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为噻氯匹定的替代药物。氯吡
格雷阿司匹林的缺血事件高危患者对照试验(CAPRIE)的数据显示，使用氯吡格雷的病人血
管事件相对风险下降了7%-8%[9]。近来，氯吡格雷在预防不稳定型心绞痛病人复发性缺血
事件(CURE)的试验显示，与单独用阿司匹林相比，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心
肌梗死(非ST段升高)和不稳定型心绞痛的病人，12h内心血管事件发生的相对危险性降低了
20%，并可减少接受PCI患者对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的需要[10]。
普拉格雷是第3代血小板ADP受体阻滞剂，与氯吡格雷类似，它是一个前体药物，需
要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制P2Y
12
受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷
的活性代谢产物产生更快，浓度更高，药物非反应者更少。TRITON-TIM138[11]是第一个
评价普拉格雷与现有标准抗血小板治疗的是否更有优势的大型Ⅲ期临床试验。试验入选了
来自30个国家707个研究中心的13608例拟行PCI的中高危急性冠状动脉综合征患者。结果
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显示，普拉格雷组的主要终点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)显著低于氯吡格雷组
(9.9%vs12.1%，P=0.0004)。但普拉格雷组的TIMI重度出血、颅内出血显著高于氯吡格雷
组。TRITON-TIMI38支架分析研究的结果显示，在ACS接受支架手术的患者应用普拉格雷，
可以减少支架血栓发生率达52%。这种得益与支架种类，支架血栓形成的定义和时限无关。
坎格雷洛：坎格雷洛是非噻吩并吡啶P2Y12受体拮抗剂，该药物是一种作用快速的可
逆性抗血小板静脉制剂，不需要代谢成治疗活性物，这些方面均优于氯吡格雷。2006年发
表的坎格雷洛与PCI研究[12]是Ⅰ、Ⅱ期临床研究资料显示坎格雷洛和阿昔单抗相比无论在
缺血事件和出血风险上都没有差异。Greenbaum等[13]入选92名AMI患者通过冠脉造影研究
了坎格雷洛在AMI患者中作为组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)辅助药物的安全性和对血
管开通的影响，提示在AMI溶栓治疗中辅助应用坎格雷洛是有效而安全的。
替格瑞洛(ticagrelor、AZD6140)：AZD6140是第一个口服的作用可逆的ADP受体拮抗
剂，无需代谢激活就直接作用于P2Y12受体。该药起效快，峰值作用发生在用药后2-4h，
血浆半衰期大约12h。口服AZD6140200mgbid耐受性和安全性均好。DISPERSE研究[14]是
在200例稳定性动脉粥样硬化患者中进行的一项Ⅱ期随机、双盲、平行组研究。该研究发
现，AZD6140比氯吡格雷有更强的抑制血小板聚集作用，其抑制率增加28%-35%而变异程
度小于氯吡格雷。DISPERSE-2研究在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中比较了AZD6140
与氯吡格雷的效果。共纳入990名患者结论是：与氯吡格雷相比，AZD6140在出血发生率
方面无显著差异，并且有改善心肌梗死二级终点的趋势。血小板抑制与患者后果研究
(PLATO)[15]是目前AZD6140最大规模的Ⅲ期临床研究，目的是在45个国家的1000个中心纳
入18000名ACS患者比较AZD6140与氯吡格雷的效果。2009第二十届长城国际心脏病学会
议上，PLATO结果公布，替格瑞洛具有比目前标准治疗方案更好的疗效，它可显著降低ACS
患者心血管死亡和总体死亡率，而不增加严重出血风险。
三、血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻滞药
血小板表面的GPⅡb/Ⅲa是血小板聚集的最后共同通路(不论初始的激活途径)，GPⅡb/
Ⅲa受体拮抗剂通过抢占GPⅡb/Ⅲa，从而拮抗纤维蛋白原、血友病因子(vWF)等，从而达
到对血小板聚集的抑制作用。目前主要有3种经静脉的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括：
单克隆抗体阿昔单抗(abciximab)；肽类抑制剂埃替非巴肽(eptifibatide)以及非肽类抑制剂替
罗非班(tirofiban)。对于不稳定型心绞痛及非Q波型心肌梗死患者多项综合研究结果[16]显示：
不稳定型心绞痛及非Q波型心肌梗死用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可降
低30d以及6个月后死亡率和心梗发生率，并可预防和减少急性冠脉综合征及冠脉介入治疗
后产生的急性缺血并发症。在2005年美国心脏病学会和美国心脏病学院（ACC/AHA）的
PCI指南及欧洲心脏病学会PCI指南均建议，对于接受PCI的NSTE-ACS患者，可使用GPⅡ
b/Ⅲa受体抑制剂（阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班）(Ⅰ类或Ⅱa类适应证）。口服GP
Ⅱb/Ⅲa受体拮抗至少已有5个相关的试验，一项关于其中4个试验(包括>40000例病人)的荟
萃分析表明，口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂并不比阿司匹林更有效，当与阿司匹林联合应用
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-15-
时不比安慰剂有效，还增加了死亡率。
替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集均有效，其抑制作用与剂量成正比。对ACS
患者替罗非班作用更明显，可使这些患者血小板聚集抑制达90%以上[17]。有学者研究入选
3232例不稳定性心绞痛和非Q波型心肌梗死患者，其中替罗非班组心肌梗死发病率为
0.9%，而对照组为1.4%。替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5%，对照组为5.3%。研究
显示替罗非班可降低心肌梗死发生率。亚组结果显示替罗非班和肝素合用优于单用替罗非
班或肝素[18]。King等[19]研究共入选2141例ACS行PCI治疗。结果显示：替罗非班组2d内心
肌梗死发生率为4.2%，对照组为5.7%，治疗组比对照组降低39%(P<0.05)。治疗组2d、
7d、和30d内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P<0.05)，30%(P
<0.05)和24%(P<0.05)。
阿昔单抗是一种GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体，与其他Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相似。其具
有抗原性，可引起免疫反应；与血小板结合为不可逆性。Topol等[20]的研究结果表明：注
射加静脉滴注阿昔单抗可减少终点事件35%(12.8%∶8.3%；P<0.05)，这种有益作用持续
到第3年(P<0.05)，但轻微出血明显增加。
拉米非班是可逆的GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应不
严重，本剂选择性高，本身无抗原性，不会引起过敏反应并且不受年龄、是否吸烟、梗死
部位、有无糖尿病、束支传导阻滞等影响[21]。
受体拮抗剂之间的比较。Stone等[22]研究认为急性冠脉综合征患者应用阿昔单抗较用替
罗非班更能抑制梗死周围心肌坏死，虽然生存效益未获得证实；稳定性心绞痛应用替罗非
班较应用阿昔单抗更好或获益相同，并且发生血液病和出血事件的副作用更少。在冠心病
患者中应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可阻止在冠脉支架植入中血栓形成。Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在年
龄大于70岁患者仍可减少死亡率或心肌梗死发病率，同时不增加出血并发症。此种作用见
于替罗非班和拉米非班[23]在国外Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂广泛应用于介入治疗和急性冠脉综合
征。
四、磷酸二酯酶抑制剂
血小板内三磷酸腺苷经腺苷酸环化酶作用生成cAMP，cAMP经磷酸二酯酶作用降解为
5-磷酸腺苷。西洛他唑、双嘧达莫(潘生丁)可抑制磷酸二酯酶使血小板内cAMP的含量增加
增加血小板内cAMP含量的药物均可抑制血小板的聚集。
双嘧达莫与阿司匹林进行比较，未发现对复合结果有明显差异，但是当把复合结果分
开评价时，联合用药显著减少了非致命性卒中(OR0.76)，但也有学者对此表示怀疑，因为
迄今为止只有ESPS-2在非致命性卒中方面获得阳性结果[24]。双嘧达莫最常见的副反应是头
痛、腹泻。联合应用缓释双嘧达莫与小剂量阿司匹林已获得美国FDA认证。
西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌
内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。Ge等[25]研究将行PCI的患者，随机分至
西洛他唑组或噻氯匹定组，每组患者还同时服用阿司匹林，6个月后的造影结果显示，西
山西医科大学硕士学位论文
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洛他唑组的支架内再狭窄率为29.1%，而噻氯匹定组为36.6%，虽差异无统计学意义，但更
有利于西洛他唑组。9个月后的临床终点研究显示，2组患者的死亡、心肌梗死和出血与血
栓并发症的发生率相近，但西洛他唑组的靶血管重建率(TVR)优于噻氯匹定组，相对危险
性降低36.4%(P<0.05)，提示西洛他唑具有抑制新生血管病变的益处。Weintraub等[26]研究
将705例患者随机分至西洛他唑组和安慰剂组，2组患者同时服用阿司匹林和氯吡格雷。6
个月后的造影结果显示，西洛他唑组病变节段和支架内的再狭窄率显著低于安慰剂组。亚
组分析结果显示，西洛他唑组的糖尿病患者再狭窄率和小于3mm血管再狭窄率均明显低于
安慰剂组，2组出血发生率相似。近年来一些有限的研究显示，对于PCI术后患者阿司匹
林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷有相似的临床近、远期疗效，提示如果患者不能服用
氯吡格雷时，可用西洛他唑替代。然而当患者不能服用阿司匹林时，是否可采用氯吡格雷
+西洛他唑联合治疗，则无循证医学研究资料。
五、凝血酶受体拮抗剂
蛋白酶激活受体(PARs)属于与G蛋白相耦联，有7个跨膜单位的受体家族。这个家族有
4个成员：PAR
1
、PAR
2
、PAR
3
和PAR
4
。其中PAR
1
、PAR
3
、PAR
4
是凝血酶受体，PAR
2
是胰岛素、肥大细胞纤维蛋白溶酶、凝血因子Ⅶa和Ⅹa和其他未知蛋白水解酶的受体[27]。
激活PARs后的大部分信号传导途径是由活化磷脂酶C通过Gq/11蛋白介导的。人的血小板
表面可以表达PAR
1
和PAR
4
，PAR
1
受体是人类及灵长类动物的主要凝血酶受体。目前正在
研究中的口服PAR1受体拮抗剂包括SCH530348和E5555。
SCH530348是一种新型的凝血酶PAR
1
受体的拮抗剂，通过对PAR
1
受体的高度选择，
阻断凝血酶诱导的血小板活化，而不影响血液凝固最后阶段的纤维蛋白原裂解。在Ⅰ期研
究中已经证实口服生物利用度好，最近Moliterno等[28]在ACC2007第56届科学年会上公布
了Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验：凝血酶受体拮抗剂用于经皮冠脉介入治疗患者试
验的结果，与安慰剂相比，低剂量的SCH530348队列减少了主要TIMI分级(1.6%对3.3%)。
接受最高剂量SCH530348治疗组的患者与安慰剂组相比，在总体死亡或主要不良反应事件
方面的表现最佳(4.6%对8.6%)，在心脏病发作的危险方面也是如此(3.5%对7.3%)。目前正
在对使用SCH53034840mg负荷量与2.5mg维持量进行Ⅲ期临床试验。
E5555：E5555是世界上第一个口服PAR-1拮抗剂，亚临床体外实验中证实能抑制凝血
酶诱导的血小板聚集，抑制血管内膜增厚和平滑肌细胞增生，Ⅰ期临床实验表明其抗凝血
作用并不伴随出血时间的延长，有可能今后成为ACS的重要药物。目前有2个随机，双盲，
安慰剂对照的Ⅱ期临床试验即将开始，了解在急性冠脉综合征患者中该药物的安全性，耐
受性以及对血管内炎性指标的影响[29，30]。
六、其他类型研究中的抗血小板药
血清素（Serotonin，5-HT）受体阻滞剂
沙格雷酯沙格雷酯是一种选择性5羟色胺2A（5-HT2A）受体阻断剂，已经发展成为一
种由5-HT诱导的血小板聚集和血管收缩的抑制剂，在日本，中国和韩国许多年来一直被用
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周围血管疾病的治疗(PVD)。最近来自日本的试验表明，该药物可以改善PVD时的外周血
管的功能，有效性与噻氯匹定预防亚急性裸金属支架血栓形成，并在非劣性中风比阿司匹
林更安全患者[31]。
糖蛋白VI拮抗剂
血管壁破坏后，血小板通过糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）受体（等等）粘附于内皮下胶原被激活。
最近，两个有潜在临床效果的GPⅥ抑制剂被提出来。EXP3179是对血管紧张素II1型受体
（AT1受体）拮抗剂氯沙坦的活性代谢物。EXP3179抑制胶原蛋白依赖性血小板聚集作用
与AT1受体拮抗作用无关。大型临床试验显示，氯沙坦降低心血管事件的发生，因此，通
过EXP3179抑制血小板聚集可能是该保护作用的机制之一[32]。按蚊抗血小板蛋白（AAPP）
是一种新发现的GPⅥ的抑制剂分离出的斯氏按蚊唾液。AAPP直接绑定Ⅰ型和Ⅲ胶原蛋白
阻滞GPⅥ和整联蛋白a2b1血小板粘附。AAPP重组体的静脉制剂强烈抑制胶原诱导的血小
板聚集[33]。
临床实践证明一种理想的抗血小板药物应具有：a)在体外及体内均有抑制血小板黏
附、聚集和释放的作用；b)能抑制血小板血栓形成；c)能延长病理状态下寿命缩短的
血小板的生存时间；d)能延长出血时间但不引起起过度出血；e)口服有效、无明显副
作用。抗血小板药物种类较多，需要我们更进一步研究它们的安全性、有效性和可行性以
指导临床应用。
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山西医科大学硕士学位论文
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个人简介
姓名：周景莉
性别：女性
出生年月：1984年8月29日
籍贯：山西省孝义市
主要求学经历及学历：
2003年9月---2008年7月山西医科大学大学本科
2008年9月至今山西医科大学硕士研究生
山西医科大学硕士学位论文
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致谢
论文完成之际，我谨向所有关心、帮助过我的老师、同学和朋友致以深
深的谢意
首先我要衷心地感谢我的导师韩清华教授。这三年中，导师在我的学习、
生活和工作中给予了悉心指导和无微不至的关怀，本课题的设计、实施及论
文撰写过程都倾注了韩老师的心血。韩老师严谨的治学态度和孜孜忘我的工
作作风都将是我今后安身处世的楷模、努力进取的榜样。导师诲人不倦的谆
谆教导，将是我今后铭记于心的为人治学的指南。
感谢山西医科大学第一附属医院心内科全体老师和同学的大力支持和帮
助。
最后，我要感谢一直默默支持我的父母和亲人，多年来他们无私的关爱、
理解和支持伴我渡过无数逆境，他们不断的激励将永远是我不断前进的动力。
吲哚布芬联合氯吡格雷治疗NSTE-ACS的临床观察
作者：周景莉
学位授予单位：山西医科大学
本文链接：/Thesis_