脱分化有没有基因的表达 脱分化的意义
去爬山-软考题目
2023年3月3日发(作者：万年宫)1
第六章：胚胎细胞分化命运的决定与基因的选择性表达调控
由同一个受精卵分裂、增殖而来的胚胎细胞经过囊胚、原肠胚、神经胚等多
个相继的发育阶段，逐渐出现差异，产生许多形态结构、生理功能和生化特征都
不同的细胞类型。这种现象就是细胞分化。在细胞分化的基础上，胚胎逐渐产生
出许多不同的组织、器官和系统，协调地组成一个复杂、精巧、能自主生活的生
命个体。因此、细胞分化是胚胎不同组织、器官和系统等结构形态发生的基础。
细胞的形态结构、生理功能和生化特征都是由细胞的基因控制。一般来说，
在胚胎发生的过程中，所有的细胞都接受了完整的、而且是同样的基因组。每个
细胞都具有基因组的等值性。细胞核移植的实验表明：两栖类、鱼类、哺乳等的
不同分化类型的体细胞核移植到相应物种的去核卵中，都得到了发育正常，有自
主生活能力的个体。证明了已经分化了的体细胞仍然具有个体发育所需要的全部
基因。因此，细胞的分化并不是在分化的过程中细胞核中的遗传物质发生了不可
逆转的改变，而是不同分化类型的细胞中选择了不同类型的基因表达的结果。发
育过程中基因的选择性表达是细胞分化的基础。不同的基因选择不同的基因表
达。如此，便合成了不同的专一性蛋白质，导致细胞产生不同的结构和功能。所
以，细胞分化总是先有生化成分的改变，然后才有生理功能和形态结构的改变。
每个细胞里都有整个个体发育所需要的全部基因。这些基因数以万记。一个
受精卵要发育成一个复杂、精巧和有自主生活力的个体，就需要（1）每一个细
胞在正确的时间、正确的地点、选择正确的基因表达；（2）在发育的不同时期，
不同部位、不同细胞中表达的许多基因彼此之间在空间上和时间上能正确地协
调。正常个体发育中的细胞分化和基因选择性表达过程是极其复杂、同时又是极
其严密有序、并按照规定的时空模式进行的。严格的时空秩序性是发育的基本特
征。
动物胚胎发育过程中细胞的分化取决于形态生成素（morphogen）决定的全
局位置信息和局部的细胞间相互作用。形态生成素是由母源基因编码的一些信息
分子（蛋白质和mRNA）。这些信息分子分布在卵子或早期胚胎的一定部位，在
卵裂时被分隔到不同的卵裂球中。这些信息分子以及它们的分布位置决定了胚胎
的前后、背腹以及左右轴。确定了胚胎的基本格局。在大多数动物中，细胞间的
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相互作用在形态生成素确定的框架下，再精确决定每个细胞的命运。
第一节：细胞命运的特化和定型的基本方式
细胞分化是一个非常复杂的过程，但在总体上可分为两个基本阶段：即细胞
命运的决定（determination）或定型（commitment）和细胞的分化（differentiation）。
首先是细胞命运的决定，然后是细胞按决定的方向进行分化。
一、分化之前先有细胞命运的决定或定型
胚胎细胞在显示特有的形态结构，生理功能和生化特征之前，需要经历一个
称做细胞定型（commitment）的阶段。定型是指细胞被赋予特殊的“使命”或“命
运”，并进入程序性分化的过程。在这一阶段，细胞虽然还没有显示出特定形态
的、生理的和生化的特征，但是已经确定了向特定方向分化的程序。胚胎细胞的
定型可分为感应能力的获得（competence）、细胞的特化（specification）和细胞
的决定（determination）三个相继的阶段。这一隐避的变化过程有时用细胞的决
定（determination）这一术语来描述。
获得感应能力是指胚胎细胞获得了对某种信号进行反应的能力。在此阶段，
如细胞被置于合适的协同信号环境里，便可以向一定的细胞类型开始转化。
特化是指细胞已经接受到向特定类型细胞转变的合适信号，如再无其他外界
信号的作用，便可以自主向特定的细胞类型分化。但在此阶段，已特化细胞的命
运仍然是可被逆转的，其沿着神经细胞分化发展的状态仍然可能被其他信号抑制
和改变分化的方向。如果将已特化的细胞移植到胚胎的不同部位，就会分化成不
同的组织。
决定是指细胞已经确定了分化方向，并进入了特定类型细胞的分化程序。即
使其他抑制信号分子或诱导信号分子存在，或将其移植到胚胎的其他部位也不再
改变分化方向。其发育的命运在正常发育过程中已不可逆转。
胚胎细胞进入到分化阶段时已经离开了有丝分裂周期，不再能进行分裂。细
胞开始表达类型特征性或组织特异性基因而构建特征性的的形态结构和生理功
能。
果蝇的器官芽或成虫盘是幼虫中一些还没有分化但已决定了分化方向的细
胞团。在变态时，不同器官牙分化形成相应的腿、翅膀、触角等器官。每一种器
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官芽的发育方向都是确定的，而且这种决定状态是稳定的，可以在细胞分裂增殖
过程中保持不变。将某种器官芽移植到成虫的腹腔内，可以继续其保持分裂和未
分化状态。但如果移植到正要变态的幼虫的适当部位，就能诱发其分化，产生出
特定类型的器官。有人将器官芽在成虫腹腔内一代又一代连续移植达9年之久
（约分裂1800次）再移植到正要变态的幼虫身体上，它们仍然能按照各自原来
的决定的方向分化。产生出预定的结构（图3.25）。这一研究说明：（1）决定状
态是非常稳定的；（2）在正常状态下，胚胎细胞的命运被决定以后，就丧失了发
育成其他类型细胞的潜能。这已成为一条被广泛接受的规律。
二、定型或决定并不是遗传物质的不可逆改变
造成胚胎细胞命运被决定后丧失了发育成其他类型细胞的潜能的可能原因
有两个。第一种可能的原因是细胞的命运被决定以后，细胞的遗传物质便有了不
可逆的改变；基因组中与该细胞类型无关的基因在遗传上不再有功能。第二种可
能的原因是细胞中的遗传物质并没有发生不可逆转的改变，基因组中的所有基因
仍然存在和具有遗传上的功能；但基因组中的与该细胞类型无关的基因的表达被
抑制。哪种可能性是真实的呢？
1952年，Briggs和king进行了一项著名的实验。他们将非洲爪蟾囊胚细胞
的核移植到去核的卵中，移入了核的卵可以发育成正常的爪蟾（图）。这种核移
植技术为直接研究细胞核与细胞质的关系提供了极大的方便。同时，也对研究发
育过程中细胞命运决定的时间以及细胞核中的遗传物质是否发生了不可逆的改
变提供了技术手段。
将原肠胚早期的细胞核移植到去核卵中，能发育成正常的蝌蚪。说明囊胚期
和原肠早期胚胎细胞的命运尚未决定。其细胞核仍然具有发育的全能性。但用原
肠晚期及以后发育阶段的胚胎细胞核进行移植，则正常发育率逐渐下降。说明胚
胎细胞的命运在原肠后已经基本决定或定型。去决定是非常困难的。1962年，
英国科学家先用紫外线破坏细胞核，再将蝌蚪肠上皮细胞核注射到
去核卵中。有1.5%的移核卵可发育至蝌蚪期，另有极少数可以发育为成体。这
一实验第一次说明高等动物中已决定和分化的细胞中的遗传物质并没有发生不
可逆的改变。1997年，英国罗斯林研究所的Wilmut从一条6岁芬兰母羊的体细
胞中取出的细胞在体外培养，经饥饿处理（将培养液中血清的浓度从10%降到
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0.5%）后，使乳腺细胞脱分化（进入G
0
期）再将G
0
期乳腺细胞与去核的卵细胞
用电脉冲融合实现核移植。将移植卵培养到桑葚胚胚后，接种到代孕母羊子宫中，
培养出了世界为之震动的克隆羊“多莉”（图）。这一实验第一次说明分化了的高
等哺乳动物的细胞中遗传物质也没有发生不可逆转的破坏，而仍然具有遗传上的
全能性。
三、定型的两种基本方式
动物胚胎细胞的定型有两种主要的方式（表6.2）。
1、镶嵌型发育的胚胎细胞定型：由细胞内的形态发生决定因子决定
第一种方式是通过细胞质隔离（cytoplasmicsegregation）来实现的。卵裂时
受精卵内特定的细胞质分离到特定的卵裂球中。卵裂球中这些特定的细胞质决定
它发育成哪种类型的细胞。因此，细胞命运的决定与邻近的细胞无关，而完全由
细胞本身的细胞质组分决定。细胞命运的这种定型方式称为自主特化
（autonomousspecification）。由于这种细胞定型方式与邻近细胞的相互作用无
关，因此，如果在发育的早期将一个卵裂球从胚胎整体上分离下来进行单独培养，
它仍然会发育成与整体胚胎上将会发育成的组织结构相同的组织结构。，而胚胎
的其余部分发育形成的胚胎中将缺乏被分离的卵裂球所能形成的组织结构。二者
恰好互补。这种已细胞自主特化为特点的胚胎发育模式称为镶嵌型发育（mosaic
development）；整体胚胎象是自我分化的各部分组装在一起的集合体。
2、调整型发育的胚胎细胞定型：由细胞相互关系来决定
第二种胚胎细胞的定型方式是通过胚胎细胞的相互作用来实现的。胚胎发育
过程中，相邻细胞之间通过相互作用，决定其中的一方或双方的分化方向。采用
这种方式发育的动物的胚胎细胞在发育的初始阶段细胞可能具有不止一种分化
潜能，但在和邻近细胞的相互作用过程中逐渐限制了它们的发育命运，使其只能
朝一定方向分化。因此，细胞的发育命运取决于其所处的环境条件，即在胚胎上
上所处的相对位置。胚胎细胞命运的这种特化方式称为有条件特化（conditional
specification）或渐进式特化（progressivespecification）或依赖型特化（dependent
specification）。在胚胎发育的早期，从采用这种方式发育的胚胎上分离出一个卵
裂球，则胚胎上的其他相邻的卵裂球可以调整和改变发育命运，填补分离掉的卵
裂球所留下的空缺，使其仍然可以发育成一个完整的胚胎。这种发育模式称为调
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整型发育。但在发育的较晚时期，当胚胎细胞的命运已经定型后，其决定状态在
正常发育过程中也不再能改变。
在任何动物胚胎发育过程中，细胞定型的两种发育模式都在发生作用。但在
不同的动物中哪种方式起主要的作用在程度是不同的。一般来说，多数无脊椎动
物胚胎发育过程中，主要是细胞自主特化在发生作用，细胞间的相互作用次之，
是镶嵌型发育的类型。而在脊椎动物中则相反，主要是细胞的相互关系在起主要
作用，细胞的自主特化起次要作用，是调整型发育的类型。
第二节：形态发生决定子与细胞质定域在细胞定型和分化中的作用
形态发生决定子（morphgeneticdeterminant）也称为成型素（morphogen）或
细胞质决定子（cytoplasmicdeterminant），是卵子或受精卵中存在的能够决定细
胞的分化方向，发育形成一定的组织和形态结构的特殊细胞质因子。形态发生决
定子在卵细胞质中按照一定的式样成递度或区域性分布，受精时按照固定的方式
运动，卵裂时被分隔到特定的卵裂球中，决定卵裂球的发育命运。这些与形态发
生有关的特殊的细胞质物质在受精卵中的特殊定位，以及卵裂时对各个子细胞分
配的不均一性称为细胞质定域（cytoplasmlocolization）。
一、镶嵌型胚胎发育的形态发生决定子及细胞质定域
海鞘动物卵细胞质在不同区域具有不同的颜色。如柄海鞘受精卵的细胞质根
据所含色素不同可分为四个不同的区域（figure8.37，图6.1）：动物极部分含
透明的细胞质；植物极部分靠近赤道处有两个彼此相对排列的新月区，一个是呈
浅灰色的灰色新月区，和一个呈黄色的黄色新月区；植物极的其他部分含灰色卵
黄，为灰色卵黄区。卵子受精分裂时，不同区域的细胞质分配到不同的卵裂球中。
不同的色素可作为追踪不同区域发育潜力的标记。而且海鞘只由少数几种类型细
胞组成，因而很容易辨认（图6.1），和非常有利于细胞谱系的建立和细胞发育命
运追踪。
Chabry于1887年以海鞘为材料，用卵裂球分离的方式证明：每个卵裂球都
负责产生幼虫的一定的组织。当特定的卵裂球分离下来后，由这些卵裂球负责产
生的结构在幼虫中便不复存在。而被分离下来的卵裂球，虽然已与胚胎其它卵裂
球失去联系，但仍能在整体中他负责产生的结构。因此，海鞘每个卵裂球都是可
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以自主发育的，胚胎好象是由能自主分化的各部分构成的镶嵌体。
海鞘第一次卵裂时两个新月区同时被平分。第二次卵裂与第一次卵裂沟方向
垂直。这样胚胎后部的两个小卵裂球接受了所有黄色新月区物质；而前部的两个
卵裂球接受了所有的灰色新月区物质。第三次是纬裂。动物半球透明的细胞质和
灰色新月区上半部分分布在赤道的上部，而黄色新月区、灰色植物极细胞质以及
灰色新月区域的先半部分分布在赤道下部。随着卵裂的进行和以后的发育，继续
追踪不同细胞质定域区并配合以人为的区域性破坏，组织化学等实验手段，就可
以确定细胞质定域与组织分化的关系。黄色新月区含有黄色细胞质，将来形成肌
肉细胞，称为肌细胞质（myoplasm）。灰色新月区含有灰色细胞质，将来形成脊
索和神经管。动物极部分含透明细胞质，将来形成幼虫表皮。灰色卵黄区含大量
灰色的卵黄，将来形成幼虫的消化道（图6.1）。
用玻璃针反复挤压海鞘B4.1卵裂球，是分裂沟退化。随后在更靠近植物极
的区域重新形成分裂沟。用玻璃针沿新形成的分裂沟将卵裂球分离下来，这样动
物极的B4.2卵裂球便含有了部分肌细胞质（黄色新月区细胞质）。如此，本来只
形成表皮的B4.2卵裂球的后代细胞也能形成肌细胞。通过显微注射的方法，将
B4.1卵裂球中的肌细胞质移植到预定的非肌肉细胞中，也能使其形成肌细胞。
我国的实验胚胎学家唐第周等在海鞘卵子受精后20分钟，把受精卵一分为
二。其中的一个无核卵块用作受体，分别把原肠胚或尾芽期幼虫的外胚层、中胚
层和内胚层细胞的细胞核移植到受体中。结果发现，无论移植的细胞核来自哪一
个胚层，所形成的组织结构总是和无核卵块中所含有的细胞质组分有关。说明海
鞘胚胎细胞发育命运是由其所含有的细胞质形态决定子有关，而与细胞核无关。
这些观察结果清楚地说明海鞘类动物受精卵不同的细胞质区域含有特殊的
形态发生决定子，能够决定细胞的分化方向。卵裂时，这些组分被准确地分布到
胚胎的一定部位。在决定子被分隔到细胞后，它们调控不同基因的表达，使不同
的细胞分化成不同的细胞类型。
海鞘胚胎属于典型的镶嵌型发育胚胎。除海鞘之外，呈典型的镶嵌型胚胎发
育动物卵子还有果蝇、栉水母、环节动物，线虫和软体动物等。在这些典型的镶
嵌型发育的动物卵子细胞质中。都存在着形态发生决定子。
但在栉水母这种典型的镶嵌型发育的动物中，细胞的相互作用对决定一些胚
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胎细胞的发育命运也是必要的。栉水母的神经细胞是从动物极前面一对卵裂球
（a4.2）和植物极前面一对卵裂球（A4.1）产生的。当这两对卵裂球被分离下来
单独培养时都不能形成神经组织。可是两者配合则能形成神经组织。
二、调整型胚胎发育的形态发生决定子与细胞质定域
海胆、鱼类和两栖类等动物的胚胎属于典型的调整型发育胚胎。在胚胎发育
的早期阶段当胚胎受到某些局部的实验性损伤时，仍能通过自身的调节形成正常
的有机体。如两栖类和海胆二细胞期的卵裂球分离后，每个卵裂球都具有潜力形
成完整的胚胎。但这并不是说调整型发育的胚胎中不存在形态发生决定子的细胞
质定域。
1、两栖动物的细胞质定域
两栖类的卵子在受精后会因细胞质流动而形成一个灰色新月区。这是对细胞
分化、器官发生都有重要作用的细胞质顶域。蛙的第一次卵裂使灰色新月区平均
分配到所形成的两个卵裂球中，这两个卵裂求都具有全能性。将其分离后，两个
都可以发育成正常的胚胎（figure10.19）。Spermenn通过人工方法使第一次卵裂
沟和灰色新月区平行，由此而形成的两个卵裂球中只有一个包含灰色新月区的细
胞质。再将这两个卵裂球分离培养，则只有含有灰色新月区细胞质的卵裂球可以
发育成正常胚胎；另一个不含灰色新月区细胞质的卵裂球则只能发育成没有背部
结构的一团细胞（figure10.19）。这一实验证明灰色新月区含有合子形成完整胚
胎所必须的形态发生决定子。镶嵌型发育胚胎和调整型发育胚胎之间的差异只是
程度上的不同。
2、海胆中形态发生决定子的细胞质定域
海胆的受精卵也是调整型发育的。第一次卵裂形成的两个卵裂球分离后也都
可以形成完整的胚胎。但在第3次卵裂以后，将动、植物极的卵裂球分离培养，
则分裂的动物极部分形成初级外胚层的组织，植物极的卵裂球形成初级内胚层组
织。说明动物极和植物极含有不同的形态发生决定子。这种决定子在8细胞时第
一次分离，16细胞时进一步分离。
三、哺乳动物卵裂球命运的决定
哺乳动物的卵是调整型卵子，卵裂期间没有明显对以后的发育分化起决定作
用的形态发生决定子的细胞质定域。用传统手段将卵裂球分离培养，证明哺乳动
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物胚胎2细胞，4细胞及至8细胞的单个卵裂球都具有发育成滋胚层和内细胞团
的两种可能性。用二个或多个卵裂球聚合成嵌合体胚胎，发现发育的方向是由细
胞所在的位置决定的。将白化体品系小鼠8细胞期胚胎的一个卵裂球分离，移植
到黑色品系鼠8细胞期胚胎的4个卵裂球中的中间，组成嵌合体胚胎。总共32
个嵌合体胚胎中，有6个发育到了分娩期。有3个鼠的外表呈明显的白色品系的
特征。由此可以肯定，是内部的细胞（即白色品系的卵裂球）发育成了胚胎的本
体（图5-28）。说明卵裂球的发育命运取决于其在胚胎中所处的相对位置。
四、形态发生决定子的性质
形态发生决定子不仅广泛存在于动物卵细胞质中，而且在细胞的自主特化中
起决定性作用。那么，形态发生决定子是什么样的物质/以及如何发生作用呢？
现在已经知道，形态发生决定子是某些特异性蛋白质和mRNA等生物大分子。
它们可以激活或抑制某些基因的表达，从而决定细胞的分化方向。形态发生决定
子的性质和作用方式，在海鞘和果蝇中研究得较为深入。
例如果蝇卵子的后极有一种颗粒，称为极颗粒或极质。这种极颗粒是生殖细
胞的形态发生决定物质，可以决定原生殖的形成。这种极颗粒已经被分离出来，
它主要由蛋白质和RNA组成。其中的组分之一是gel（germcell-less）基因转录
的mRNA。极颗粒中的gel的mRNA在卵裂的早期翻译成蛋白质，再进入到细
胞核内，可以启动与生殖细胞发育相关的基因的表达，因而含有极颗粒的细胞能
发育成原生殖细胞。如果将gel基因的反义RNA注射到卵子中，发育成的胚胎
就不能产生出生殖细胞。
五、决定或定型可能是启动了主导基因的表达
人们提出了一些假说来解释特异的细胞类型程序的决定是怎样产生的。在发
育过程中，为了确定一个分化程序，必须按照一定的顺序激活一套特异性基因的
表达。已有的研究证明，有一些基因能够启动和控制一系列下游基因的表达。这
些基因称为主导基因（mastergene）或选择者基因（selectorgene）。主导基因或
选择者基因的功能就是选择和控制一套确定细胞类型和区域特异性发育的基因。
因此，主导基因的活化或表达，是启动选择，实现选择以及进一步保持特定分化
状态的关键。细胞命运的决定或定型可能就是形态发生决定因子特异性地激活了
主导基因，从而确定了这一细胞谱系的基因表达程序和分化路线。
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六、细胞谱系（celllineage）
许多动物受精卵的分裂按严格的格式进行，在此过程中，各卵裂球生成的先
后、顺序和空间的位置都有定规。从这些动物受精卵的卵裂开始，按照卵裂球的
世代、位置和特征给予系统的符号和名称，以表明它们彼此之间的关系，称为细
胞谱系。细胞谱系对于了解卵细胞质的不均等分布和卵裂球发育命运的关系，以
及比较不同动物早期发育之间的演化关系，都有重要的作用。
七、胚胎预定命运图（embryonicpresumptivefatemap）
形成未来器官的许多决定物质在动物早期胚胎表面上的分布图称为胚胎预
定命运图；也称为器官原基分布图。胚胎预定命运图对于研究器官原基的决定和
发生，细胞的分化模式或个体发生的基因表达调控模式具有重要的指导意义。现
在一些模式动物的胚胎预定命运图或器官原基分布图已经被绘制出来。
母源效应基因的作用
在个体发生过程中，母体效应基因的作用可以归纳为如下几个方面
1.母源效应基因在卵子发生过程中已编码好了早期卵裂及发育的程序。因此，
在卵子受精后去除或破坏合子细胞核，无核的受精卵仍能正常发育成囊胚。
2.母源效应基因决定了胚胎形体发育的体轴。即前后轴、背腹轴及左右轴。
也就是决定了个体发育的细胞分化模式。母体基因的产物即蛋白质和mRNA
在卵质中按一定的时空图式分布，卵裂后，从同一合子核分裂而来的卵裂球的
细胞核处于不同的细胞质中，从而不同的基因被选择性激活并向不同形态和功
能方向分化。
母体效应：母体基因控制个体早期胚胎发育并决定了胚胎形体发育的体轴或细胞
的分化模式。这种现象称为母体效应。
细胞的转决定与再生
当细胞进入不同的发育途径后，细胞获得了一种稳定的决定状态，且这种状
态能在细胞世代间传递。在正常发育情况下，细胞分化是不可逆的。但在某些特
殊情况下（如损伤）偶尔也会出现细胞的决定状态被终止而代之以另外的状态，
称为转决定和转分化。
转决定是指已定向但尚未终末分化的细胞改变了它的发育程序的情况。
转分化指已经发生终末分化的细胞去分化并进入新的发育途径。
再生的过程终包含了转决定和转分化。如水蜥和蝾螈的胚胎发育中，表面下
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面的视杯释放信号，诱导表皮产生晶状体。若随后将晶状体消除，就会从背面的
虹膜长出新的晶状体，而不是从表皮长出的。虹膜是视杯和脑的衍生物，由一种
含黑色素的平滑肌细胞组成。再生之前被去分化，黑色素和肌纤维消失，细胞分
裂，然后转分化成为能够产生晶状体蛋白的晶状体细胞。此外，有尾两栖类的再
生等也是转分化后才出现的。
第三节：细胞相互作用在胚胎细胞定型和分化中的作用
一、诱导与感应性（inductionandcompetence）
器官是由多种组织组成的复杂结构，例如在脊椎动物的眼睛中，光线通过透
明的角膜组织后被晶状体组织聚焦，最终在神经视网膜组织中形成电脉冲。眼睛
精巧结构的任何改变都会损伤其功能。器官形成过程中这种不同组织的协调是通
过一类细胞改变相邻的另一类细胞的行为，导致这些细胞改变其形状、分裂速率、
或命运而完成的。在紧邻区域中两种或多种细胞的这种相互作用称为诱导
（indunction）。在每一个诱导过程涉及两个部分的相互作用：第一部分是诱导者
(inducer)，即发出信号引起其他组织的细胞改变行为的组织；第二部分是感应者
（responder），即被诱导的组织。
诱导作用的第一个特征是诱导者和感应者具有特异性。例如爪蟾的视泡能诱
导头部外胚层发育为晶状体，将视泡移植到头部其他位置的外胚层下也能诱导该
位置的外胚层形成晶状体组织，但将其他组织移植到头部外胚层下不能诱导形成
晶状体组织。说明视泡时特异的晶状体诱导者（fig.6.1）。并不是所有组织都能
对诱导者发出的信号作出反应。但将视泡移植到躯干部外胚层的下面，不能诱导
这一部位的外胚层形成晶状体组织。说明只有头部外胚层细胞有对视泡细胞发出
的信号进行应答的感应能力。被诱导组织对特定的诱导信号进行应答的这种能力
称为感应性（competance）。感应性并不是一种被动的状态，而是一种主动的状
态。在被诱导组织的细胞中存在感应因子（competencefactor）。如Pax6是头部
外胚层的感应因子，该基因只在头部外胚层中表达。没有Pax6的表达，头部外
胚层就不能对视泡的诱导信号进行应答（fig.6.3）。
诱导作用的第二个特征是其相互性（reciprocal）。以眼睛发育的诱导为例，
当晶状体在视泡的诱导下形成后，又反过来诱导视泡内陷形成双层的视杯，视杯
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的外层进而发育成色素视网膜，内层发育神经视网膜。同时晶状体也诱导其外的
外胚层形成角膜（fig.6.5）。
二、指导性和允许性相互作用
诱导反应可分为两种模式：一是指导性相互作用（instructiveinteraction），
来自诱导细胞的信号对启动感应细胞中新基因的表达是必须的，没有诱导细胞，
感应细胞不能就不能按特定的途径分化。如视泡对晶状体的诱导即是。第二类是
允许性相互作用（permissiveinteraction）。感应细胞已经特化了，只需要一种环
境允许这些特性的出现。如很多组织的发育需要固体基质中含有fibronectinor
laminin。这两种基质分子并不会改变已经产生的细胞类型，但能使已经决定的发
育特征出现。
三、上皮细胞与间充质细胞相互作用
上皮细胞是片状和管状组织的紧密连接细胞，任何胚层都可以产生上皮细
胞。间充质细胞是松散分布的细胞。所有器官都含有上皮细胞和与其相关的间充
质细胞。上皮细胞与间充质细胞的相互作用在皮肤组织如毛发，、指甲、汗腺，
乳腺的发育，附肢的发育，消化器官的发育；咽部及呼吸相关器官的发育，肾脏
以及牙的发育中都起重要的作用。上皮-间充质细胞相互诱导具有区域特异性和
遗传特异性。将蛙原肠胚和蝾螈原肠胚外胚层预定吸盘和平衡榜位置的组织块互
相移植，被移植的组织快在受体物种中被诱导后仍然发育成原来物种的器官。这
也说明诱导作用可以跨越种的界限，但感应组织的反应具有种的特异性。（fig.
6.8）。
四、旁分泌因子是诱导分子
诱导信号在诱导者和反应组织之间是怎样传递的呢？
一个细胞表面的膜蛋白与相邻细胞表面的受体蛋白相互作用称为近分泌相
互作用（juxtacrineinteraction）。一个细胞合成分泌的蛋白可以扩散一段短的距离
而诱导相邻细胞的变化称为旁分泌相互作用（paracrineinteraction），可扩散的蛋
白称为旁分泌因子（paracrinefactor）或生长分化因子（growthanddifferentiation
factor,GDF）。
与内分泌因子是通过血液运输不同，旁分泌因子只分泌到产生它的细胞的周
围小空间里，这种蛋白是经典实验胚胎学的诱导因子。在过去的二十年里，发育
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生物学家发现各种器官的诱导实际上是由相对比较少的旁分泌因子来实现的。胚
胎继承了一个相当简洁的工具箱，用一些同样的分子工具来构建心脏、肾脏、牙、
眼睛以及其他的器官。而且，同样的分子工具在整个动物王国都通用。果蝇和哺
乳动物构建眼睛和心脏的分子工具是非常相似的。这些旁分泌因子可以按照它们
的结构归类到如下的四个家族里：
1、成纤维生长因子家族（fibroblastgrowthfactor,FGF）：FGF基因家族由20多
个结构相关的基因组成。这些基因可以在不同组织中通过RNA剪接和改变
起始密码位置而产生数百种蛋白异构体。其中的FGF1是酸性FGF，在再生
过程中显示有重要作用；FGF2有时称为碱性FGF，在血管形成中有重要的
作用；FGF7有时称为角质细胞生长因子（keratnocytegrowthfactor），对皮肤
发育至关重要。虽然FGFs常能互相替代，但它们的表达式样和受体的不同
使它们的功能不一样。
2、Hedgehog家族：旁分泌因子Hedgehog蛋白家族被胚胎用于诱导特别的细胞
类型以及在不同组织间形成边界。脊椎动物的Hedgehog有三类：sonic
hedgehog（shh），deserthedgehog(dhh)，indianhedgehog(ihh)。Dhh蛋白在精
巢的支持细胞中表达，小鼠的dhh无功能纯合突变体会出现精子发生的缺陷。
ihh蛋白在消化管和软骨中表达，在出生后的骨发育中有重要作用。shh的作
用最多，尤其在神经胚发育阶段对神经管的分化以及对附肢的形成具有关键
的调节作用。
3、Wingless或Wnt家族：Wnt家族是一类富含半胱酸的糖蛋白家族。在脊椎动
物中至少有15个基因成员。在sonichedgehog规划体节的腹部细胞（使其发
育成软骨细胞）的同时，Wnt蛋白似起诱导体节背部细胞分化为肌肉细胞以
及与中脑细胞的特化有关。Wnt蛋白也在附肢的极化、启动干细胞的增殖以
及泌尿系统的发育中起重要作用。2003年以前，都不能分离到活性的Wnt
蛋白。Willert和同事们发现每一个Wnt蛋白都有一个共价结合的脂类分子。
这些疏水的的分子对Wnt蛋白的活性至关重要并可能起在细胞膜上增加其浓
度的作用。
4、TGF-β超级家族，包括TGF-β家族，活化素(activin)家族，骨形态发生蛋白
(bonemorphogeneticproteins,BMPs)家族，VG1家族以及其他几种蛋白质（fig.
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6.21）。总共有超过30个在结构上相关的家族成员。TGF-β超级家族蛋白在
被加工后在其C-末端区域含有成熟的多肽链。这段多肽链通过与自身或其
他的TGF-β蛋白二聚化而形成同二聚体或异二聚体后分泌到细胞外。TGF-
β1、2、3和5在调节细胞外基质的形成以及细胞分裂过程中有重要的作用。
在控制肾脏、肺等器官通过上皮分支以形成导管的过程中有关键的作用。
除内分泌、旁分泌和近分泌调节外，还有自分泌调节(autocrineregulation)，
即细胞分泌的旁分泌因子在自身的细胞膜上有反应受体。自分泌调节虽然不常
见，但可在胎盘细胞滋养层细胞上看到。这些细胞合成和分泌的胎盘生长因子的
受体就在胎盘滋养细胞的膜上。
五、诱导应答的作用机制
旁分泌因子通过结合到受体上，在细胞内启动一系列的酶相互作用。这种酶
相互作用最终通过改变转录因子的活性而调节不同的基因表达，或者通过调节细
胞骨架而改变细胞的形状。这种对旁分泌因子的反应途径常常有几个不同的终
点，因而称为信号传导联级反应（signaltranisductioncascades）。
每一个受体都跨越细胞膜并有一个细胞外区域和一个细胞内区域。当配体
（即旁分泌因子）结合到其受体的细胞外区域上后即引起受体结构的构象改变。
这种形状的改变通过细胞膜的传导而改变其细胞内结构域的形状。细胞内结构域
构象的改变使其具有了酶活性——通常是用ATP能使特定蛋白质的特殊tyrosin
残基磷酸化的激酶活性。因此这种受体又常称为tyrosine激酶受体（receptor
tyrosinekinase,RTK）。这时，活化了的受体又能催化其他蛋白质的磷酸化，激活
其潜在的活性。最终这种磷酸化联级反应激活一个休眠的转录因子或一个休眠的
细胞骨架蛋白（fig.6.10）。
转录因子分为三类。第一类是在所有细胞中都存在的转录因子，包括通用转
录因子如Sp1等。第二类包括细胞内定位所需要的转录因子，如Bicoid蛋白质。
第三类是通过信号传导联级反应被活化的转录因子。
1、FGFs作用的一般机制：FGFs通过激活一套称为FGF受体（FGFRs）的酪
氨酸激酶受体而起作用。当一个FGF受体与一个FGF结合（也只有与FGF
结合），反应细胞内休眠的激酶就被激活而使特定的蛋白质磷酸化。一旦这些
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蛋白质被磷酸化激活便行使新的功能（fig.6.12）。在早期胚胎发育过程中，
FGFs在胚层特化过程中起重要的作用。
2、Hedgehog家族的作用机制：Hedgehog通过结合到称为Patched的受体上而
产生作用。但Patched蛋白不是一个信号传导者，而是结合到信号传导者
Smoothened蛋白上，抑制Smoothed的功能。在Patched蛋白没有被hedgehog
结合时，Smoothened无活性，一种称为cubittusinterruptus(Ci)的蛋白被固定
在感应细胞的微管上，该蛋白被裂解后进入细胞核而成为转录抑制因子。
Patched被hedgehog结合后，其构象改变而不再抑制Smoothened蛋白。
Smoothened被活化（可能是通过磷酸化）后而从微管上释放Ci蛋白而阻止
该蛋白被裂解。未被裂解的蛋白进入细胞核后成为同一个基因的激活因子
（fig.6.17）。
3、Wnt家族的作用机制：目前已知Wnt信号有三条作用途经。（1）标准的Wnt
途经（canoicalWntpathway）是一些Wnt家族的成员与跨细胞膜的Frizzled
蛋白受体家族相互作用。在大多数情况下，Wnt与Frizzled的结合引起Frizzled
激活Disheveled蛋白。被激活的Disheveled蛋白能抑制糖原合成酶-3（glycogen
synthasekinase-3,GSK3）的活性。被激活的GSK3能阻止β-catenin蛋白与
APC蛋白的分离，使β-catenin不被降解。当Wnt信号存在时，GSK3的活
性被抑制，β-catenin便从APC蛋白上分离下来并进入细胞核，与DNA结合
蛋白LEF或TCF形成二聚体而成为转录因子。这种复合二聚体结合到Wnt
应答基因上，并激活其表达（fig.6.20A）。（2）非标准的Wnt途经（noncanonical
Wntpathway）是指Wnt信号也可以影响细胞骨架而改变细胞形状。例如当
Wnt激活了Dishaveled，被激活的Dishaveked与RhoGTPase相互作用，通过
RhoGTPase蛋白激活使细胞骨架蛋白磷酸化的激酶，从而改变细胞的形状、
极性和运动能力（fig.6.20B）。（3）第三条作用途经是通过Frizzled受体激活
一种磷脂酶（phospholipase,PLC），PLC合成一种成分使钙离子从细胞内质
网中释放出来。游离的钙离子可以激活一些酶、转录因子和翻译因子（fig.
6.20C）。可能Frizzled蛋白（有多种）可以被用来偶联Wnt信号的不同信号
传导联级反应途经，而且不同的细胞发展出了利用Wnt信号因子的不同方式。
4、TGF-β超级家族的作用机制：旁分泌因子TGF-β蛋白通过激活Smad转录因
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子家族中的一些成员而起作用。TGF-β配体结合到TGF-β受体II上后，TGF-
β受体II就可以和TGF-β受体I结合。一旦这两个受体紧密接触，受体II
便将受体I上的一个丝氨酸或苏氨酸磷酸化而使受体I被活化。被活化的受
体I可以使Smad蛋白磷酸化。TGF-β家族中的BMP激活Smad1、5；TGF-
β、活化素和Nodal蛋白则使Samd2、3磷酸化。这些被磷酸化了的Samd蛋
白与Smad4结合而形成能进入细胞核的转录因子复合体（fig.6.23）。
第四节：表观遗传调控在基因选择性表达控制中的作用
不被选择表达的基因如何保持沉默？晶状体细胞为什么总能保持晶状体细
胞的特性而不会有肌肉特异性基因的表达？为什么细胞经过有丝分裂后仍然保
持原有的分化特性？
基因的选择性表达由遗传和表观遗传机制共同控制。上述的遗传调控机制在
正确的时间和地点选择正确的基因表达，而表观遗传调控机制使大部分不表达的
基因保持沉默。已知有两种表观遗传修饰机制可以导致基因保持沉默。
一、DNA甲基化
真核生物DNA中，通过加成一个甲基基团后，胞嘧啶可以转变成位5’－
甲基胞嘧啶（用C＊表示）。这种甲基化只在CG碱基对上发生，即－C*-G-.这种甲
基化模式可以传递到子细胞中。
果蝇的DNA不会发生甲基化，但在哺乳动物中，甲基化很普遍，大约有70％
的CG序列会被甲基化。一般说来，甲基化程度高会导致被甲基化的基因转录水
平低。脊椎动物中一个基因启动子中胞嘧啶的甲基化与该基因的转录抑制是一致
的。发育中的人和鸡的血红细胞中血红球蛋白基因的启动子是没有甲基化的，而
在其他不产生血红球蛋白的细胞中，该基因的启动子被高度甲基化。
在哺乳动物早期胚胎发育过程中，除印记基因的甲基化式样保留外，整个
基因组也会先去除原来的甲基化式样，然后重新建立起组织特异性甲基化式样。
例如哺乳动物全能性内细胞团的细胞其细胞类型标记型基因上是没有甲基化基
团的，这些早期细胞中没有分化细胞所具有的组织特异性甲基化式样。当进行哺
乳动物克隆时，我们希望卵子细胞质能去除被移植细胞核中已建立的甲基化式
样。这种通过去甲基化而进行重编程的过程还没有在克隆牛和小鼠胚胎上看到，
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大多数克隆的哺乳动物和两栖动物胚胎都出现了异常的甲基化式样。这可能就是
为什么克隆实验的成功率不到5%，以及为什么能够存活的克隆动物总是发育异
常的原因。
在哺乳动物配子发生过程中，原来的甲基化式样会被去除，然后重新建立
起新的母本或父本特异性的甲基化式样。精子DNA甲基化程度比卵细胞DNA的要
高。在受精以后的一段时间内，甲基化形式还保持着。因此，来自父系和母系的
基因转录作用有所不同。对新个体特征的程序性控制并不总是起相同的作用。例
如，在小鼠中，父本基因组决定胚外结构。在胚胎内部，母本基因组则起更重要
的作用。而在人体中，如果一种常染色体显性遗传病是从父亲遗传下来的，则基
因的表达会更强烈。这种差别是因为卵子和精子中的DNA的不同甲基化方式所造
成的。
二、异染色质化
在所谓异染色质化过程中，染色体的一些区域甚至整个染色体会进入一种
高度固缩的状态。常染色质变成异染色质会停止或妨碍转录，但DNA的复制和染
色质的加倍可以照样进行。子细胞可承袭异染色质化的模式。
在哺乳动物中，雌性有两条X染色体，而雄性是一条X染色体，一条Y染
色体。但Y染色体上的基因跟X染色体上的基因不是对应的。因此，有些两种性
别都需要的基因（如某些凝血因子基因）在雌性有两份，而在雄性中只有一份。
动物为了补偿X染色体拷贝数的失衡，便是通过异染色质化，使一条X染色体固
缩成巴氏小体来进行的。哪一条X染色体被固缩则是随机的。异染色质化所导致
的基因沉默被认为有助于持久而且可传递的决定与分化。
常染色质通过修饰而异染色质化。这种修饰与DNA的甲基化有关。有一种
假说是染色质中的组蛋白与缠绕其外的DNA之间存在一种相互作用，似乎是竞争
对组蛋白H3第九位的lysine残基的修饰。如果这一位点被乙酰化则组蛋白不稳
定并引起核小体的解离。如果这一位点没有被乙酰化，则会被甲基化。这种组蛋
白的甲基化增强核小体的稳定性，阻止其解离或移动。因此，H3尾部的修饰可
能是一个基因活化状态和非活化状态的转换“开关”。组蛋白的甲基化可能使其
能在周围募集能使DNA甲基化的酶。一旦DNA被甲基化核小体就会进一步稳定。
DNA甲基化与组蛋白修饰可能有密切的关系。首先，有一种称为MeCP2的蛋
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白选择性地结合到DNA的甲基化区域，也结合到组蛋白乙酰化酶上。这样，MeCP2
蛋白用一端结合到甲基化的DNA上，另一端结合到组蛋白乙酰化酶上而使核小体
稳定。说明被抑制的染色质与胞嘧啶被甲基化的区域相关。其次，有一种称为
EZH2的特殊的DNA固缩蛋白可以结合到DNA甲基化转移酶上，所形成的酶复合
体可能同时使DNA及附近的组蛋白甲基化。蛋白质通过聚集靠近在一起而使DNA
折叠压缩。果蝇的polycomb基因所编码的POLYCOMB蛋白就类似于这种蛋白。最
后，甲基化了的DNA可能优先与组蛋白H1结合。这种组蛋白将核小体组装成高
度折叠的复合体。这样，一种非活化的状态便沿着DNA链建立起来了。
第五节：表达基因的转录后调控
1RNA加工水平的调控（主要是mRNA的选择性剪接与分子生物学中相同，学
生自习，有关在发育中的作用及具体实例在性别分化中讲）
2翻译水平的调控（与分子生物学相同，学生自习）