bcs分类

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悲伤文章-篆字辨识

2023年3月19日发(作者：宁波银行信用卡)

人体生物等效性试验豁免指导

原则

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附件

人体生物等效性试验豁免指导原则

本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固

体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原

则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics

ClassificationSystem，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类

BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类

的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分

（ActivePharmaceuticalIngredient，以下简称API）在体内吸

收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：

药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinalpermeability）

和制剂溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。

当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、

pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该

药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受

试者用于服药的一杯水的量。

（二）渗透性

渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收

剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜

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—4——

第三类：高溶解性、低渗透性（HighSolubility-Low

Permeability）

第四类：低溶解性、低渗透性（LowSolubility-Low

Permeability）

当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或

非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度

就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在

这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的

其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体

内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）对于BCS1类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．药物具有高渗透性；

3．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响

主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

（二）对于BCS3类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；

3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，

当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。对于上市

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后变更的有关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原

则（一）》相关内容。

（三）对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规

格同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可

申请免做BE试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂

量规格进行体内生物等效性试验，不同品种有所差异，具体选择

要求参见《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体

生物等效性研究技术指导原则》相关内容。

（四）生物等效豁免申请的其他影响因素

当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性

豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：

1．辅料

BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸

收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常

释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收

速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂

中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致（比如

润滑剂）。

当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅

料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资

料。可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研

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究。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）

和甜味剂（如甘露醇或山梨醇），可能会有问题。

BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请

生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必

须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低

渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂的辅料种类必须

与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。

2．前药（Prodrugs）

前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和（解剖学上的）

部位。若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则

应测定该药物前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则

应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数

据也应与之相关。

3．复方制剂

当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药

物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间

以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则

不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3

类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生

物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应

证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制

剂常用辅料。

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4．基于BCS的生物豁免对下列情况不适用：

（1）治疗范围狭窄的药品

受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计

的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、

茶碱和华法林阻凝剂。

（2）口腔吸收制剂

由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用

于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、

口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。

三、申请生物等效豁免应提供的资料

（一）高溶解性的数据支持（或文献资料）

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成信息。

2.原料药的化学结构，分子量，性质（酸、碱、两性或中性）

和解离常数（pKa）。

3.测试结果（平均值、标准偏差、变异系数）以表格的形式

汇总，不同pH溶液、药物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大规

格需要的介质体积。

-溶解度的曲线图

（二）高渗透性的数据支持（或文献资料）

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成。

2.人体药物代谢动力学研究（PK），包括设计方案和PK数

据对应的方法。

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3.对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性，

包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准，

供体液里的药物浓度，分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性

的方法等信息。

4.选择的模型药物的清单，应包含以下数据：说明研究方法

适用性的人体内的吸收度数据（平均值、标准偏差、变异系数），

每个模型药物的渗透率值（平均值、标准偏差、变异系数），每

个模型药物的渗透性分类，并根据渗透性数据（平均值±标准偏

差或95%置信区间）给吸收程度按照渗透性分类上下限和所选

内标作出标示。支持一个被测原料药高渗透性的信息包括：被测

原料药的渗透性数据、内标（平均值、标准偏差、变异系数）和

稳定性信息，适当的时候包括支持主动转运机制的数据，以及确

定被测原料药的高渗透性的研究方法。

（三）快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成描述，

溶出测定使用样品的信息，包括批号、有效期、规格、重量等。

2.按上述的推荐试验方法，使用12个单剂量仿制制剂和参

比制剂所得到的溶出数据。应报告独立被测单元在每个规定时间

点的标示量溶出百分数。应将平均溶出百分数、溶出范围和变异

系数（相对标准偏差）制表。在三种溶出介质中的仿制制剂和参

比制剂的平均溶出曲线也应作图表示出来。

3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的

溶出曲线相似性的数据，使用f2法进行判断的结果。

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四、推荐的原料药分类方法和制剂溶出特性测定方法

（一）确定药物(API)的溶解性分类

决定药物的BCS分类首先是测定API在生理pH条件下的

平衡溶解度。原料药pH-溶解性曲线的测定应该在37℃±1℃，

pH1.0—6.8的水溶性介质中测定，该曲线上的pH值选择应该有

充足的点，并且是在1.0—6.8的范围内，其测定点的选择可以参

照药物的解离常数，包括pKa、pKa+1、pKa-1，以及1.0和6.8

这几个点。测定溶解度时每个pH值条件至少要平行测定三次，

为保证溶解度数据的准确可靠，可能还需要更多次的重复测定。

可采用特定的标准缓冲溶液作为溶剂，测定药物的溶解度。如果

特定的标准缓冲溶液对药物的理化性质有影响，也可以使用其他

的缓冲介质。当原料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中，此时溶剂

的pH值需要进行验证。预测药物平衡溶解度的方法，除了传统

的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法，但应证明所用方

法的合理性，并且有方法学数据的支持。

在选定的缓冲介质中，应该使用经过验证的含量测定方法测

定API的浓度，并能区分API和其降解产物。若观察到原料药的

降解是缓冲液成分或者pH值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性

研究部分的稳定性数据。根据测量在pH值1.0—6.8范围内水溶性

缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别。当某

种药物的最大剂量能在pH值1.0—6.8的范围内、完全溶解在小于

250ml的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的。

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（二）确定药物(API)的渗透性分类

API的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定，比如质量

平衡或是绝对生物利用度，也可以通过肠道灌注法来测定。推荐

的不涉及人体受试者的方法包括：在合适的动物模型的体内或原

位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细

胞的渗透性测定等。在很多情况下（例如，绝对生物利用度等于

或大于85%；等于或大于85%的药物以原型药的形式从尿液中

排出等），单一的检测方法可能已足够充分。当一个单一的渗透

性检测不足以充分说明药物的渗透性类别时，建议采用两种不同

的分析方法。当不同实验类型的研究结果存在矛盾时，应考虑用

人体数据替代体外或动物数据。

1．人体内药代动力学研究

（1）质量平衡研究(MassBalanceStudies)

利用无标记药物、稳定同位素或者放射性标记药物进行药代

动力学质量平衡研究可证明药物的吸收程度。根据研究的可变

性，应纳入足够充分的受试者，为吸收程度的可靠评估提供支持。

当采用质量平衡研究证明高渗透性时，应提供额外的数据证

明药物在胃肠道的稳定性，或者85%以上的原型药物从尿液中排

出。

（2）绝对生物利用度研究(AbsoluteBioavailabilityStudies)

口服的生物利用度试验可以用静脉给药作为参考。根据研究

的可变性，一个研究中要考虑多个受试者以提供有效的吸收度估

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计。当药物的绝对生物利用度等于或大于85%，则不需要提供更

多药物在消化液中的稳定性数据。

2．肠道通透性检测方法(IntestinalPermeabilityMethods)

以下方法可以用来测定胃肠道中药物的渗透性：（1）人体

体内肠道灌注研究；（2）使用合适的动物模型，体内或原位肠

道灌注研究；（3）离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；

（4）单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究。

体内或原位动物模型以及体外方法，例如使用动物或人类单

层培养上皮细胞，都适用于被动转运的药物。有些原料药在人体

内观测到的低渗透性可能是由于药物在膜转运蛋白（如p-糖蛋

白）上的流失造成。当这些模型中和药物流失相关的转运蛋白缺

失，或者其表达程度和人体相比较低，则当药物和转运流失相关

的时候，渗透性分级失误的几率比被动转运药物几率大。

选定的研究方案中要表征出已知转运蛋白的表达。流失机制

的函数表达式可以用双向转运研究技术来说明，即在使用未将外

排系统饱和的特定药物或化学物质时，相较细胞膜顶部-基底侧

端方向的转运率，检测到更高的细胞膜基底测端-顶部方向的转

运率。此时，监测体系中必须的肠道外排置信区间无法确定。相

反，本指南中建议，对于被动转运的药物来说，要限制非人体的

渗透性检测方法。

当基于BCS对药物的渗透性进行分类时，如满足下列任一条

件，可以很明确地推断出药物是被动转运机制：

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（1）人体内，剂量（例如相关的临床剂量范围）和浓

度-时间曲线下面积表现出线性（药代动力学）关系。

（2）测量的体内或原位渗透性与采用动物模型时灌注液的

初始药物浓度（例如，250ml液体中分别溶解0.01、0.1和1倍最高

剂量）无关。

（3）使用适当的、已被证明能表达已知转运蛋白的细胞培

养方法时，其供体液和转运方向（例如，在给定的药物浓度中，

细胞膜基底侧端-顶端方向和细胞膜顶端-基地侧端方向的转运

率并无显著统计学上的差异）证明测得的体外渗透性与药物的起

始浓度（例如，在250ml液体中溶解0.01，0.1和1倍最高剂量）无

关。

为了申请人体生物等效性豁免而解释一个渗透性检测方法

的实用性，应当用足够的模型药物来说明受试者体内的渗透性检

测值和药物吸收程度数据的顺序关系。人体内肠道灌注研究，推

荐使用6种模型药物。动物的体内或原位灌注研究或者体外培养

细胞研究，推荐20种模型药物。根据研究的可变性，研究中应使

用足够数量的被试者、动物、离体组织样品或者单层细胞，以提

供可靠的药物渗透性评价。这个顺序关系应考虑到高、低肠道通

透性的原料药的精确区别。

为了说明一个分析方法的适用性，应该说明模型药物的渗透

性：低渗透性（如，＜50%）、中渗透性（如，50%—84%）和

高渗透性（≥85%）。申请者可在附录A里面提供的药物和/或化

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学物质列表里面选择化合物，若其他药物有已知的吸收机制和体

内药物吸收度的可靠性评价，也可以选择这些药物。

在阐述了一个分析方法的适用性并且完善了同一个研究方

案后，所有选择的模型药物后续分类研究中不需重新检测。而用

一个低渗透率和一个高渗透率的模型药物作为内标替代（例如，

含有被测药物的灌注液或供体液）。这两个内标是在特定类型灌

注技术（如闭环技术）中流体体积标记物之外的（或如聚乙二醇

4000一样的零渗透性化合物）。内标物质的选择应基于与被测药

物具有兼容性（例如，内标物质不应显示出任何显著的物理、化

学或者渗透性相互作用）。

当无法遵循该原则时，内标物质的渗透性测定应和被测原料

药一样，使用同样的受试者、动物、组织或表皮细胞。内标物质

的渗透性测试值在不同试验中不应相差巨大，包括用来证明稳定

性的试验。在体外或原位试验结束时，应该测定膜中药物的含量。

对于特定条件下的分析方法，建议选择一个和高/低渗透率

分级上下限接近的内标物，用以对被测药物的渗透性进行分类。

例如，当一个被测药物的渗透性检测值和选定的高渗透率内标药

物的渗透性相同或更高，则该药物被认为是具有高渗透性的。

3．胃肠道稳定性研究

在测定吸收度时，以尿液的总放射性作为研究对象的质量平

衡研究，并没有考虑到药物在肠道膜渗透之前在胃肠液中发生降

解的程度。此外，有些测定渗透性的分析方法可能是基于体内或

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原位灌注到人和/或动物的胃肠道中药物的减少或清除。证明药

物在胃肠道的流失是发生在肠道薄膜渗透，而不是降解反应，将

帮助确定药物的渗透性。

药物在胃肠道中的稳定性可以利用在人体内取出的胃液和

肠液来证明。药物溶液应在这些液体中以37℃孵育一段时间，

以模拟药物在人体内和该液体的接触过程，例如，胃液中1小时，

肠液中3小时。之后应该用已验证的稳定性测定方法来测定药物

浓度。这个操作中药物显著地分解（＞5%）可能代表着潜在的

不稳定性。获得人胃肠液一般采用插管法，某些情况下会比较困

难。在经过适当调整后，某些合适的动物模型胃肠液或者模拟液

体，例如中国药典2015版收录的标准胃液和肠液，也可以作为

替代使用。

（三）测定制剂的溶出特性和溶出曲线相似性比较

采用中国药典2015版附录通则（0931）的方法1（篮法）,转

速为每分钟100转，或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75

转，溶出介质体积为500ml（或更少），溶出介质：（1）0.1mol/L

HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8

缓冲介质或是不含酶的模拟肠液。有明胶包衣的胶囊和片剂，则

可以采用加酶的人工肠液和胃液。

溶出仪应满足相关技术要求，并通过机械验证及性能验证试

验。溶出装置的选择（篮法或桨法）应根据产品体外溶出和体内

药代动力学数据的对比而确定。装置1（篮法）通常适用于胶囊

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剂和易于漂浮的产品，装置2（桨法）通常适用于片剂。对于某

些片剂，在溶出时可能因为片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶

出减慢，在这种情况下篮法可能要优于桨法。如果溶出测定条件

为了更好地反映产品在体内的快速溶出而需要调整（比如使用与

上述不同的搅拌转速），这样的调整需要比较体外溶出和体内吸

收数据，以证明其合理性。（比如使用单一水溶液作为对照品的

相对生物利用度研究）生物等效豁免试验至少需要12个单剂量产

品进行支持评估。需要取足够多的时间点进行溶出曲线的绘制

（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性比较时，应使用

相似因子（f2）法。相似因子是误差平方和的倒数平方根的对数

变换，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。

}100])()/1(1{[505.0

1

2

2

••

n

t

tt

TRnflg

Rt为t时间点的参比制剂平均溶出量；

Tt为t时间点的仿制制剂平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

当f2值≥50时，认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以

使用平均值，则变异系数（RSD）在第一个时间点时不应超过

20%，在其他时间点不应超过10%。应注意当使用上述溶出介

质时，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的

85%及以上，则不必再利用f2法比较其相似性，可认为溶出曲线

相似。

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附录A

本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐药物。

渗透性类别药物

高渗透性

（fa≥85%）

安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶碱、

美托洛尔、普萘洛尔、卡马西平、苯妥英、丙吡

胺、米诺地尔

中渗透性

（fa=50%—84

%）

氯非那敏、肌酐、特布他林、氢氯噻嗪、卡托普

利、呋喃苯胺酸、二甲双胍、阿米洛利、阿替洛

尔、雷尼替丁

低渗透性

（fa<50%）

法莫替丁、纳多洛尔、舒必利、赖诺普利、无环

鸟苷、磷甲酸、甘露醇、氯噻嗪、聚乙二醇400、

依那普利

零渗透性FITC标记葡聚糖、聚乙二醇4000、荧光黄、菊

粉、乳果糖

外排基质地高辛、紫杉醇、奎尼丁、长春碱

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附录B

参考文献

1．中国药典2015年版.

2．美国药典USP39.

3．ceforindustry:“Waiverofininvo

bioequivalencestudiesforimmediate-releasesolidoraldosage

formsbasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem”

［EB/OL］．(2015)．/Drugs/Guidance

ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/．

4．WHO．TechnicalReportSeriesNo.937;Annex7:

Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:guidelineson

registrationrequirementstoestablishinterchangeability;Annex

—18——

8:Proposaltowaiveinvivobioequivalencerequirementsfor

WHOModelListofEssentialMedicinesimmediate-release，

solidoraldosageforms［S］．2006．

5．ceontheinvestigationofbioequivalence.

CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1，AppendixⅢ［S］．2010．