gmp厂房
威豆-直板反手
2023年3月16日发(作者：壁厚)__________________________________________________
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新版GMP各章节重点问题解读--第四章:厂房与设
施（上）
硬件是否符合，直接影响药品质量。硬件的优劣在
一定程度上取决于设计质量和施工质量。厂房和设施
是制药企业实施GMP的基础，是一个先决条件，是硬
件中的关键部分。硬件包括厂区建筑物实体及附属配
套的公用设施（如空调净化系统、、电、气系统等）。
本章就厂房与设施必须遵从“防止污染和、防止差错
和混淆”的GMP原则，以及对生产区、仓储区、区、
辅助区等具体要求进行了阐述。
GMP中“厂房与设施”的“防止污染”即通过合理
的厂房与设施来防止在生产、取样、包装和贮存等操
作过程中，物料、中间产品和成品受到化学或微生物
特性的杂质或异物的不利影响。
“厂房与设施”的“防止交叉污染”即通过合理
的厂房与设施来防止通过人流、工器具传送、物料传
递、空气流动等途径，造成不同品种物料或药品成分
互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等
不恰当的流向，让洁净级别低的生产区域的污染物传
入洁净级别高的生产区域而造成污染。计划于2015
年3月1日实施的EU（欧盟）GMP修订版本第三章“厂
房与设备”在3.6节中增加了防止交叉污染的措施应
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与其风险级别相适应的内容，同时规定了当药品存在
特定风险时，需要使用专用设施的要求。
“防止混淆和差错”就厂房设施而言，主要是提供
足够的空间及完善的设施确保物料和产品不会相互混
杂，避免操作出现差错的可能。
原则
新版GMP细化了对“厂房与设施”总的原则要求
（见新版GMP第三十八条），提出了药厂选址要“根
据厂房及生产防护措施综合考虑”，厂房所处的环境
应能够“最大限度地降低物料或产品遭受污染的风
险”（见新版GMP第三十九条）。强调了总体布局的
合理性，即“不应对药品生产造成污染，人流互不干
扰”（见新版GMP第四十条）。在“确保不影响药品
的质量”前提下，还应对厂房要按企业制定的GMP文
件要求进行清洁或必要的消毒（见新版GMP第四十一
条）。
为确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能
不会受到影响，厂房须配置必要的“照明、温度、湿
度和通风”等设施（见新版GMP第四十二条）和“防
止昆虫或其它动物进入”措施（见新版GMP第四十三
条），避免杀虫剂等用品对设备、物料、产品造成污
染。
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与98年版GMP相比，新版GMP增加了厂房设计中
对人流因素的合理性要求以及控制措施的要求.严格
了人员准入，禁止非本区工作人员直接穿越生产区、
贮存区和质控区（见新版GMP第四十四条）。同时，
基于厂房与设施维护管理的需要，将“厂房、公用设
施、固定管道建造或改造后的竣工图纸”也纳入文件
管理范畴（见新版GMP第四十五条）。
制药企业的平面布置包含了洁净厂房与周围环境、
洁净厂房与非洁净厂房两个方面的布置。制药企业厂
址选择之所以特别重视周围环境是基于大气污染对洁
净厂房影响和空气净化系统的处理、管理因素所决定
的。因此，厂址宜选在周围环境洁净或绿化较好的地
区。
原则上说，洁净厂房内尘浓度是不受室外尘浓度影
响的。但室外大气尘浓度太高对洁净室维护管理的要
求也就会相应提高，过滤器的寿命也会受影响。因此，
如果能够选择更好的自然环境那当然是最好的。
比室外尘浓度更重要的是洁净厂房所在地的风向。
如果不得不在多风沙或有较严重灰尘、烟气、腐蚀性
气体污染的工业区办厂，则应尽可能远离铁道、公路
和烟囱，选在全年最小风频风向（《工业企业设计卫
生标准》GBX1-2010用词，即过去习惯所说的“主导
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风向”）的下风侧。同时，需要对洁净室的维护高度
重视。
厂区内道路要整齐，路面要产尘少，尽可能无裸露
土地。另外“物流”在出入时，本身物料和产品是有
外包装的（物料进入仓储区和生产区要清外包和脱外
包），没必要在厂区内为实现“人流物流分开”而铺
设太多的“人路”和“物路”。
在厂区确定后，应尽可能考虑生产、行政、生活和
辅助区等形成独立小区，不得相互妨碍。对厂区内的
整体布局也应按产生污染物的大小程依次度排序，将
企业管理部门和制剂厂房布置在全年最小风频风向下
风侧的区域，而将锅炉房、动物房、合成或发酵、中
药前处理及提取等布置在全年最小风频风向上风侧。
对于多剂型药企厂房整体布局，也宜根据药品微生物
控制要求，以将无菌制剂车间布置在全年最小风频风
向的最下风侧为最佳。另外，还要特别注意：如果还
同时生产特殊性质的药品（如青霉素类）时，要防止
其污染其它产品。
就具体的每个生产车间而言，其总体布置是否合理
受工艺布局影响极大。必须在工艺布局之后方可确定，
车间布置切不可先入为主。尽管新版GMP没有明确提
出对厂房设计需要按照工艺操作逻辑合理安排的要
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求，但“人流物流协调、工艺流程协调及洁净级别协
调”的药品生产车间工艺布局“三协调原则”必须被
遵循。
总之，制药企业的厂房与设施既要达到GMP要求，
同时也要符合《工业企业总平面设计规范》、《实验
动物环境及设施》等国标的规定，还要满足EHS（安
全、环保与健康）法规方面的要求。
生产区
生产区是指药品制造过程中从物料的接收到加工、
包装、贴签直至成品完成所涉及的全部操作的区域。
生产区是制药企业厂房的核心，而有空气洁净度要求
的区域又是生产区的核心。
新版GMP第四十六条提出了对生产区厂房、设施和
设备“设计、布局和使用”的基本原则，并明确了6
点具体要求。
在6点具体要求中首先强调了必须对药品的特性、
工艺和预定用途等因素进行评估，在确认交叉污染风
险可以控制的前提下方可多个产品共用一套厂房、生
产设施和设备。
药品的特性决定其制备过程的要求，而制备过程的
要求决定硬件的设计。即在设计阶段就要考虑品种或
剂型之间的交叉污染问题。
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共线生产主要分为3种情况：一是同一厂房、同一
设施及同一生产区域和设备是否可以共线，这需要首
先从法规符合性方面考虑。其次要根据产品生产方便、
工艺的通用性、管理的方便性以及建筑空间等因素来
考虑“共线合并”或“分立”的问题。第三要从产品
污染与交叉污染的危害角度分析共线的可行性。如普
通制剂与高活性产品是否可以共用生产区或设备，这
就需要从设施的人流、物流、更衣程序、密闭生产控
制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清洁验证的
重现性等各个方面进行风险评估，论证其可行性。
因此，共线可行性要根据产品的情况、生产情况、
设施设计与实现的水平、设备情况和管理要求等因素
进行综合判断，并没有标准答案。
一般而言，高致敏药品（如青霉素类）必须使用独
立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外
的废气应经净化处理至符合要求，排风口应远离其他
空气净化系统的进风口；
β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的
空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。
避孕药品应与其他药品的生产厂房分开并装专门
的空气净化系统。
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激素类和抗肿瘤类化学药品尽可能避免与其他药
品使用同一设备和空气净化系统；否则应采用有效的
防护措施和必要的验证。
放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安
全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，外排气
体中所含有放射性微粒要符合国家关于辐射防护的要
求与规定。
生产用菌毒种与非生产用菌种或细胞，强毒性与弱
毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、
人血制品、预防制品等的加工或灌装，不得同时在同
一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。
不同种类活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微
生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负
压，并有独立的空气净化系统。
中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织
的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分
开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、
除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应
有有效的除尘、排风设施。
当食品、保健品等非药品与药品欲共用同一条生产
线时，既要有充分的数据证明产品之间不存在任何交
叉污染的可能，还要考虑相关法规的要求。
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拟于2015年3月1日实施的EU（欧盟）GMP修订
版本第三章“厂房与设备”在3.6节要求所有的产品
进行恰当的制造设施设计与操作来避免交叉污染，而
不是仅对高致敏药品以及某些抗生菌、激素、细服毒
素等特殊药品有此要求。新增了采用专用厂房和设备
来生产和/或包装以控制某些药品风险的要求。
新版GMP第四十七条强调了生产区和贮存区的空
间要能保证设备、物料和产品有序存放，以避免产品/
物料的混淆与交叉污染，避免生产/质控操作发生遗漏
/差错。
与旧版相比，新版GMP第四十八条对关键的洁净设
施的设计原则进行了调整。明确了视具体情况配置空
调净化系统以保证生产区有效通风、控制温度湿度、
过滤净化空气。
新版GMP洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准
采用ISO14644标准，将洁净级别分为A、B、C、D
四级。规定不同洁净等级之间的直接压差不低于
10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要
求。取消了“捕尘装置”的硬性规定。明确了非无菌
制剂的生产及其直接接触药品的包材的最终处理暴露
工序区域洁净度为D级。同时要注意生产洁净区的走
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廊、清洗站、中间站等非生产功能间应该按D级设置
（除非这些工序是全密闭转运的）。
对于无菌药品生产而言，A级是一个局部保护区域。
其环境控制背景级别取决于产品制造工艺保护的需
求。如果生产非最终产品，其背景区域应该是B级，
以满足无菌生产的要求。如果做最终灭菌产品，其背
景区域应该是C级，以减少产品的微生物负荷。
无菌药品生产中，对于物料暴露操作或生产工艺有
一定微生物负荷控制要求的操作，一般就设置在C极
区。同时，为确保物料暴露操作的污染控制，一般需
增加层流保护措施，即A级送风。
对于生产操作中产生污染较大的操作一般都设置
在D级区。
另外，应该对洁净区环境进行检测。对洁净区进行
静态检测的目的是确定空气悬浮粒子和微生物其能够
达到相应洁净级别；对洁净区进行静态检测的目的是
为了评估空气悬浮粒子和微生物对每一步产品，直至
最终产品的负面影响。
非无菌制剂的D级区环境监测对于悬浮粒子只做
静态测试，微生物动态测试的标准新版GMP及其附录
中并没有给出。这是因为非无菌制剂产品本身只控制
微生物限度，通常不需要对产品进行动态微生物监控。
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企业可依据产品的标准和特性，自已制订适当的微
生物动态标准，定期对微生物污染的水平进行监测和
评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附
录1无菌药品第十一条。
对于穿越不同级别生产线连接处，应当有隔离措
施，开口尽量小并用压差监控。压差较大的一般采用
缓冲间的方式进行过渡控制，以防止涡流。（待续）
本帖最后由愚公想改行于2015-2-1010:35编辑
在新版及其附录中多处提出了（如中药饮片经
粉碎、过筛、混合后直接入药的操作厂房）“人员、
物料进出及生产操作应当参照洁净区管理”这一要
求。
所谓“参照洁净区管理”，可通俗的理解为：
硬件建设（空调、温湿度）按洁净区建设，静态悬浮
粒子、动态微生物监测不必达到洁净区要求。
一般情况下，不同洁净级别厂房的压差梯度始
终要维持在10Pa以上。压差控制的原则是：高洁净级
别的区域对低洁净级别的区域保持正压；产尘和汽/
对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。另外，
有压差不一定非得用压差计来测定，对非关键/保持适
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当的压差梯度房间和区域可以采用飘绳流向方式判
断。（挂绸带也是可采用的方式）。
无菌药品生产的洁净区，净化空调要保持连续
运行。若因故停机再次开启空气净化系统，应当进行
必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别。
非无菌药品生产的洁净区，生产结束后可以使
用值班风机维持正压。也可停机，在第二天开启。在
达到经过验证的自净时间（从污染水平通过净化空调
的运行恢复到其固有洁净水平的时间）后方能正式生
产。同时还要考虑中间产品放置的问题，如温湿度。
尤其是中间站能保持正压及相应的温湿度。
洁净区温、湿度范围的设置主要考虑物料和产
品要求，设备仪器、仪表防腐蚀、静电、潮湿，操作
人员舒适度、操作环境的微生物滋生等因素。新版GMP
中之所以没有明确温湿度的具体控制数值，是因为药
品生产洁净环境需要强调温湿度，但是不强制温湿度。
企业应根据物料和产品质量控制、操着人员的舒适度
等需要，通过验证来确定。
新版GMP第四十九条对洁净区内表面作出了规
定，这是对室内建筑装修与安装施工在实用性与功能
性上提出的要求：不产尘不产菌，不积尘不积菌，容
易清洁消毒，对产品无影响。
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新版GMP第五十条对“管道、照明设施、风口
和其他公用设施”做出了“应当尽可能在生产区外
部对其进行维护”的规定。
新版GMP第五十一条是对排水设施的规定要
求。在此强调一下关于“地漏液封”的问题。地漏液
封的目的是防止下水道中的气体反冲入洁净室,从而
污染洁净室的环境。
至今未见强制性官方规定必须要用消毒剂液封.
如果用工艺用水来液封，能够做到每班或每天清洁，
连续生产时也不一定非得要用消毒剂来液封。但在利
用地漏排水时要注意,不能让地漏的水封成为污染源,
必须定期地进行清洁和消毒。
地漏消毒液密封有效性（有效期）确认与消毒剂的有
效期一样。可通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌
效能验证来证实其有效期。
新版GMP第五十二条是对制剂的原料称量的规
定要求。强调了“制剂的原辅料称量通常应当在专门
设计的称量室内进行”。
称量室一般采用层流罩设计，材质（如不锈钢）应易
于清洁，其空气洁净度级别应当与生产要求一致，具
体级别可根据企业所生产的产品和工艺确定。
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对于进入洁净区称量室的物料包装应保持清
洁，不得掉屑、产尘、有异味，不得影响生产环境、
生产工艺、产品质量。称量时，不得采用“排风扇的
方式”将粉尘直接排出室外，因为这样的设计既无法
保证生产环境的洁净，也不符合安全和环境的要求。
称量后的物料包装应满足生产要求，外包装在转运过
程中应能够有效地保护物料，避免受到影响和污染，
同时外包装也不得污染、影响生产环境。
不同物料可以在不同时间段在同一称量室里称
量，但切换品种时应彻底清洁。称量同一产品的不同
物料之间可以按照“小清场”的程序执行，也可同时
称量用于多批次产品生产的同一物料，减少清洁、转
运时间，提高效率。
活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操
作，但考虑到活性炭难以清洁，最好单独设置活性炭
称量台。
新版GMP第五十三条是对产尘操作间的规定要
求。对于取样、称量、粉碎、混合等易产尘的房间，
重要的是如何防止粉尘的扩散，如相对于洁净走廊保
持或其它功能间应为负压，宜采用有除尘功能、单向
流的称量设施（而不是捕尘设备）；尽量用密闭的设
备来转移粉尘物料等。
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对于固体制剂车间多品种生产时，为防止因产
尘易造成交叉污染，除洁净走廊保持正压外，还可采
用增加前室、考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设
备等方式。
新版GMP第五十四条是对药品包装的厂房或区
域的规定要求。强调其设计和布局要合理，以避免混
淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有
隔离措施。此处的“隔离措施”在欧盟GMP中进一步
明确为“物理隔离”，在美国明确为“物理或空间隔
离”。
新版GMP第五十五条是对生产区照明的规定要
求。该条款中的“目视操作区域”是指用眼睛观察的
操作区域。
与98年版GMP相比，新版GMP对照明度的规定
以“满足操作要求”、“适度”为标准，取消了对照
明度亮度的数值的具体要求。目的是使企业可以根据
产品及工艺特性确定适合的照度标准，一般主要工作
区域不低于300勒克斯，例如：对于需观察性状、颜
色、粒度的区域的照度，以正常视力的操作人员可以
正确识别的照度为宜，对于灯检工序可以依据灯检设
备的要求确定照度，也可使用标准样品的方式使该岗
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位员工都能准确地识别异物的照度为标准。具体照度
要求可以参考《医药洁净厂房设计规范》国标执行。
新版GMP第五十六条是对中间控制区域的规定
要求。
中控室肯定是在生产区内，与生产共用着空调
系统，在生产现场进行过程检验控制时，应注意对于
受检验过程影响无法确保产品质量的检验样品应按废
品或不合格品处理，避免混入正常产品。
另外，洁净区环境监测用培养基终端灭菌或预
配养要在化验室完成，不能在生产区内中间控制区进
行。因为培养过程可能会有微生物生长，易对生产环
境造成不良影响。
（三）仓储区
制药企业的仓储区一般以达到国家消防安全要
求为基础，满足GMP要求为前提，使容量与生产规模
相适应而设置。通常根据物料种类（原料、辅料、中
间体/中间产品、包装材料）和成品种类（按药理性质
划分）、状态（待验、合格、不合格、退货或召回）
来分类，其温湿度控制条件应与生产条件保持一致。
新版GMP第五十七条是对仓储区空间的规定要
求。
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新版GMP没有强制性要求库房物料按原辅料、
包材等分区存放。但必须按品种、按批号分开存放，
便于搬运存放并能有效地防止污染或交叉污染。
新版GMP第五十八条是对仓储区设计和建造的
规定要求。
物料及产品应按物料质量标准规定的贮存条件
贮存，贮存条件中的温度应该执行《》的标准。
除特殊物料或特殊制剂外，低温通常对物料/
成产品质量不会产生不良影响，对于液体物料、制剂
应考虑冰冻与解冻对其质量和包装的影响，如有必要
应通过冷冻试验来考察证实。
新版GMP第五十九条是对仓储区高活性物料或
产品贮存的规定。与98版GMP相比增加了对“高活性
的物料或产品以及印刷品包装材料”仓储区要求。
库房的管理本身就应该是专库贮存专人管理。
高活性物料和印刷包装材料贮存区未经许可不得进
入。
印刷包材应严格控制做平衡管理，避免混淆，
对于废弃、残次品等印刷包材也应严格控制，销毁时
一般在QA监控下采用合适的方式进行销毁，避免流
失。
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新版GMP第六十条是对仓储区接收、发放和发
运区域的规定，为新增内容。增加了对“接收、发放
和发运区域”提出了要具有保护物料和产品（防雨雪）
功能的要求。以及“接收区”要有“到货”进入仓储
区前可对外包装进行必要清洁的布局和设施。
新版GMP第六十一条是对仓储区单独隔离区域
的规定，为新增内容。
“隔离区域”是用来存放不合格物料、退货或
召回的物料或产品的区域。“隔离存放”是要把不合
格物料、退货或召回的物料或产品存放到隔离区域里，
是一种状态。
98版GMP就有物料或产品定点放置的规定,只
是现在要求新仓库设计就要做到这点。首先,应保证隔
离区域内的物料或产品不会与合格区域内的物料或产
品混淆，区域内物料或产品不会被随意使用，隔离区
是有效的。不放置在隔离区的待验物料可以贴待验证,
与合格物料以示区别。
新版GMP第六十二条是对物料取样区的规定要
求。
将取样间放在生产区，或把取样操作放在生产
车间进行是新版GMP所不允许的，这样做的风险很大。
尤其是对于无菌制剂所用的原辅料和内包材，在质量
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（尤其是微生物指标）是否合格尚不能确定的情况下
就直接运入生产洁净区取样，不但有可能污染洁净区，
还可能对该洁净区里的生产操作带来了染菌的风险。
取样车可以是物料取样的一种选择方式，但取
样车应满足第六十二条规定的要求。应有人净、物净
系统，取样环境的空气洁净度级别应当与生产要求一
致，以防止污染或交叉污染。
（四）质量控制区
质量控制区主要是指质量控制实验室，一般分
为物理及化学检验与微生物检验两部分。
检验室离不开检验场所和基本的设施。要根据
企业的规模，产品的结构和检测的项目，检品的总量
等进行妥善规划和设计。
药品检验室一般包括理化检验室、室、微生物
检验室、高温试验室、稳定性考察室、留样观察室、
包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存
放间、办公室、记录整理室和资料室等。
其中，仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室；
微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、
阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房；理化检
验室包括样品前处理，标准溶液配制和标化；试剂存
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放间包括普通试剂和特殊试剂存放；留样观察室包括
常温留样和阴凉存放。
另外，要考虑空调、通风、电气、给排水、消
防设施、防护设施、试验台和试验柜等。
新版GMP第六十三条是对质量控制实验室设计
和建造方面的最基本要求。质量控制设罝的阳性检测
室和菌种传代可以用同一房间，只要设置符合要求的
生物安全柜或隔离柜，实验室的空气流向符合要求，
有程序保证能彻底清洁、消毒即可。
新版GMP第六十四条是对质量控制实验室设计
提出的具体要求。微生物检验的环境级别要求一般依
据现行版《中国药典》执行。
新版GMP还对仪器室（第六十五条）、处理生
物样品或放射性样品实验室（第六十六条）、实验动
物房（第六十七条）做出了具体规定要求。其中特别
强调实验动物房应“设有独立的空气处理设施以及动
物的专用通道”。
（五）辅助区
辅助区包括了休息室、更衣室和盥洗室、维修
间等。
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新版GMP第六十八条、第六十九条和第七十条
分别对休息室、更衣室和盥洗室、维修间做出了规定
和要求。
其中，生产区内设置休息区宜有单独的房间，
除需考虑不对洁净区造成不良影响外，还应考虑安全、
职业健康的问题，不得对员工造成危害。
对维修间的设置及洁净区内的维修备件和工具
应“专间或专柜”存放均为新版GMP新增的要求。