头孢他啶注射说明书
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2023年3月6日发(作者：启蒙拼音)国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期
.115
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头胞他唳-阿维巴坦药品说明书
赵锦锦编译，
张菁•校审
(复旦大学附属华山医院抗生素研究所
，上海200040)
摘要：
头抱他喘-阿维巴坦注射剂由森林实验室(ForestLab)和阿斯利康制药公司联合开发，现艾尔健和阿斯利康公司分别
在北美和世界其它地区拥有其商业化的权利，商品名为AVYCA乙已于2015年2月25日被FDA快速批准。该复方制剂由一种头
抱菌素(头抱他喘)和一种卜内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦)组成，用于治疗18岁及以上复杂性腹腔内感染、
复杂性尿路感染以及医院
获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎，抗菌谱为耐药形势严峻的革兰阴性菌。我们对其说明书进行翻译
，包括适应证、
用法用量、不良反应、临床药理学、微生物学和临床研究等，以供大家阅读和参考。
关键词：头抱他喘；
阿维巴坦
；适应证；微生物学；临床研究
中图分类号：R978.1-1文献标识码
：A文章编号：1001-8751(2019)02-0115-13
1
前言
2015年2月25日被食品药品监督管理局(FDA)批
准的新药头抱他噪-阿维巴坦注射剂，由半合成头抱
菌素头抱他噪五水合物和卜内酰胺酶抑制剂阿维巴
坦钠组成，用于治疗革兰阴性菌感染，尤其是耐药
菌引起的严重感染，适应证为18岁及以上患者由敏
感革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染(complicated
intra-abdominalinfections,cIAI)(联合甲硝呼)、复杂
性尿路感染(complicatedurinarytractinfections,cUTI)
(包括肾盂肾炎)和医院获得性细菌性肺炎和呼吸机
相关细菌性肺炎(hospital-acquiredbacterialpneumonia
andventilator-associatedbacterialpneumonia,HABP/
VABP)„
2药品说明
本药通用名为头抱他噪-阿维巴坦(ceftazidime-
avibactam),商品名为AVYCAZ。
2.1头胞他唳
头抱他噪是一种半合成的P-内酰胺类抗菌药
物，见图1。
化学名称：(6R,7R,Z)-7-(2-(2-氨基-4-U塞哇
基)-2-(2-竣基-2-丙基氧基亚胺基)乙酰基)-8-氧代-3-
(毗睫錫-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-
烯-2-按酸酯五水合物；分子量：636.6；分子式：
c22h32n6o12s2»
2.2阿维巴坦
化学名称：［(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-
二氮杂双环［
3.2.1
］辛烷-6-基］硫酸钠，见图2；分子
量：287.23；分子式：C7H10N3O6SNa=
2.3剂型和强度
AVYCAZ(头抱他喘和阿维巴坦)注射剂是一种白
色至黄色的无菌粉末
，2.5g单剂玻璃小瓶内含有2g头
砲他噪(相当于2.635g无菌头抱他唳五水合物/碳酸钠)
和0.5g阿维巴坦(相当于0.551g无菌阿维巴坦钠)，碳
酸钠含量为每瓶239.6mg。混合物的总钠含量约为每
瓶146mg(6.4Eq)。
O
阿维巴坦钠
图2阿维巴坦钠的化学结构
收稿日期：2018-12-15
基金项目：本研究受科技部"重大新药创制”科技重大专项资助(2017ZX09304005)。
作者简介：赵锦锦，硕士研究生在读，主要研究方向为临床药理学。
通信作者：张菁，教授，主要研究方向为抗菌药物临床药理学研究。
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WorldNotesonAntibiotics,2019,.2
3适应证和用法
3.1cIAI
AVYCAZ联合甲硝呼用于治疗18岁及以上患者
由下列敏感革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯
菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗
氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌引起的cIAL
3.2cUTI（包括肾盂肾炎）
AVYCAZ用于治疗18岁及以上患者由下列敏感
革兰阴性菌：大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌、阴沟肠
杆菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体、奇异变形杆菌和铜
绿假单胞菌引起的cUTI（包括肾盂肾炎）。
3.3HABP/VABP
AVYCAZ用于治疗18岁及以上患者由下列敏感
革兰阴性菌：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃
希菌、黏质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌
和流感嗜血杆菌引起的HABP/VABP=
3.4用法
为了减少耐药细菌情况的发生发展，保持
AVYCAZ和其他抗菌药物的有效性，AVYCAZ应仅
用于治疗已被证明或强烈怀疑是由敏感细菌引起感
染性疾病。当细菌培养和敏感性结果已知时，在决
定是否选用或调整抗菌药物治疗方案时应考虑本药。
缺乏上述结果时，可参考当地流行病学资料和敏感性
信息，对经验性抗菌药物治疗选择提供支持。
4用量和给药方式
4.1推荐剂量
对于18岁及以上肾功能正常的患者，AVYCAZ
的推荐剂量是每8h2.5g（头抱他口定2g和阿维巴坦
0.5g）,静脉输注2h以上。治疗cIAI,应联合使用甲
硝坐
内生肌酹清除率（CrCl）＞50mL/min的患者的
AVYCAZ推荐剂量见表1。
4.2肾功能不全患者的剂量调整
表2列出了不同程度肾功能患者的推荐AVYCAZ
剂量。对于肾功能改变的患者，至少应每日监测CrCl
并据些调整AVYCAZ的剂量，特别是在治疗早期。
43用于给药的AVYCAZ溶液的制备
阿维巴坦0.5g
）的用量
表1不同适应证时AVYCAZ2.5g（头抱他i®2g和
感染
剂量给药频率
输注时间/h疗程
C1AI（联合使用甲硝瞠）2.5g
每8h—次
2
5〜14d
cUTI
2・5g每8h一次
2
7〜14d
HABP/VABP
2.5g
每8h—次
2
7〜14d
AVYCAZ以干粉形式提供，静脉输注前需使用
无菌技术进行配制和稀释。
（1）ffllOmL下列溶液之一在AVYCAZ小瓶中与粉
末进行配制：
①无菌注射用水（美国药典标准）；
②0.9%的氯化钠注射液（生理盐水）（美国药典标
准）
；
③5%葡萄糖注射液（美国药典标准）；
④葡萄糖注射液和氯化钠注射液的所有组合，
最高含2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠（美国药典标准）；
⑤乳酸林格氏注射液（美国药典标准）。
（2）轻轻混合。
配制的AVYCAZ溶液含约0.167g/mL
的头抱他噪和约0.042g/mL的阿维巴坦。最终体积约
为12mLo配制而成的溶液不能直接输注，静脉输注
前必须进行稀释
。
（3）通过从配制溶液的小瓶中取出适当体积来准
备静脉输注所需的剂量，见表3。
（4）在输注之前，从与混合粉末相同的稀释剂
（注
射用无菌水除外）配制成的AVYCAZ溶液中取出适当
体积进行进一步稀释，以达到总体积50mL（头抱他
唳0.04g/mL和阿维林达0.01g/mL）至250mL（头抱他卩定
0.008g/mL和阿维林达0.002g/mL）
o如果使用无菌注
射用水进行配制，则可使用任何其他适当的稀释剂
进行稀释。
（5）轻轻混合并确保溶质完全溶解。给药前肉眼
观察稀释后用于给药的AVYCAZ溶液中的颗粒物质
和变色（颜色范围为从透明至淡黄色）。
（6）输液袋中已稀释的AVYCAZ溶液在室温状态
表2肾功能不全患者的推荐AVYCAZ剂量
估计CrCl（mL/min）»AVYCAZ的推荐剂量方案（
头抱他”定和阿维巴坦）"
31〜50
每8h静脉输注AVYCAZl.25g（头范他口定lg和阿维
巴坦0.25g）
16〜30
每12h静脉输注AVYCAZ0.94g（头抱他噪0.75g和
阿维巴坦0.19g）
6〜15'
每24h静脉输注AVYCAZ
0.94g（头抱他唳0.75g和
阿维巴坦0.19g）
W5
每48h静脉输注AVYCAZ
0.94g（头孑包他口定0.75g和
阿维巴坦0.19g）
注:a:使用Cockcroft-Gault公式计算;b：任何剂量的AVYCAZ的输
注时间均需〉2h；c：头抱他陀和阿维巴坦可通过血液透析，因此，
在血液透析日应先进行血液透析再使用AVYCAZ。
表3AVYCAZ剂量准备
AVYCAZ（头抱他唳和
阿维巴坦）剂量
从配制溶液的小瓶中取出用于
进-步稀释至50〜250mL的体积
2.5g(2g和5g)
12mL
1.25g(lg和0.25g)
6mL
0.94g(0.74g和0.19g)
4.5mL
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期
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下应于12h以内使用。
（7）输液袋中已稀释的AVYCAZ溶液应在冷藏
2〜8匕（36〜46°卩）状态下储存24h以内，随后应在室温
状态下储存12h以内使用。
4.4药物相容性
用于给药的AVYCAZ溶液的稀释范围从头泡他U定
0.008g/mL+阿维巴坦0.002g/mL到头抱他噪0.04g/mL+
阿维巴坦0.01g/mL,与输液袋中更常用的静脉输注
液相容（包括Baxter®Mini-BagPlus™）
,例如：
（1）0.9%的氯化钠注射液（生理盐水）（美国药典标
准）；
（2）5%葡萄糖注射液（美国药典标准）；
（3）葡萄糖注射液和氯化钠注射液的所有组合，
含最高2.5%葡萄糖，和0.45%氯化钠（美国药典标
准）
；
（4）乳酸林格氏注射液（美国药典标准）
；
（5）含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的
Baxter®Mini-BagPlus™；
对于静脉输注的相容性，肉眼检查评估
AVYCAZ与其它药品在室温下以1：1的体积比混合
的模拟Y-位点相容性，并在混合后0、1和4h测量浊
度和颗粒物质。与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖
注射液或乳酸林格氏注射液作为稀释剂共同输注相
容的药物包括：达托霉素、盐酸右美托咪定、盐酸
多巴胺、咲塞米、硫酸庆大霉素、亚胺培南-西司他
丁、硫酸镁、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾
上腺素、抗利尿激素、维库澳鞍。
与0.9%氯化钠注
射液、5%葡萄糖注射液作为稀释剂共同输注相容的
药物包括：厄他培南钠、磷酸钾、甘油磷酸钠。与
5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液作为稀释剂共
同输注相容的药物包括：肝素钠、利奈呼胺、硫酸
妥布霉素。只与一种稀释剂共同输注相容的药物包
括：美罗培南（仅0.9%氯化钠注射液稀释剂）、
碳酸
氢钠（仅5%葡萄糖注射液稀释剂）、磷酸替哇胺（仅5%
葡萄糖注射稀释剂）、氯化钾（仅乳酸林格氏注射稀释
剂）。以上未提及的药品不应与AVYCAZ通过相同的
静脉输注管（或套管）共同给药。
4.5配制溶液的储存
在用合适的稀释剂配制AVYCAZ溶液时不应
>30min,随后应转移并在合适的输液袋中稀释。
再用合适的稀释剂稀释配制的溶液后，输液袋中的
AVYCAZ溶液在室温下可稳定储存12h。输液袋中已
稀释的AVYCAZ溶液应在冷藏2〜8°C（36至46°F）状态
下储存24h以内，随后应在室温状态下储存12h以内
使用。
5禁忌症
AVYCAZ禁用于已知对含AVYCAZ（头抱他噪和
阿维巴坦
）组分、含阿维巴坦组分或其他头抱菌素类
药物严重超敏反应的患者。
6注意事项和不良反应
6.1基线CrCl30~50mL/min的cIAI患者中本药疗效
降低
在cIAI的III期临床试验中，与CrCl>50mL/min
的患者相比，基线CrCl30~50mL/min亚组的患者
临床治愈率较低（表4）。与接受美罗培南治疗的
患者相比，接受AVYCAZ联合甲硝啤治疗的患者
临床治愈率降低更为明显。在这个亚组内，接受
AVYCAZ治疗的患者的日平均剂量比目前推荐给
CrCl30〜50mL/min的患者低33%。
在cUT［或HABP/VABP的III期临床试验中，中度
肾功能不全（基线CrCl30~50mL/min）患者中未观察到
临床疗效降低。
6.2超敏反应
在接受卩-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中曾报
道过严重和有时致命的超敏（过敏）反应和严重的皮肤
反应。在开始AVYCAZ治疗之前，应仔细询问是否
对其他头抱菌素类，青霉素类或碳青霉烯类有过敏
反应。如果给青霉素或其他卜内酰胺类药物过敏的
患者使用本药，请谨慎操作，因为本药对p-内酰胺
类抗菌药物有交叉过敏反应。一旦发生过敏反应，
请立即停用AVYCA乙
6.3艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）
几乎所有的全身性抗菌药物，包括AVYCA乙
都报道了艰难梭菌相关性腹泻的发生，其严重程度
可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗会
改变结肠的正常菌群，并可能导致艰难梭菌过度生
长。艰难梭菌产生毒素A和B,有助于CDAD的发
展。高毒力艰难梭菌株的出现导致发病率和死亡率
表4cIAI患者中进行的III期临床试验：mMITT"人群中基线
肾功能不同时的临床治愈率
肾功能AVYCAZ+
甲硝卩坐％（n/N）
美罗培南%（n/N）
正常/轻度不全
(CrCI>50mL/min)
中度不全(CrCl
30~50mL/min)
85%(322/379)
45%(14/31)
86%(321/373)
74%(26/35)
注：a：微牛.物学改良的意向治疗（
mMITT）人群包括基线水平至少有
-种病原菌感染和接受过至少一剂研究药物的患者。
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WorldNotesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.2
增加，因为这种感染可能难以使用抗菌药物治疗且
可能需要行结肠切除术。所有在抗菌药物治疗后出
现腹泻的患者都必须考虑CDADo据报道CDAD曾
在抗菌药物使用的2个月后发生，所以需要详细询问
用药史。如怀疑或确认CDAD,可能需要停用不直
接针对艰难梭菌的抗菌药物。维持水电解质平衡，
增加蛋白质摄入量，监测艰难梭菌的抗菌治疗，并
根据临床指示进行手术评估。
6.4中枢神经系统反应
在头抱他碇治疗的患者中曾出现癫痫发作、非
惊厥性癫痫持续状态（NCSE）、脑病、昏迷、扑翼样
震颤、神经肌肉兴奋性升高和肌阵挛，尤其是肾功
能不全的患者。
6.5细菌耐药性的发展
在缺乏证明或未强烈怀疑细菌感染的情况下使
用AVYCAZ可能并不能为患者带来获益，反而增加
了细菌耐药性发展的风险。
7不良反应临床试验经验
因为药物临床试验是在各种不同的条件下进行
的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反
应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察
到的不良反应发生率进行比较，并且可能与临床实
践中观察到的不良反应发生率不相符。
在cIAI、cUTI（包括肾盂肾炎）或HABP/VABP患
者中进行的6项阳性对照临床试验中对AVYCAZ进行
了评估。其中包括2项II期临床试验，分别在cIAI患
者和cUTI患者中进行，以及4项III期临床试验，分别
在cIAI患者、cUTI患者（试验1）、cIAI或cUTI患者和
头砲他噪非敏感病原菌引起的HABP/VABP之一的患
者（试验2）中进行。试验1因只有一个对照组，故来自
cUTI患者的数据被当作该人群使用AVYCAZ安全性
的主要数据集。cUTI患者中进行的试验2为了防止混
杂使用开放设计和多种对照方案，但提供了支持性
信息。6项临床试验共包含1809名接受AVYCAZ治疗
的成年患者和1809名接受对照组治疗的患者。
7.1cIAI
cIAI患者中进行的III期临床试验包含529名使
用每8h静脉输注AVYCAZ2.5g（头抱他唳2g和阿维
巴坦0.5g）（输注时间＞2h）联合甲硝瞠0.5g（输注时间
＞lh）治疗的患者，和529名使用美罗培南治疗的患
者。使用AVYCAZ治疗患者的中位年龄为50岁（范围
为18〜90岁），22.5%的患者年龄工65岁。患者主要
为男性（62%）和高加索人（76.6%）。2.6%（14/529）接受
AVYCAZ联合甲硝哇治疗的患者和1,3%（7/529）接受美
罗培南治疗的患者因发生不良反应而中止治疗。没有
导致中止治疗的特定不良反应。
接受AVYCAZ联合甲硝哇治疗的患者出现率
35%的不良反应为腹泻，恶心和呕吐。表5列出了
III期临床试验中接受AVYCAZ联合甲硝哇治疗的患
者出现率Ml%和高于对照组的不良反应：
在
cIAI患者中进行的III期临床试验中，接
受AVYCAZ联合甲硝呼治疗的患者死亡率为
2.5%（13/529）,接受美罗培南治疗的患者中死亡率
为1.5%（8/529）。在基线CrCl30〜50mL/min亚组的患
者中，接受AVYCAZ联合甲硝哇治疗的患者死亡率
为19.5%（8/41）,接受美罗培南治疗的患者死亡率为
7.0%（3/43）
。在这个亚组内，接受AVYCAZ治疗的患
者的日平均剂量比目前推荐用于CrCl30~50mL/min
的患者低33%0
肾功能正常或轻度不全的患者（基线
CrCI＞50mL/min）,接受AVYCAZ联合甲硝瞠治疗
的患者死亡率为1.0%（5/485）,接受美罗培南治疗的
患者死亡率为
1.0%（5/484）。造成死亡的原因各不相
同，包括基础感染的进展，基线病原菌分离株对研
究药物无反应以及手术干预的延迟。
7.2cUTI（包括肾盂肾炎）
cUTI患者中进行的III期临床试验1
包含511名接
受每8h静脉输注AVYCAZ2.5g（头砲他碇2g和阿维
巴坦0.5g）输注时间＞2h的成年患者，和509例接受
多利培南治疗的成年患者。一些患者静脉治疗后，
转为口服抗菌药物治疗。接受AVYCAZ治疗的患者
的中位年龄为54岁（范围18-89岁），30.7%的患者
年龄M65岁。患者主要为女性（6&3%）和高加索人
表5III期临床试验中接受AVYCAZ治疗的
患者出现率21%不良反应
不良反应AVYCAZ联合甲硝坐
(N=529)
美罗培献（n=529）
神经系统不良反应
头痛3%2%
眩晕2%
1%
胃肠道不良反应
腹泻8%3%
恶心7%5%
呕吐5%2%
腹痛1%1%
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g（头抱他啜2g和阿维巴坦0.5g）（输
注时间＞2h）联合甲硝呼0.5g（输注时间＞lh）;b：每8h静脉滴注lg（输
注时间＞30min）o
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期.119.
(82.4%)0CrCK30mL/min的患者被此项试验排除。
试验1中无患者死亡。1,4%(7/511)接受AVYCAZ治
疗的患者和1.2%(6/509)接受多利培南治疗的患者因
发生不良反应而中止治疗。没有导致中止治疗的特
定不良反应。
接受AVYCAZ治疗的cUTI患者出现率工3%的最
常见不良反应为恶心和腹泻。表6
列出了试验1中接
受AVYCAZ治疗的患者出现率M1%和高于对照组的
不良反应。
7.3
HABP/VABP
HABP/VABP患者中进行的III期临床试验包含
436名接受每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他喘2g
和阿维巴坦0.5g)输注时间＞2h的成年患者，和434
例接受美罗培南治疗的成年患者。使用
AVYCAZ治
疗的患者的中位年龄为66岁(范S18-89岁)，54.1%
的患者年龄M65岁。患者主要是男性(74.5%)和亚
洲人(56.2%)。接受AVYCAZ治疗的患者死亡率为
9.6%(42/436),接受美罗培南治疗的患者死亡率为
8.3%(36/434)。3.7%(16/436)接受AVYCAZ的患者和
3%(13/434)接受美罗培南的患者因发生不良反应而中
止治疗。没有导致中止治疗的特定不良反应。
接受AVYCAZ治疗的cUTI患者出现率&5%的
最常见不良反应为腹泻和呕吐。表7列出了HABP/
VABP患者中进行的III期临床试验中接受AVYCAZ治
疗的患者出现率Ml%和高于对照组的不良反应。
7.4AVYCAZ和头胞他唳的其他不良反应
以下不良反应是在AVYCAZ的III期临床试验
中发生率＜1%,并且未在其他说明书中进行过描述
的：血液系统疾病-血小板减少症，血小板增多症，
白细胞减少症；一般疾病和给药部位反应-输注部位
静脉炎
；感染-念珠菌病；检查-AST升高，ALT升
高，Y-GT升高；代谢和营养疾病-低钾血症；神经系
统疾病-味觉障碍；泌尿系统疾病-急性肾损伤，肾功
能不全，肾结石；皮肤和皮下组织疾病-皮疹，斑丘
表6III期临床试验1中接受AVYCAZ治疗的
患者出现率Ml%不良反应
不良反应AVYCAZ3(7V=511)多利培南b(7V=509)
胃肠道不良反应
恶心3%2%
腹泻3%
1%
便秘2%
1%
上腹痛1%<1%
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他!®2g和阿维巴坦0.5g)输注
时间＞2h；b
：每8h静脉滴注0.5g(输注时间＞lh)；N：总人数。
疹，丘疹，尊麻疹；精神疾病-焦虑。
此外，在AVYCAZ的III期临床试验中未报道的
单独使用头电他噪的不良反应如下：血液系统疾病
-
粒细胞缺乏症、溶血性贫血
、淋巴细胞增多症
、中
性粒细胞减少症、嗜酸性细胞增多症；一般疾病和
给药部位反应-输注部位炎症，输注部位血肿，输注
部位血栓形成；肝胆疾病-黄疸；检查-血乳酸脱氢
酶升高，凝血酶原时间延长；神经系统疾病-感觉异
常
；泌尿系统疾病-肾小管间质性肾炎；生殖系统疾
病- 症；皮肤和皮下组织疾病-血管性水肿，多
形性红斑，Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死
松解。
7.5实验室指标异常
在III期临床试验中，直接Coombs试验由血清阴
性转化为阳性，在接受AVYCAZ治疗的患者中发生
率分别为3.0%(cUTI)、12.9%(cIAI)和21.4%(HABP/
VABP),在对照组接受碳青霉烯治疗的患者中发
生率分别为0.9%(cUTI)、3%(cIAI)和7%(HABP/
VABP)o在任何治疗组中均未报告溶血性贫血不良
反应。
8药物相互作用
8.1丙磺舒
在体外，阿维巴坦是OAT1和OAT3转运蛋白的
底物，可能促进从血液隔室的主动摄取，并因此促
进其排泄。作为OAT的强抑制剂，丙磺舒在体外通
过抑制OAT1和OAT3而减少了56%至70%的阿维巴坦
摄取，因此，当共同给药时，有可能减少阿维巴坦
的消除。由于尚未进行AVYCAZ或阿维巴坦与丙磺
舒的临床相互作用研究，因此不推荐AVYCAZ与丙
磺舒共同给药。
&2药物/实验室测试相互作用
某些情况下使用头抱他噪可能导致尿糖的假阳
性反应。因此建议使用基于酶学的葡萄糖氧化酶反
应进行葡萄糖测试。
9特殊人群用药
表7HABP/VABP患者中进行的III期临床试验中接受
AVYCAZ治疗的患者出现率Ml%的不良反应
不良反应AVYCAZ3(N=436)美罗培南&(N=434)
胃肠道不良反应
恶心3%2%
皮肤和皮下组织不良反应
瘙痒2%1%
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他噪2g和阿维巴坦0.5g)输注
时间＞2h；b
：每8＞静脉滴注0.5g输注时间＞lh；
N：总人数。
.120.
World
NotesonAntibiotics,2019,
Vol.40,
No.2
9.1孕妇
9.1.1风险概要
AVYCA乙头抱他噪或阿维巴坦未在孕妇中进
行良好对照的临床研究。在40和9倍人体推荐临床暴
露量下，头苞他噪和阿维巴坦均未对大鼠致畸。在2
倍人体临床暴露量下，阿维巴坦对兔子的胚胎发育
无影响。
主要出生缺陷和流产的预计人群风险目前未
知。在普通人群中，临床上公认的主要出生缺陷和
流产的预计人群风险分别为2%~4%和15%〜20%。因
为动物生殖研究并不能完全预测人类的反应，所以
只有在明确需要的情况下，本药才能用于孕妇。
9.1.2数据
来自动物试验。
9.1.3头胞他唳
小鼠和大鼠中已进行了高达40倍人体临床暴露
量下的生殖研究，未显示头抱他噪而对胎儿有害。
9.1.4阿维巴坦
阿维巴坦对大鼠或兔子无致畸作用。在大鼠
妊娠第6〜17d期间静脉使用每日0、250、500和
1000mg/kg阿维巴坦进行研究，显示在剂量高达每日
1000mg/kg(基于
AUC的暴露量约为人体的9倍)时尚
无胚胎毒性。在大鼠围产期研究中，静脉使用高达
每日825mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的11倍)
时，对动物幼仔的生长和活力无影响。在雌性断奶
动物幼仔中观察到的不伴随肾实质或肾功能病理改
变的肾盂和输尿管扩张风险随剂量增加而增加，在
雌性断奶幼仔成年后，肾盂扩张仍然存在。
在兔子妊娠第6〜19d期间静脉使用每日0、100、
300和I000mg/kg阿维巴坦进行研究，显示在剂量高
达每日1000mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的2
倍)时尚无胚胎毒性
。在较高剂量时，可观察到植入
后损失增加，胎儿平均体重降低，骨骼和骨骼延迟
骨化等异常。
9.2哺乳期妇女
9.2.1风险概要
头抱他噪在人乳汁中排泄浓度低。目前尚不清
楚阿维巴坦是否会通过人乳汁排泄，尽管显示阿维
巴坦在大鼠的乳汁中排泄。尚无关于头鞄他噪和阿
维巴坦对母乳喂养儿童或产奶量的影响的信息。
除考虑母亲对AVYCAZ的临床需求及AVYCAZ或
母体状况对母乳喂养婴儿可能造成的不良影响外，应
当权衡考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处。
9.2.2数据
在大鼠围产期研究中，静脉使用剂量高达每日
825mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的11倍)的阿
维巴坦，与母鼠相比，幼仔的药物暴露程度最低。
在PND7上，可在幼仔和乳汁中观察到阿维巴坦的
暴露。
9.3儿童
尚未证实＜18岁的患者使用本药的安全性和有
效性。
9.4老年人
在II期和III期AVYCAZ临床试验中，1809名患者
中包含621名(34.5%)^65岁,302名(16.7%)^75岁。
在cIAI患者中进行的联合II期和III期AVYCAZ
临床试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中有
20%(126/630)年龄工65岁,其中包括49名(7.8%)N75
岁。两个治疗组老年患者(M65岁)的不良反应发生率
较高，且两个治疗组之间相似。365岁患者的临床
治愈率在AVYCAZ联合甲硝瞠组为73.0%(73/100),
美罗培南组为78.6%(77/98)。
在cUTI患者中进行的III期临床试验中，接受
AVYCAZ治疗的患者中30.7%(157/511)年龄M65岁,
其中包括78名(15.3%)&75岁。两个治疗组的老年
患者(365岁)不良反应发生率较低，且两个治疗组
之间相似。＞65岁的患者中,66.1%(82/124)使用
AVYCAZ治疗的患者在第5d有症状消退，而使用多
利培南治疗的患者只有56.6%(77/136)。
AVYCAZ组和多利培南组中M65岁患者的疗
效监测(test-of-cure,TOC)随访中观察到的联合反应
(微生物治愈和症状减退)率分别为58.1%(72/124)和
58.8%(80/136)。
在HABP/VABP患者中进行的III期临床试验
中，接受AVYCAZ治疗的患者中54.1%(236/436)年
龄M65岁，其中包括129名(29.6%)M75岁。M65岁
患者的不良反应发生率与＜65岁以下的患者接近。
对于工65岁的患者，不同治疗组的28d全因死亡率
接近(AVYCAZ组为
12.7%[29/229],美罗培南组为
11.3%[26/230])o
头抱他噪和阿维巴坦主要由肾脏排泄。因此，
对于肾功能不全的患者，头砲他噪和阿维巴坦的不
良反应发生风险可能增加。由于老年患者肾功能不
全的可能性更大，因此应慎重选择剂量，监测肾功
能可能有帮助。当给予相同剂量的单剂阿维巴坦
时，健康老年受试者比健康年轻受试者药物暴露量
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期
.121
增加17%,这可能与老年受试者肾功能不全有关。
老年患者应根据肾功能进行剂量调整。
10药物过量
一旦使用过量，请停止使用AVYCAZ并进行一
般支持治疗。
头砲他口定和阿维巴坦均可通过血液透析除去，
终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）受试者接
受lg头抱他噪，4h血液透析后透析液中平均总回收
率为用药剂量的55%0给予ESRD受试者100mg阿维
巴坦，在给药后lh开始，4h血液透析后透析液中平
均总回收率约为用药剂量的55%O尚无关于使用血
液透析治疗AVYCAZ药物过量的临床信息。
11临床药理学
11.1药效学
与其他卩-内酰胺抗菌药物一样，已在小鼠大腿
中性粒细胞减少的肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌
感染模型中证实，头泡他唳的未结合血浆浓度超过
AVYCAZ对病原菌的最小抑菌浓度（MIC）的时间与治
疗效果最佳相关。已在体内外非临床模型中证实，时
间大于阈值浓度为预测阿维巴坦疗效的最佳参数。
11.2药代动力学
表8总结了在单剂和每8h静脉输注AVYCAZ
2.5g（头抱他噪2g和阿维巴坦0.5g）（输注时间2h）后,
肾功能正常的健康成年男性受试者体内头抱他唳和
阿维巴坦的平均药代动力学参数。单剂和多剂给予
AVYCAZ时，头抱他唳和阿维巴坦的药代动力学参
数相似，与单独使用头苞他唏或阿维巴坦时的药代
动力学参数也相似。
头泡他噪的和AUC随剂量增加成比例增加。
阿维巴坦单剂静谥给药，在所研究的剂量范围内
（50mg~2000mg）药代动力学呈线性。正常肾功能的健
康成人接受多剂每8h静脉输注AVYCAZ2.5g（头抱他
喘2g和阿维巴坦0.5g）
（输注时间〉2h）共lid后，未观
察到头苞他喘或阿维巴坦的蓄积。
11.2.1分布
头抱他唳的蛋白结合率
＜10%,且蛋白结合
的程度与药物浓度无关。与体外测试的浓度范围
（0.5〜50mg/L）相似时，阿维巴坦与人血浆蛋白的结合
率很低（5.7%〜8.2%）。
健康成人接受多剂每8h静脉输注AVYCAZ
2.5g（头泡他u定2g和阿维巴坦0.5g）（输注时间＞2h）共
lid后，头抱他噪和阿维巴坦的稳态分布容积分别为
17L和22.2L。
健康男性受试者接受接受多剂每8h静脉输注
AVYCAZ2.5g（头鞄他噪2g和阿维巴坦0.5g）（输注时间
＞2h）3d后，阿维巴坦的C和AUC"在平均支气管
maxu-tau
上皮衬液与血浆的比率均为35%。头抱他噪的（7皿*和
在平均支气管上皮衬液与血浆的比率分别为
26%和31%o
11.2.2代谢
头抱他喘大部分（剂量的80%~90%）以药物原形
消除。在人肝脏制备物（微粒体和肝细胞）中未观察到
阿维巴坦的代谢。在单次静脉输注0.5g14C标记的阿
维巴坦后，人血浆和尿液中主要的药物相关组分为
药物原形。
11.2.3排泄
头抱他噪和阿维巴坦均主要由肾脏排泄。在24h
内约80%〜90%静脉给药剂量的头抱他碇以药物原形
形式由肾脏排泄。在静脉单剂给药0.5g或lg后，在前
2h内约从尿液中排出给药量的50%；给药后2〜4h排出
20%；4〜8h之后排出12%。头抱他睫从肾脏清除导
致尿中治疗浓度高。头抱他噪的平均肾清除率约为
lOOmL/mirio计算出血浆清除率约为115mL/min,
表明头抱他碇通过肾途径几乎完全被清除。
在静脉给予单剂0.5g放射性标记的阿维巴坦后，
从尿液中平均回收97%的放射性，＞95%在给药后
12h内回收。在给药
96h内，在粪便中平均回收0.20%
的总放射性。给药96h内，从尿液中平均回收85%阿
维巴坦药物原形，＞50%在输注开始后2h内回收。
肾清除率为158mL/min,大于肾小球滤过率，提示除
表8健康成年男性受试者中接受AVYCAZ2.5g（头抱他n定2g
和阿维巴坦0.5g）后头抱他P定和阿维巴坦的药代动力学
参数（几何平均［%CV］）
药动学参数头抱他唳阿维巴坦
单剂
AVYCAZ
2.5ga»脉
输注(”=16)
多剂
每8h静脉输
注AVYCAZ
2.5ga（输注
时间2h）共
1ld（w=16）
单剂
AVYCAZ
2.5g>
脉输注
(w=16)
多剂
每8h静脉输
注AVYCAZ
2.5才（输注
时间2h）共
lld（
n=16）
Cmax(mg/L)
88.1(14)
90.4(16)
15.2(14)14.6(17)
AUC(mg-h/L)b
289(15/
291(15)
42.1(16)d
3&2(19)
T]/2(h)
3.27(33)c
2.76(7)
2.22(3if
2.71(25)
CL(L/h)6.93(15/
6.86(15)
11.9(16)d
13.1(19)
V*(L)
18.1(20)c
17(16)
23.2(23)d
22.2(18)
注
：CL：血浆清除率；C””：峰浓度；7",,：终末消除半衰期：
VJL）；稳态分布容积；a：头抱他Ig2g和阿矗巴坦0.5g；b：AUC
0.
时间0到无穷大的药时曲线下面积）用于单剂给药，AUC。*」给药
间隔期（tau）内的药时曲线下面积）用于多剂给药；”：接受某种剂量药
物的总人数；cn=15；dn=13o
.122.
WorldNotes
onAntibiotics,2019,Vol.40,No.2
了肾小球滤过之外，肾小管分泌也有助于阿维巴坦
的排泄。
11.2.4特殊人群药代动力学
11.2.4.1肾功能不全的患者
头抱他碇几乎完全由肾脏清除，故肾功能不全
患者的血清消除半衰期明显延长。
静脉给予单剂100mg阿维巴坦后，与肾功能正
常的健康受试者(CrCl>80mL/min,”=6)相比，轻度
(CrC150〜80mL/min,”=6)、中度(CrC130~50mL/min,
”=6)和重度(CrCl<30mL/min,不需要血液透析；n=6)
肾功能不全患者的阿维巴坦清除率显著降低
。与肾功
能正常的受试者相比，清除率降低导致轻度、中度和
重度肾功能不全的受试者的阿维巴坦的基于AUC的全
身暴露量分别增加2.6倍、3.8倍和7倍。
ESRD受试者(”=6)在血液透析之前或之后lh接受
单剂100mg的阿维巴坦。血液透析后给药，其AUC
是肾功能正常的健康受试者AUC的19.5倍。阿维巴
坦被血液透析广泛清除，提取系数为0.77,平均血液
透析清除率为
9.0L/ho在4h血液透析期间约55%的阿
维巴坦剂量被清除。
对于中度、重度肾功能不全和终末期肾病患
者，建议调整AVYCAZ的剂量。采用头抱他噪和阿
维巴坦的PK模型来对肾功能不全的患者进行模拟后
结果显示，所推荐调整剂量可使中度、重度肾功能
不全和终末期肾病患者获得与正常或轻度肾功能不
全患者相似头抱他唳和阿维巴坦暴露量。由于头抱
他碇和阿维巴坦的暴露高度依赖于肾功能，因此对
于肾功能改变的患者，至少每天监测CrCl并相应地
调整AVYCAZ的剂量。
11.2.4.2肝损患者
肝功能障碍对每8h—次静脉给予头泡他碇共5d
的个体的药代动力学无影响。
尚未建立肝损患者中的阿维巴坦药代动力学，
也尚无证据提示阿维巴坦主要通过肝脏代谢，因
此，阿维巴坦的全身清除率预计不会受到肝损的显
著影响。故目前认为肝损患者不需进行
AVYCAZ的
剂量调整。
11.2.4.3老年患者
单剂阿维巴坦0.5g静脉给药30min后，健康老年
人(365岁，”=16)阿维巴坦的平均AUC值比健康年
轻人(18〜45岁，”=17)高17%。阿维巴坦q”的年龄差
异无显著的统计学意义。故不建议根据睪'龄调整剂
量。老年患者应根据肾功能调整AVYCAZ的剂量。
11.2.4.4性别差异
单剂阿维巴坦0.5g静脉给药30mm后，健康男性
受试者(”=17)的阿维巴坦CmJl比健康女性受试者
(”=16)低18%。阿维巴坦的AUC参数无性别差异，
故
不建议根据性别调整剂量。
11.3心脏电生理学
在一项全面QT研究中，研究了30min单次输注
超治疗剂量的头抱他噪(3g)与超治疗剂量阿维巴坦
(2g)联合给药的QT效应。在血浆峰浓度或其他时
间，
对QTcF间期均无显著影响。安慰剂校正的平均
值较基线变化的最大90%上限为5.9mso没有QTcF
间期>450ms,也没有任何QTcF间隔与基线相比差
值>30ms。
12药物相互作用
临床相关浓度的阿维巴坦在体外人肝微粒体中
不抑制细胞色素P450的亚型CYP1A2、CYP2A6、
CYP2B6、2C9、CYP2C19,
CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。阿维巴坦在体外
未表现出诱导人肝细胞中的CYP1A2,2B6,2C9和
3A4同工酶的潜力。对于CYP2E1,阿维巴坦在超
过任何临床相关浓度的极高暴露时显示轻微的诱导
潜力。在人肝细胞中被独立评估头抱他噪，显示对
CYP1A1/2,CYP2B6和CYP3A4/5活性或mRNA表达
无诱导潜力。
在临床相关浓度下，头抱他噪和阿维巴坦在体
外均不抑制以下肝和肾转运体：MDR1、BCRP、
OAT1、OAT3、,
MRP4、OCT1和OCT2。阿维巴坦不是MDR1>
BCRP、MRP4或OCT2的底物，但是基于在表达这些
转运蛋白的人胚肾细胞中产生的结果显示其是人体
OAT1和OAT3肾转运蛋白的底物。丙磺舒在体外通
过抑制OAT1和OAT3减少了56%〜70%阿维巴坦的摄
取。头砲他噪不抑制由OAT1和OAT3介导的阿维巴
坦转运。尚不清楚强OAT抑制剂对阿维巴坦的药代
动力学的临床影响。不推荐AVYCAZ与丙磺舒共同
给药。
健康男性受试者(”=28)静脉输注甲硝醴(输注时
间
lh)后，每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头泡他噪2g
和阿维巴坦0.5g)(输注时间2h)共3d,不影响头鞄他
噪和阿维巴坦的Cmax和AUC,与单独给予AVYCAZ
2.5g(头苞他噪2g和阿维巴坦0.5g)时此两项药代动力
学参数相同。健康男性受试者(
”=28)静脉输注甲硝哇
(输注时间lh)后，每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期
.123
.
他唏2g和阿维巴坦0.5g)(输注时间2h)共3d,不影响甲
硝醴的q”和AUC,与单独给予0.5g甲硝哇时此两项
药动学巍相同。
13微生物学
13.1作用机制
AVYCAZ的组分之一头抱他唳是一种头抱菌素
类抗菌药物，在体外具有抗革兰阴性和革兰阳性细
菌的活性。头抱他噪的杀菌作用是通过与基本青霉
素结合蛋白(PBPs)结合来介导的。AVYCAZ的另一
组分阿维巴坦是一种非卜内酰胺类卜内酰胺酶抑制
剂，可以灭活某些分解头抱他噪的卜内酰胺酶。阿
维巴坦不会降低头抱他旋对头抱他唳敏感微生物的
活性。
AVYCAZ在体外表现出对存在某些卩-内酰胺酶
和下列超广谱0-内酰胺酶(ESBLs)的肠杆菌科细菌的
活性：TEM,SHV,CTX-M,KPC,AmpC和某些
OXAoAVYCAZ在体外还表现出在某些AmpCp-内酰
胺酶和某些缺乏外膜孔蛋白(OprD)的菌株存在时对
铜绿假单胞菌的活性。AVYCAZ对产生金属(3-内酰
胺酶的细菌无活性，并且可能对过度表达外排泵或
具有孔蛋白突变的革兰阴性细菌无活性。
13.2耐药性
与其他种类的抗菌药没有交叉耐药性。某些对
其他头抱菌素(包括头抱他噪)和碳青霉烯类耐药的分
离株可能对AVYCAZ敏感。
13.3与其他抗菌药的相互作用
体外研究未显示AVYCAZ与多黏菌素、左氧氟
沙星、利奈哇胺、甲硝哇、替加环素、妥布霉素或
万古霉素之间存在拮抗作用。
13.4动物感染模型中对头胞他唳非敏感细菌的活性
阿维巴坦在由头抱他碇非敏感卩-内酰胺酶产生
(例如，ESBL、KPC和AmpC)的革兰阴性细菌引起的
感染动物模型(例如，大腿感染、肾盂肾炎、因腹膜
内注射引起的全身性感染)中恢复头抱他11定的活性。
13.5抗菌活性
AVYCAZ已被证明无论在体外或在临床感染
中，均对大多数以下细菌分离株有抗菌活性。对
于cIAI：弗氏柠檬酸杆菌复合体、阴沟肠杆菌、大
肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异
变形杆菌、铜绿假单胞菌；对于cUTI(包括肾盂肾
炎)：弗氏柠檬酸杆菌复合体、阴沟肠杆菌、大肠埃
希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞
菌、对于HABP/VABP：阴沟肠杆菌、
大肠埃希菌、
流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜
绿假单胞菌、黏质沙雷菌。
以下细菌体外数据临床意义尚不清楚：克氏柠
檬酸杆菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、雷氏普罗威
登斯菌、斯氏普罗威登斯菌。至少90%以下的细菌
在体外表现出最小抑制浓度(MIC)WAVYCAZ对相似
菌属或生物组分离株的折点。但尚未在充分和良好
对照的临床试验中验证AVYCAZ在治疗由这些细菌
引起的临床感染的安全性和有效性。
14非临床毒理学(致癌作用
、致突变、生育能力受损)
在几种体外和体内试验中分别评估头鞄他噪和
阿维巴坦的致突变潜力。头抱他噪在小鼠微核试验
和
Ames试验中无致突变作用。阿维巴坦在Ames试
验、非程序的DNA合成、染色体畸变试验和大鼠微
核研究中均无遗传毒性作用。
阿维巴坦在剂量高达每日lg/kg(比根据体表面积
推荐的临床剂量高约20倍)时对雄性和雌性大鼠的生
育能力未产生不良影响。与对照相比，植入前和植
入后损失的百分比呈剂量相关，导致在交配前2周开
始静脉输注0.5g/kg或更高剂量阿维巴坦的雌性大鼠
的平均每窝产仔数较低。
15临床研究
15.1cIAI
在一项跨国、多中心、双盲临床试验中，共有
1058名成年住院cIAI患者被随机分组接受试验药物
治疗，比较每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头鞄他唳2g
和阿维巴坦0.5g)联合甲硝呼(0.5g)与每8h静脉输注美
罗培南lg,连续给药5〜14d的治疗效果。复杂性腹腔
内感染包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠
穿孔、肠穿孔以及引起腹腔内脓肿和腹膜炎的其他
疾病。
微生物学改良的意向治疗(modifiedintent-totreat,
mMITT)人群是指所有至少有一次基线腹腔内病原
菌感染的患者，共计823名。中位年龄为51岁，男性
占62.8%o大部分患者来自东欧(64.9%),7.5%来自美
国。＜1.0%的患者为太平洋岛屿或非洲人后裔。最
常见的原发性cIAI病因是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿，
44.7%的患者发生。4.3%的患者存在基线菌血症。
临床治愈定义为在随机化后28~35d进行疗效监
测(TOC)随访时感染的相应体征和症状完全消退或
显著改善。表9显示了mMITT人群和微生物学评估
(ME)群体中的临床治愈结果，包括所有方案对应
mMITT患者。对于主要终点(mMITT人群进行TOC随
.124.
WorldNotesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.
2
访时的临床治愈率)，AVYCAZ联合甲硝呼的疗效不
劣于美罗培南。表10中列岀了mM【TT人群进行TOC
随访时各病原菌不同的的临床治愈率。
mMITT人群中的823名患者，其中14名(1.7%)
具有基线大肠埃希菌菌血症，AVYCAZ组中
7/10(70.0%)患者和美罗培南组中3/4(75.0%)患者获得
了临床治愈。
mMITT人群中的111名患者基线感染头抱他唏非
敏感的革兰阴性菌，包括61名感染大肠埃希菌患者
和26名感染肺炎克雷伯菌患者。接受AVYCAZ的患
者治愈率为39/47(83.0%),接受美罗培南的患者治愈
率为55/64(85.9%)=
在cIAI患者中进行的川期临床试验的各组
中，mMITT人群(823名患者)中105名(12.8%)患者
根据表性筛选标准符合卩-内酰胺酶存在的革兰阴
性细菌引起感染，用基因型测试显示这些细菌分
离株中检测出特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-
12、CTX-M-15、OXA-48)和可被阿维巴坦抑制的
AmpCo此部分患者的临床治愈率与总体结果相似。
15.2cUTI(包括肾盂肾炎)
如下所述，在两项随机、阳性对照临床试验(试
验1和试验2)中评价AVYCAZ对cUT啲疗效。
的临床治愈率
表9cIAI患者中进行的III期临床试验进行TOC随访时
目标人群AVYCAZ联合
甲硝呼an/N(%)
美罗培南""/N(%)疗效差异
(95%CI)C
mMITT
ME
337/413(81.6)
244/265(92.1)
349/410(85.1)
272/287(94.8)
-3.5(-8.6,1.6)
-2.7(-7.1,1.5)
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头胞他l^2g和阿维巴坦0.5g)
+
每8h静脉输注甲硝HS0.5g：b
：每8h静脉输注lg：c：使用非分层
Miettinen和Nurminen的方法计算95%置信区间(CI)。
表1()cIAI患者中进行的III期临床试验的基线病原菌TOC随
访时的临床治愈率(mMITT人群)
需氧革兰阴性菌AVYCAZ联合
甲硝哇11n/N(%)
美罗培南b〃/N(%)
肠杆菌科272/334(81.4)305/353(86.4)
大肠埃希菌218/271(80.4)248/285(87.0)
肺炎克雷伯菌40/51(78.4)37/49(75.5)
产酸克雷伯菌14/18(77.8)
12/15(80.0)
阴沟肠杆菌11/13(84.6)16/19(84.2)
弗氏柠檬酸杆菌复合体14/18(77.8)9/12(75.0)
奇异变形杆菌5/8(62.5)7/9(77.8)
铜绿假单胞菌30/35(85.7)
34/36(94.4)
注：a：毎8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他®2gfil阿维巴坦0.5g)+每
8h静脉输注甲硝哇0.5g；b:每8h静脉输注lg.
15.2.1cUTI试验1
在一项跨国、多中心、双盲临床试验中，共有
1020名住院的成年cUTI患者被随机分组接受试验药
物治疗，比较每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头孑包他噪
2g和阿维巴坦0.5g)与每8h静脉输注多利培南(0.5g),
连续给药10~14d的治疗效果。静脉给药5d后，允许
转为口服抗菌药治疗。复杂性尿路感染包括急性肾
盂肾炎和复杂性下尿路感染。
微生物学改良的意向治疗(mMITT)人群，指所
有至少有一次基线尿路病原菌感染(M105CFU/mL)
的患者，共计810名患者，中位年龄为55岁，女性占
69.8%。大部分患者来自东欧(75.4%),＜1%的患者来
自美国。大多数患者是白人(83%)或亚洲人(7.8%),其
他种族的比例均＜1%。最常见的原发性cUTI病因为
急性肾盂肾炎，发生率为72%。8.8%的患者存在基
线菌血症。
通过比较AVYCAZ与多利培南在主要终点(第5d
的症状改善)和TOC随访(随机化后21〜25d)时的微生
物治疗和症状改善的的治疗效果来确定临床疗效。
症状改善是指cUTI患者症状缓解：尿频/尿急/排尿困
难/耻骨上疼痛缓解，以及急性肾盂肾炎患者的侧腹
部疼痛改善。微生物学治愈定义为尿液中所有基线
尿路病原菌减少至＜lCHCFU/mL。
如表11所示，对于主要终点，AVYCAZ的疗效
并不劣于多利培南。
表12列出了不同病原菌的微生物治愈率。
mMITT人群进行TOC随访时，AVYCAZ组中
31/38(81.6%)和多利培南组中24/33(72.7%)的患者的
基线菌血症获得了微生物治愈。从血液中分离出的
最常见的病原菌是大肠埃希菌，此时AVYCAZ组中
31/32(96.9%)和多利培南组中28/28(100%)的患者实现
了微生物治愈。
mMITT人群中的159名患者在基线时可分离出
头孑包他唳非敏感的革兰阴性菌株，包括AVYCAZ
组中的75名患者和多利培南组中的84名患者。
TOC随访时AVYCAZ组的微生物学和临床治愈率
分别为47/75(62.7%)和67/75(89.3%),多利培南组
的微生物学和临床治愈率分别为51/84(60.7%)和
75/84(89.3%)。
在cUTI患者中进行的山期临床试验的各组中，
mMITT人群(810名患者)中175名(21.7%)患者感染
根据表型筛选标准符合P-内酰胺酶存在的革兰阴性
细菌引起感染，用基因型测试显示这些细菌分离
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期.125
.
株中检测岀特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-12、
CTX-M-15、CTX-M-27,OXA-48)和可被阿维巴坦
抑制的AmpCo这部分患者的临床治愈率与总体结果
相似。
15.2.2cUTI试验2
在一项跨国、多中心、开放临床试验中，共有
305名患有头泡他唳非敏感(CAZ-NS)的革兰阴性菌
感染的成年住院
cUTI患者被随机分组接受试验药物
治疗，比较每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他噪2g
和阿维巴坦0.5g)与最佳静脉治疗(BAT),连续给药
5〜21d的治疗效果。复杂性尿路感染包括急性肾盂肾
炎和复杂性下尿路感染。
微生物学改良的意向治疗(mMITT)人群
，指所有
至少有一次基线CAZ-NS尿路病原菌(定义为肠杆菌科
细菌MICM8mg/L或铜绿假单胞菌MICm1
6mg/L)感染
的患者，共计810名患者，中位年龄为65岁，男性为
54.8%。大部分cUTI患者(82.2%)来自东欧，2.8%来
自美国。大多数患者(95%)是白人。最常见的诊断是
cUTI无肾盂肾炎，发生率为54.8%。3.6%的患者存在
基线菌血症。
临床疗效基于mMITT人群中对随访(随机分组后
的21〜25d)后临床治愈率(定义为基线cUTI症状和体
征的显著改善)和微生物治愈(所有基线尿路病原菌菌
表11cUTI试验1的临床和微生物治愈率(mMITT人群)
研究终点AVYCAZS/N多利培南""/N疗效差异
(%)(%)
(95%CI)
C
第5d的症状改善276/393(70.2)276/417(66.2)4.0(-2.4,10.4)
TOC随访时的微生
物治愈和症状改善
280/393(71.2)269/417(64.5)
6.7(0.3,13.1)
TOC随访时的微生
物治愈
304/393(77.4)296/417(71.0)6.4(0.3,12.4)
TOC随访时的症状
改善
332/393(84.5)360/417(86.3)
-1.9(-6.8,3.0)
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他＞®2g和阿维巴坦0.5g)+
每8h静脉输注甲硝®0.5g；b：每8h静脉输注0.5g；c：使用非分层
Miettinen和Nurminen的方法计算95%置信区间(CI)。
治愈率(mMITT人群)
表12cUTI试验1在TOC随访时基线病原菌的微生物
需氧革兰阴性菌AVYCAZ3n/N(%)多利培南b
n/N(%)
肠杆菌科299/382(78.3)
281/398(70.6)
大肠埃希菌229/292(78.4)220/306(71.9)
肺炎克雷伯菌33/44(75.0)35/56(62.5)
奇异变形杆菌16/17(94.1)9/13(69.2)
阴沟肠杆菌6/11(54.5)
9/13(69.2)
铜绿假单胞菌12/18(66.7)
15/20(75.0)
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ
2.5g(头抱他P定2g和阿维巴坦0.5g)：b:
每8h静脉输注0.5g。
落计数降低至104CFU/mL以下)的评估。表13列出了
在mMITT人群随访时的临床和微生物疗效。表14中
列出了在mMITT人群随访时对基线CAZ-NS尿路病
原菌的微生物疗效。
试验2mMITT人群中的273/281(97.2%)患者的革
兰阴性尿路病原菌中，基因检测获得这些细菌分离
株中检测出特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-12、
CTX-M-15,CTX-M-27、KPC-2、KPC-3、OXA-48)
和可被阿维巴坦抑制的AmpC-这部分患者的临床治
愈率与总体结果相似。
15.3HABP/VABP
在一项跨国、多中心、双盲临床试验中，共有
870名住院的HABP/VABP成年患者被随机分组接受
试验药物治疗，比较每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头
抱他噪2g和阿维巴坦0.5g)与每8h静脉输注美罗培南
lg,连续给药7〜14d的治疗效果。研究药物剂量根据
肾功能进行调整。该方案允许给予先前和伴随的全
身性抗菌疗法。
在意向治疗(ITT)人群中评估临床疗效，包括所
有随机分组接受研究药物治疗的患者。中位年龄为
66岁,74.1%为男性
。APACHEII评分中位数为14。
大部分患者来自中国(33.1%)
和东欧(25.5%)。在美国
境内没有患者入组。＜1.0%的患者属于太平洋岛屿
或非洲人后裔。总体而言，379例(43.6%)患者在入
组时已经进行了机械通气，其中包括290例(33.3%)
VABP患者和89例(10.2%)HABP患者。4.8%的患者存
表13cUTI试验2mMITT人群的临床和微生物治愈率
研究终点AVYCAZS/N(%)BATb
n/N(%)疗效差异(95%CI)c
临床和微生物
治愈
101/144(70.1)
74/137(54.0)16.1(4.8,27.1)
临床治愈127/144(88.2)
121/137(88.3)-0.1(-7.9,7.7)
微生物治愈103/144(71.5)
78/137(56.9)
14.6(3.4,25.5)
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他唳2g和阿维巴坦0.5g)+每
8h静脉输注甲硝哩0.5g；b：最佳疗法(BAT)为美罗培南，
亚胺培南，
多利培南和多黏菌素，大多数患者接受碳青霉烯单药治疗；0：使用
非分层Miettinen和Nurminen的方法计算95%置信区间(CI)。
表14cUTI试验2的基线CAZ-NS病原菌第21〜25d随访时的
微生物治愈率(MITT人群)
需氧革兰阴性菌AVYCAZS/N(%)
BATb
n/N(%)
肠杆菌科
大肠埃希菌45/59(76.3)33/57(57.9)
肺炎克雷伯菌42/55(76.4)
39/65(60.0)
铜绿假单胞菌8/14(57.1)3/5(60.0)
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头砲他口定2g和阿维巴坦0.5g)；
b
：最佳疗法(BAT)为美罗培南、
亚胺培南、多利培南和篡黏菌素,
大多数患者接受碳青霉烯单药治疗。
.126.
WorldNotesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.2
在基线菌血症。
在AVYCAZ和美罗培南组中，26%的患者在随
机分组前3d内接受
24h以上的潜在有效全身抗革兰阴
性菌治疗。在入组前证实只有革兰阳性菌感染的患
者不能入组该试验。随机分组后，两组患者在等待
培养结果的同时均可接受开放的经验性利奈哇胺或
万古霉素治疗，以覆盖革兰阳性菌。存在革兰阳性
菌感染的患者可继续抗革兰阳性抗菌药治疗。
若怀疑对美罗培南耐药，可使用阿米卡星或其
他氨基糖昔类药物辅助抗革兰阴性菌治疗。在治疗
结束后，87%的AVYCAZ组患者和86%的美罗培南
组患者和86%的患者接受了全身性抗革兰阴性菌治
疗。在任一治疗组中，最高36%的患者接受了＞72h
的潜在有效伴随治疗。
表15列出了ITT群体和mlTT群体(培养结果阳性
的患者，表明存在至少一种革兰阴性菌感染)28d全
因死亡率(随机分组后28〜32d),还显示了TOC随访
时(随机分组后21~25d)的临床治愈结果。临床治愈被
定义为肺炎相关的症状和体征消失或显著改善以及
针对HABP/VABP的抗菌治疗停止。对主要终点(ITT
人群中28d的全因死亡率)而言，AVYCAZ不劣于美
罗培南。对照组的死亡率低于其他HABP/VABP试
验，这可能会影响结果的普遍性。但审核反映疾病
严重程度的患者特征表明该研究招募了具有代表性
的HABP/VABP患者人群
。
先前或伴随的抗革兰阴性菌治疗可能影响对试
验结果的评估。然而，在随机分组之前接受24h以
内的潜在有效抗菌治疗和随机分组后接受72h以内
伴随潜在有效抗菌治疗的受试者的28d全因死亡的亚
组分析与整体1TT人群的结果相似，AVYCAZ组死
亡率为10.0%(20/200),美罗培南组为6.2%(12/195)
[差异3.8%;95%CI：一1.6%至9.5%])。在随机分组前
接受24h以上潜在有效抗菌治疗或随机分组后接受
72h以上伴随潜在有效抗菌治疗的患者亚组结果与整
体ITT人群相似(AVYCAZ9.7%(25/258)),美罗培南
组为10.5%(28/266)[差异-0.08%；95%CI：(-6.1%至
4.4%)])。
表16列出了不同病原菌的全因死亡率。在mlTT
人群的382名患者中，36名患者在基线时存在菌血
症，在第28d随访时AVYCAZ组中20/21(95.2%)和美
罗培南组中13/15(86.7%)的患者仍健在，在TOC访视
中AVYCAZ组中13/21(61.9%)的患者和美罗培南组
中9/15(60%)的患者获得了临床治愈。表16中显示了
mlTT群体中不同病原菌的28天全因死亡率。表17中
显示了mlTT群体在TOC随访时不同病原菌的临床治
愈率：mlTT人群中108/382(28.3%)患者在基线时可
分离出头抱他喘非敏感的革兰阴性菌株，包括53名
可分离出肺炎克雷伯菌的患者和28名可分离出铜绿
假单胞菌的患者。可分离出头抱他噪非敏感的革兰
阴性菌的患者28d全因死亡率在AVYCAZ组为8.2%,
在美罗培南组为8.5%。TOC随访时的临床治愈率
在为AVYCAZ组为37/48(75.5%),在美罗培南组为
表15HABP/VABP患者中进行的III期临床试验的28d全因死
亡率和临床治愈率(1TT和mlTT人群)
研究终点
AVYCAZ3n/N
(%)
美罗培南bn/N
(%)
疗效差异
(95%CI)C
28d全因死亡率
(ITT人群)
42/436(9.6)
36/434(8.3)1.5(-2.4,5.3/
28d全因死亡率
(mlTT人群)
22/187(11.8)
19/195(9.7)2.1(-4.1,8.4)c
临床治愈率(ITT
人群)
293/436(67.2)300/434(69.1)
-1.9(-8.1,4.3)肛
注：a：每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他噪2g和阿维巴坦0.5g)；
b：每8h静脉输注lg；c：根据Greenwood的方差估计值计算95%置
信区间(Cl)；d
：对于临床治愈终点尚未建立治疗效果的定量估计方
法；e：使用非分层Miettinen和Nurminen的方法计算95%置信区间
(CI)o
菌的28d全因死亡率(mlTT人群)
表16HABP/VABP患者中进行的III期临床试验不同基线病原
需氧革兰阴性菌AVYCAZ8n/N(%)美罗培南b
”/N(%)
肠杆菌科11/65(16.9)9/75(12.0)
肺炎克雷伯菌0/29(0)4/23(17.4)
阴沟肠杆菌4/22(18.2)3/23(13.0)
大肠埃希菌0/15(0)0/13(0)
奇异变形杆菌1/14(7.1)1/12(8.3)
流感嗜血杆菌1/16(6.2)
2/25(8.0)
铜绿假单胞菌9/64(14.1)
4/51(7.8)
注：a:每8h静脉输注AVYCAZ
2.5g(头葩他啜2g和阿维巴坦0.5g)；
b：每8h静脉输注lg。
菌在TOC随访时的临床治愈率(mlTT人群)
表17HABP/VABP人群中进行的III期临床试验不同基线病原
需氧革兰阴性菌AVYCAZS/N(%)美罗培南"”/N(%)
肠杆菌科92/133(69.2)108/147(73.5)
肺炎克雷伯菌44/65(67.7)56/75(74.7)
阴沟肠杆菌25/29(86.2)
13/23(56.5)
大肠埃希菌12/22(54.5)17/23(73.9)
粘质沙雷氏菌11/15(73.3)12/13(92.3)
奇异变形杆菌12/14(85.7)
9/12(75.0)
流感嗜血杆菌13/16(81.3)
20/25(80.0)
铜绿假单胞菌38/64(59.4)
37/51(72.5)
注：a:每8h静脉输注AVYCAZ2.5g(头抱他唏2g和阿维巴坦0.5g)：
b：每8h静脉输注lg。
国外医药抗生素分册2019年3月第40卷第2期.127.
42/59(71.2%)o
16提供/存储和处理
AVYCAZ2.5g(头抱他噪和阿维巴坦)注射剂单剂
乘装在透明玻璃小瓶内，其中包含：头抱他睫2g(相
当于2.635g
头抱他噪五水化合物/碳酸钠)和阿维巴坦
0.5g(相当于0.551g阿维巴坦钠)。以单个小瓶(NDC
#0456-2700-01)和纸盒中装有
10个小瓶(NDC#0456-
2700-10)的形式提供。
AVYCAZ小瓶应储存在25°C(77°F),运输时允许
在15°C~30"C(59°F和86°F)之间偏差。避光保存。存
放在纸箱中直至使用。
17结束语
随着细菌耐药性逐年增高，碳青霉烯类耐药
菌、产ESBL的肠杆菌科细菌、耐药铜绿假单胞菌等
耐药革兰阴性菌的出现给临床抗感染治疗带来了很
大的挑战，头砲他噪-阿维巴坦注射剂作为一种新型
复方抗菌药对临床革兰阴性菌感染尤其是上述耐药
菌感染的治疗具有重要价值。