生物聚合物
-
2023年2月27日发(作者：银华保本)第
23
卷第
5
期
2011
年
5
月
化学进展
PROGRESSINCHEMISTRY
Vol．23No．5
May，2011
收稿
：2010
年
8
月
，
收修改稿
：2010
年
11
月
*
中国博士后基金项目
（No．2）、
上海市自然科学基金项目
（No．10ZR1432100）
和上海博士后基金项目
（No．
10R21415700）
资助
＊＊
Correspondingauthore-mail：inano_donghq@tongji．edu．cn；yongyong_li@tongji．edu．cn
生物医用类环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷*
董海青1
＊＊李永勇1
＊＊李兰1时东陆1，2
（1.
同济大学先进材料与纳米生物医学研究院上海
200092；
2.
美国辛辛那提大学化学与材料工程学院辛辛那提
45229）
摘要环糊精及其衍生物具有
“
内疏水
、
外亲水
”
的特殊分子结构
，
可与许多客体分子包结形成包合
物
。
利用环糊精与聚合物的包结作用构建稳定
、
结构可控并具有广泛应用前景的生物医用材料是材料及医
学界研究的焦点之一
。
本文介绍了环糊精基
（
准
）
聚轮烷的概念及其组装驱动力
，
同时围绕由环糊精和聚合
物组装形成的
（
准
）
聚轮烷在生物医用方面的研究包括药物载体
（
如超分子凝胶
、
超分子胶束
、
超分子纳米囊
泡
、
药物键合
（
准
）
聚轮烷
、
刺激响应型
（
准
）
聚轮烷等
）、
基因载体
、
多重识别与靶向
、
形状记忆材料及其它相
关领域工作进展作一概述
。
关键词环糊精
（
准
）
聚轮烷生物医用自组装
中图分类号
：O636.1
文献标识码
：A
文章编号
：1005-281X（2011）05-0914-09
Cyclodextrins/PolymerBased（Pseudo）Polyrotaxanesfor
BiomedicalApplications
DongHaiqing1
＊＊LiYongyong1
＊＊LiLan1ShiDonglu1，2
（tituteforAdvancedMaterialsandNanoBiomedicine，TongjiUniversity，Shanghai200092，China；
mentofChemicalandMaterialsEngineering，UniversityofCincinnati，Cincinnati，Ohio45229，USA）
AbstractCyclodextrin（CD）anditsderivativeshavethespecialmolecularstructureswithhydrophobic
cavitiesandhydrophilicsurfaces，whichcanforminclusioncomplexeswithmanyguestmolecules．Constructionof
biomaterialswithstability，structuralcontrollabilityaswellaspotentialapplicationsbysupramolecularself-assembly
isoneoftheresearchfocusesinmaterialsandmedicalfields．ThispaperintroducestheconceptofCDsbased
（pseudo）polyrotaxanesandthedrivingforcesfortheirself-assembly，mainlyreviewsthebiomedicalapplicationsof
（pseudo）polyrotaxanesself-assembledfromCDsandpolymers，includingdrugcarriers（suchassupramolecular
hydrogels，supramolecularmicelles，supramolecularnanocapsules，drugconjugated（pseudo）polyrotaxaneand
stimuli-responsive（pseudo）polyrotaxane），genecarriers，multifoldrecognitionandtargeting，aswellasother
applicationsinvolvingshapememorymaterials，anticoagulantmaterials，DNA-cleavagereagentandtrypsin
inhibitor．
Keywordscyclodextrins；（pseudo）polyrotaxane；biomedicalapplication；self-assembly
Contents
1Introduction
2（Pseudo）polyrotaxanesanddrivingforcesfortheir
self-assembly
3Biomedicalapplicationsinnanomedicine
第
5
期董海青等生物医用类环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷
·915·
3.1Drugcarrier
3.2Genecarrier
3.3Multifoldrecognitionandtargeting
4Otherbiomedicalapplications
4.1Shapememorymaterials
4.2Anticoagulantmaterials
4.3DNA-cleavagereagent
4.4Trypsininhibitor
5Conclusionsandoutlook
1
引言
自
1891
年
Villiers
发现环糊精
（cyclodextrins，
简
称为
CDs）
后
，CDs
引起了科学家们的广泛关注
。
CDs
是一类由D-
吡喃葡萄糖单元通过α
-1，4
糖苷键
首尾相连的大环化合物
，
是超分子化学中通过分子
识别和自组装构筑超分子结构重要的主体分子之
一
。
据葡萄糖单元个数不同可将
CDs
分为α
-CD、
β
-
CD
和γ
-CD，
即分别含有
6、7
和
8
个葡萄糖单元
，
其
结构均以4C
1
椅式构象稳定存在
，
其分子上下外部
均是亲水的表面
，
内部则是一个具有一定尺寸的手
性疏水空腔
，
其结构如图
1
所示
。
疏水性的锥形空
腔可以容纳多种有机
、
无机小分子或聚合物大分子
形成包结复合物［1，2］，
并依据空腔大小
，
利用疏水作
用力
、
氢键和范德华力等进行分子识别
。
图
1
环糊精的化学结构及其立体示意图
Fig．1Chemicalstructureandstereoscopicschematic
diagramforCDs
环糊精及其衍生物具有低毒
、
生物可降解等特
点
，
在
20
世纪
80
年代
，
人们利用其疏水性空腔可包
结尺寸匹配的药物小分子的性质
，
将其用作药物载
体来提高药物的溶解性
、
稳定性及生物相容性
等［3—5］。20
世纪
90
年代
，CDs
对聚合物的选择性
包结作用引起了国内外学者广泛的研究兴趣
。CD
可以包结亲水性聚合物
，
也可包结疏水性聚合物
，
形成
（
准
）
聚轮烷［1］。
最初
CDs
与聚合物所形成的
结晶型
（
准
）
聚轮烷被发现可以用于构建不同的分
子器件
，
如分子项链
、
分子算盘
、
分子梭［6］及电子开
关
、
光开关［7］等
。
随着人们对环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷研究的不断深入
，
它们在生物医用材料方面
也逐渐展现出广阔的应用前景
。
本文着重介绍近年
来环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷在生物医用方面包括
药物传递
、
基因载体
、
形状记忆及其它相关应用的最
新研究进展
。
2CDs
基
（
准
）
聚轮烷的概念及其组装驱动力
人们通常称链状大分子与多个
CDs
包结组装
得到的超分子聚集体为准聚轮烷或假聚轮烷
（pseudopolyrotaxanes）；
称准聚轮烷两端用较大基团
封端得到的聚集体为聚轮烷
（polyrotaxanes）。
聚轮
烷与超分子聚合物有一定类似性但概念上却有不
同
。
超分子聚合物是单体单元
（
聚合物构筑单元
）
之间经可逆的非共价键相互作用连接而成的聚合
物［8］。
两者在组装驱动力上有相似处
，
都依赖于非
共价键相互作用力
。
超分子聚合物的组装驱动力包
括静电作用力
、
疏水作用
、
氢键
、
范德华力
、
给体
-
受
体相互作用和金属离子配价键等非共价键
。
而
CDs
基
（
准
）
聚轮烷组装的驱动力主要依靠环糊精主体
与客体大分子间的疏水作用
，
此外还有氢键
、
范德华
力等非共价键作用力构筑而成
。
聚轮烷在组装之前
就有聚合物的参与
，
而超分子聚合物就不一定
。
3
环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷的生物医学应用
3.1
药物载体
药物载体在肿瘤治疗方面起着重要作用
，
其作
用主要表现为
（1）
能够显著降低化疗药物的毒副作
用
；（2）
能够通过修饰靶向配体将化疗药物运输至
病灶部位
，
减少对正常细胞的杀伤作用
，
增强治疗效
果
；（3）
纳米药物载体可在一定程度上克服肝
、
脾
、
肺
、
骨髓
、
淋巴等部位网状内皮系统的捕获
；（4）
引
入成像剂
，
可赋予纳米药物载体诊疗一体化功能
；
（5）
智能纳米药物载体可对药物进行分时
、
分类释
放
，
从而进一步提高药物生物利用度
。
目前
，
环糊
精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷类药物载体主要分为以下几
种类型
。
3.1.1
超分子水凝胶
聚合物水凝胶因具有良好的生物相容性以及特
殊的三维网络结构而在生物医用领域得到了广泛应
用
。
高吸水性的网络结构能够用于部分敏感生物活
·916·化学进展第
23
卷
性剂如蛋白质或水溶性药物的传输
。
但由于化学交
联型水凝胶具有潜在的不可降解性
，
物理交联型水
凝胶受到越来越多的关注
。
目前大多数物理交联型
水凝胶是由具有温度或
pH
敏感的共聚物形成或者
通过聚合物对映异构体或多肽链段间的复合形
成［9—13］。
最近出现了一种基于环糊精和聚合物形
成的超分子凝胶［14，15］。
其主要原理是通过环糊精
与客体聚合物之间的主客作用及环糊精间氢键作用
形成结晶微区作为物理交联点
，
未包结的亲水段作
为亲水部分而形成一种新型水凝胶
。
形成条件与主
客体溶液浓度
、
聚合物的分子量
、
混合比例
、
温度
、
pH
值等有关
。
此类水凝胶具有触变性和可逆性
，
在
激烈搅拌下具有良好流动性
，
从而利于注射给药
。
负载亲水性大分子药物的水凝胶体外释药动力学实
验表明
，
释药速率主要与水凝胶的侵蚀速率有关
。
另外
，
当采用两亲性嵌段共聚物与环糊精包结形成
超分子水凝胶时
，
疏水段间的疏水作用可加快凝胶
化速度
。Li
和
Zhao
等先后详细综述了不同结构的
客体聚合物
（
如均聚的
、
嵌段的
、
星状
、
接枝状等
）
与
环糊精形成的超分子水凝胶［15，16］，
以及通过
（
准
）
聚
轮烷上的环糊精或客体聚合物的化学交联形成的化
学交联型超分子水凝胶作为注射药物释放载体的应
用
。
此处不再加以赘述
。
随着研究的深入
，
刺激响应型的超分子凝胶也
被开发出来
。
最近
，
国内
Jiang
课题组报道了一种新
型光响应型超分子凝胶
。
即在α
-CD
与聚环氧乙烷
（PEO）
形成的超分子水凝胶体系中加入竞争性客体
分子
———
亲水性的偶氮苯光敏物质
。
该物质可在紫
外
-
可见不同波长光辐照下进行顺式
-
反式构象翻
转
，
实现与环糊精的包结与脱离
，
从而诱导体系中超
分子水凝胶的凝胶
-
溶胶
（gel-sol）
转变
（
图
2）［17］。
该法制备敏感型水凝胶的优势在于制备简单
，
原料
商品化且生物相容性好
，
采用光照可方便地重复实
现
gel-sol
或
sol-gel
的转变
，
有望用于药物传递
、
组
织工程等生物医用领域
。
Dong
等［18］开发了一种温度
/pH
双重刺激响应
超分子水凝胶及其主客化学触发的反相胶束水凝
胶
。
他们设计了两亲性聚谷氨酸
-b-
聚环氧乙烷共
聚物
（PLG-b-PEO），
在
pH
值为
7
的中性条件下可自
组装成以
PLG
为核
，PEO
为壳的胶束
（normal
micelle）。
加入α
-CD
后
，PEO
部分链段被环糊精包
结
，
从而在主
-
客作用触发下自组装形成胶束水凝
胶
。
此水凝胶具有温敏性
，
其
sol-gel
相转变温度
（T
gel
）
随着嵌段聚合物浓度及加入环糊精浓度的不
图
2
光响应准聚轮烷水凝胶的制备［17］
Fig．2Preparationofthephotoresponsivepseudopoly-
rotaxanehydrogel［17］
同而有所改变
。
例如聚合物浓度为
6.6wt%，
加入
环糊精浓度为
4.4wt%
时
，T
gel
为
54℃；
而当稍降低
聚合物的浓度
（5.7wt%），
而增加环糊精的浓度
（5.5wt%）
时
，T
gel
变成
58℃；
当进一步降低聚合物
的浓度
（3.6wt%），
而提高环糊精的浓度
（6.2wt%）
时
，T
gel
降至
53℃。
此种水凝胶的药物控释行为可
通过调节共聚物的结构及聚多肽的组成来进行调
控
。PLG-b-PEO
在
pH
值为
8
时
，PLG
段离子化而
变得亲水
，
加入α
-CD
后
，
由于
PEO
段被环糊精部分
包结形成结晶微区
，
从而自组装形成以被环糊精包
结
PEO
段作为核
，
离子化的
PLG
作为壳的胶束
（reversemicelle）。
当
pH
值降至
5
左右时
，PLG
链
段去离子化
，
由于
PLG
链间氢键作用触发而形成反
相的胶束水凝胶
。
此水凝胶可用于负载抗癌药阿霉
素盐酸盐
（
负载率
10%），
体外释药数据显示反相胶
束水凝胶具有较正常胶束水凝胶更长的药物缓释时
间
（
长达
45
天
），
主要归因于反相胶束水凝胶具有
较高的机械性能及较好的稳定性
。
此外
，Zhao
等［19］
开发了温敏性的光交联超分子水凝胶
，
采用
pluronic
F68（PF68）
和两端含丙烯酸的聚己内酯
（PCL）
组成
的嵌段共聚物即
（acryl-PCL-PF68-PCL-acryl）
与β
-
CD
进行包结
，
光照引发丙烯酸原位聚合交联得到光
交联的水凝胶
。
该水凝胶具有较好的机械性能及温
度敏感性
。
其温敏性能可通过环糊精包结量来进行
调控
，
可用于生物传感
、
组织工程及药物载体等
方面
。
最近有学者在超分子水凝胶中引入无机组分以
提高材料的功能性
，
涉及的无机材料包括硅［20］、
碳
纳米管［21—23］、
磁球［24］。Kim
等将光敏基团连接的
β
-CD
镶嵌至多孔纳米硅球表面
，
与星型聚环氧乙
第
5
期董海青等生物医用类环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷
·917·
烷
-b-
十二烷基
（PEO-b-C12）
中的
C12
相互作用后制
得了一种光敏感的有机无机复合纳米凝胶［20］。
硅
球孔内可以装载药物
，
当加入与
C12
具有更好亲合
力的主体分子α
-CD
后
，
可实现凝胶转变成溶胶
，
引
起药物释放
，
或光照后
，
覆盖在硅球表面的环糊精发
生脱落
，
也可达到同样效果
。
另外
，Chen
等［21］以
pluronic
与单壁碳纳米管复合后与α
-CD
制备得到
超分子凝胶
。
其原理是
pluronic
中聚环氧丙烷段
（PPO）
与碳纳米管通过疏水作用复合在一起
，
而亲
水的
PEO
段起着稳定分散碳纳米管的作用
。
加入
α
-CD
后
，
α
-CD
与
PEO
进行部分包结导致凝胶形
成
，
此杂化凝胶仍保持着超分子凝胶的基本特性
。
Huang
等［22］还发现通过降低环糊精的含量可降低
凝胶的交联密度
，
从而提高被包覆药物的扩散性
。
采用小鼠成纤维细胞
L-929
作为模型细胞系考察此
杂化凝胶的细胞毒性
，
结果表明细胞成活率与不含
碳纳米管的超分子凝胶相当
。
此外
，
此杂化超分子
凝胶具有较好的保水性及皮肤粘联性
，
可用于伤口
敷料等领域
。Harada
等［23］采用了与
Chen
等不同的
方法也得到了碳纳米管基杂化水凝胶
。
即采用芘修
饰的β
-CD
与单壁碳纳米管通过π
-
π堆积复合后得
到环糊精修饰的水溶性碳纳米管
。
由于β
-CD
疏水
性空腔可以包结一些尺寸匹配的客体聚合物
，
因此
将含有
2mol%
十二烷基侧链的聚丙烯酸加入环糊
精
/
碳纳米管复合物后
，
通过烷基链与环糊精之间的
主
-
客包结作用也可得到碳纳米管基超分子凝胶
。
当加入竞争性的主体或客体分子后
，
此凝胶可转变
为溶液
。
如向上述超分子凝胶中加入α
-CD
或金刚
烷碳酸钠后
，
可观察到凝胶快速转变为溶液
。
3.1.2
超分子胶束
聚合物胶束作为药物载体具有很大优势［25］。
目前
，
大多数胶束是由两亲性嵌段共聚物［26］自组装
而成
。
两亲性共聚物在水介质中通过亲水
/
疏水作
用自组装形成内核疏水
、
外壳亲水的胶束
。
其中溶
解性差的链段形成胶束内核
，
溶解性好的链段形成
溶剂化壳层
。
药物可通过物理包埋
、
化学键合或静
电作用进入胶束内核
。
目前通过环糊精与聚合物间超分子相互作用制
备
（
准
）
聚轮烷基超分子聚合物胶束有如下三种方
法
：
方法一是通过环糊精对疏水性聚合物的部分包
结来实现两亲性
。
如我们通过α
-CD
与聚己内酯均
聚物部分包结
，
被包结部分作为亲水段
，
未被包结部
分作为疏水段
，
一步法得到两亲性准聚轮烷
。
该两
亲包结物在水中可进一步自组装得到超分子聚合物
胶束［27］，
其构建过程如图
3
所示
。
该超分子胶束形
成的关键是控制环糊精分子之间的氢键作用
，
为此
我们在其组装过程中加入了氢键抑制剂
———
尿素
，
或采用化学修饰的环糊精
，
可大大削弱环糊精分子
间氢键作用
，
从而提高了胶束的产率
。
此法为制备
聚合物胶束提供了一种新思路
，
并且合成步骤简便
易行
，
原料绿色化
、
商品化
。
体外释药实验表明
，
此
超分子聚合物胶束较常规胶束具有较高的药物包覆
率
（39.5%）
及较长的药物缓释时间
（700h）。
方法
二是通过环糊精与亲水性嵌段聚合物中匹配的亲水
段进行包结
，
包结部分在环糊精分子间氢键作用下
形成疏水性微区
，
未被包结的亲水段对组装体起稳
定作用［28］。
方法三是通过环糊精与两亲性嵌段共
聚物中疏水段包结后形成聚轮烷胶束［29—31］。
如
Li
等通过五乙氨基修饰的α
-CD
与两亲性嵌段共聚物
PPO-PEO-PPO
中的
PEO
段选择性包结形成了温度
敏感离子型准聚轮烷
，
在水溶液中可形成温敏性的
聚轮烷胶束［30］。Feng
等［31］以β
-CD
与
pluronic
F127
形成的
（
准
）
聚轮烷为前驱体
，
在其两端连接
上刷状亲水性聚合物得到聚轮烷
。
以上聚轮烷在水
溶液中可自组装成空心纳米球
。
负载
amphotericin
B
药物后
，
所得纳米粒子的形貌由空球变成实心胶
束
。
负载药物的超分子胶束动物实验表明
，
对兔红
细胞的溶血活性随着穿连环糊精量的增多而降低
，
证明药物的包覆是基于药物与环糊精间氢键作用而
非疏水作用
。
图
3
α
-CD
与聚己内酯形成超分子聚合物胶束的示意
图［27］
Fig．3Schematicillustrationoftheformationof
α
-CD/PCL
SMPMs［27］
3.1.3
超分子纳米胶囊
聚合物胶囊具有中空的结构
，
不仅可以负载亲
水性药物
，
还可以负载疏水性药物
，
在生物医药及生
物技术等领域具有巨大应用潜力
。
目前构建超分子
·918·化学进展第
23
卷
纳米胶囊的方法有如下三种
：（1）
模板法
。
如
Li
等［32］巧妙地采用金纳米粒子作为模板
，
在其表面通
过巯基连接上端氨基的
PEG，
与α
-CD
进行包结后
采用较大基团封端
，
得到聚轮烷镶嵌的金纳米粒子
。
环糊精上的羟基在
CDI
活化剂的作用下与支化
PEI
作用
，
得到交联的聚轮烷壳层
。
金纳米核通过加入
CN-移除后即可得到交联的α
-CD
基聚轮烷超分子
胶囊
（
图
4）。（2）
环糊精与两亲性聚合物中匹配的
链段在一定条件下包结后自组装形成［33，34］。
如
Zhang
等［33］采用β
-CD
与两亲性聚合物
PEG-PPG-
PEG
上的
PPG
进行主客包结
，
通过控制温度及β
-
CD
的浓度
，
得到准聚轮烷超分子空心球
，
为制备纳
米空心球提供了新的构建方法
。（3）
环糊精与亲水
性嵌段共聚物包结后自组装形成
。
例如
Tam
等［35］
采用亲水性嵌段共聚物聚乙二醇
-b-
聚丙烯酸
（PEO-
b-PAA）
上的
PEO
段在碱性条件下与α
-CD
包结后
自组装得到球状囊泡
。
图
4
超分子纳米胶囊的合成示意图［32］
Fig．4Illustrationforthesynthesisofthesupramolecular
nanocapsules［32］
3.1.4
药物键合的
（
准
）
聚轮烷载体
环糊精基
（
准
）
聚轮烷属于多官能度的分子
，
极
易被修饰
，
在聚轮烷中环糊精的羟基上修饰各种药
物
，
就可作为一种药物载体
。
然而
，
聚轮烷作为生物
材料的一个先决条件是其必须能够降解
。Ooya
等
在
1995
年报道了第一例可降解的聚轮烷
。
这种聚
轮烷是通过α
-CD
与
PEG
之间的主客体作用形成
，
其两端用L
-
苯丙氨酸封端
，
该苯丙氨酸通过一个可
以酶降解的肽键与聚轮烷连接［36］。
这种设计的聚
轮烷最终能通过肽键的降解而被降解
。
此外
，
将药
物化学键合到环糊精上
，
得到药物功能化的
（
准
）
聚
轮烷必须具有水溶性
。
密集规整排布的管状聚轮烷
水溶性较差
，
可通过将环糊精进行部分羟丙基化或
甲基化等化学修饰以削弱环糊精间较强的氢键作
用
。
这些修饰的环糊精可以通过聚轮烷中可降解端
基的断裂而离解出来
。
另外
，
可以通过调节羟基的
取代度来控制环糊精的离解速率［37］。Li
等［15］综述
了
Ooya
课题组
2003
年前在此方面的相关工作
。
最
近
，Yang
等［38，39］开发了一种新型聚轮烷基细胞内药
物传递系统
。
将具有细胞穿透性的低分子量精蛋白
多肽
（LMWP）
通过二硫键化学键合至酪氨酸
（Try）
修饰的α
-CD/PEG
准聚轮烷两端
，
抗癌药物喜树碱
（CPT）
通过酯键连接于环糊精上
（LMWP-PR-CPT）
（
图
5）［38］，
大大提高了
CPT
的溶解性
（
提高近
7
倍
）
及稳定性
。
此药物载体体外释药实验表明其最初有
20%
释药量的爆释
，
随后呈线性释放
，
释药时间长达
7
天
。
他们采用人卵巢癌细胞
A2780
为模型
，
考察
此载体对癌细胞的杀伤力
。
结果表明此药物载体对
癌细胞的半致死量
（ID
50
）
比自由的
CPT
高
200
倍
；
而无
LMWP
的
PR-CPT
比化学键合了
LMWP
的
ID
50
高
10
倍
，
表明了该药物载体在药物传递及癌症治疗
上的可能性
。
图
5
喜树碱键合的聚轮烷示意图［38］
Fig．5TheschematicillustrationofCPT-polyrotaxane
conjugate［38］
3.1.5
刺激响应型
（
准
）
聚轮烷载体
最近关于生物可降解的聚轮烷主要集中于设计
各种刺激响应的聚轮烷
，
如酶敏感
、pH
敏感
、
温度敏
感等
。
其中酶敏感的聚轮烷由于在药物缓释和组织
工程方面的广泛应用而备受关注
。
比如
Ooya
课题
组合成了两种不同封端的聚轮烷
。
该聚轮烷可在氨
基肽酶存在的条件下被降解［40，41］。
我们知道一般肿瘤组织的环境
pH
是呈酸性
的
，
大约为
6.5，
低于正常组织的
7.23［42］。
另外
，
当
第
5
期董海青等生物医用类环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷
·919·
载体进入细胞内部后
，
会遇到
pH
值更低的溶酶体
和内涵体
（pH=5.0—5.5）。
科学家利用这种低
pH
值环境设计出众多针对肿瘤组织进行药物传递的
pH
敏感药物载体［43，44］。pH
敏感载体已经广泛用
作药物
、
基因
、
蛋白质以及其它一些化合物的载
体［45］。
在
3.1.1
节中已介绍了光
、
温度及温度
/pH
敏感的超分子水凝胶
；3.1.2
节中也涉及了温敏的
超分子胶束
。Tam
等［46］对过去十几年内人们对温
度敏感
、pH
敏感
、
氧化还原敏感及温度
/pH、
温度
/
氧化还原
、
温度
/
光双重敏感的环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷相关内容做了归纳介绍
，
此处不再赘述
。
最近
Feng
等［47］报道了溶剂
/pH
双敏感的聚轮
烷
。
其采用温度敏感聚
N-
异丙基丙烯酰胺作为
PF127
的封端剂
，
与β
-CD
包结后形成的聚轮烷经
不同溶剂处理可得到不同的聚集形态
：
用无水乙醚
从
DMF
中沉淀出的准聚轮烷为分散态
，
环糊精松散
分布于
PPO、PEO
链段上
；
而此分散态的聚集体在
水中孵化后会变成紧密态
，
环糊精紧密规整分布于
PPO
上
，
得到管道状的聚集体
。Li
等［30］报道了寡聚
胺接枝的α
-CD
与
PPO
25
-PEG
12
-PPO
25
包结形成的阳
离子聚轮烷具有温度敏感性
，
在较高浓度及温度下
，
该两亲性聚轮烷可自组装成胶束
，
可望用于药物
载体
。
3.2
基因载体
一般而言
，
环糊精类药物传送系统的开发主要
基于环糊精与各种客体分子的超分子作用
。
其中药
物传送的种类包括各类小分子药物
、
蛋白质
、
多肽以
及现在研究较多的基因等
。
修饰的环糊精可以与
DNA
发生复合
，
避免
DNA
被核酸酶降解［48］。
最近
，
人们开发出了一种基于阳离子环糊精聚轮烷的基因
载体
，
其策略是采用经过修饰的阳离子环糊精取代
传统的不带电的环糊精
，
获得一种两端封端的阳离
子聚轮烷［49，50］。
例如
，Li
等利用具有超分子结构的环糊精类聚
轮烷开发出了一种新型的阳离子基因载体［50］。
与
传统化学键合形成的阳离子聚合物相比
，
这种阳离
子载体是通过环糊精与
PEO-b-PPO-b-PEO
之间的
主客体超分子相互作用形成
，
其中经寡聚胺接枝的
β
-CD
作为主体分子
，PEO-b-PPO-b-PEO
三嵌段聚合
物中的
PPO
链段可以与β
-CD
发生作用而被用作客
体分子
。
为了防止因穿连环糊精的脱落而导致基因
的提前释放
，
作者采用两个空间体积较大的基团对
PEO-b-PPO-b-PEO/
β
-CD
包结物进行封端以阻止环
糊精的脱离
。
进一步的研究发现
，
此类基因载体能
够与基因结合
，
毒性很小
，
并显示出很好的基因转染
效果
，
其转染效果与
25kDa
的
PEI
相当［51］。
当采用
α
-CD
与三嵌段聚合物
PEO-b-PCL-b-PEI
所形成的
包结物与
DNA
作用时
，
显示出与
PEI
相当的转染效
率
，
但是细胞毒性却要小很多［52］。
人们还设计了一种基于阳离子基团修饰的α
-
CD
和二硫键连接封端基团的
PEG
而构建的一种细
胞内可脱落聚轮烷
（
图
6）［49，53—55］。
具体设计是采
用二甲基胺乙羰基修饰的α
-CD（DMAEC-
α
-CD）
与
两端为二硫键连接苄氧羰基酪氨酸的
PEG
复合得
到
。
通过核磁谱图计算每条聚轮烷链上穿连的α
-
CD
和
DMAEC
分别为
23
和
40
个
。
聚轮烷与
pDNA
复合后的凝胶电泳实验表明
：
与线性
PEI（LPEI22k）
相比
，
该聚轮烷在凝胶电泳实验中明显表现出更好
的复合效果
。
体外
pDNA
解离实验证实在
10mM
的
二硫苏糖醇还原剂及带相反电荷的聚合物
（
葡聚糖
硫酸盐
）
存在下
，pDNA
可从阳离子环糊精基聚轮烷
上解离出来
。
这主要是由于二硫键在还原环境下断
裂
，DMAEC-
α
-CD
从
PEG
链上脱离
，
并与聚阴离子
进行离子交换从而导致
pDNA
的释放
。
然而
，
在相
同的还原条件下
，
不含二硫键的聚轮烷却能稳定存
在
，
此法为人工调控基因的释放提供了一种途径
。
图
6
聚电解质复合物的形成及
DMAEC-SS-
聚轮烷解离
伴随的
pDNA
释放［54］
Fig．6PolyplexformationandpDNAreleaseaccompanied
bythesupramoleculardissociationofDMAEC-SS-
polyrotaxanes［54］
Liu
等［56］构建了一种用来复合
DNA
的准聚轮
烷
，
与上述阳离子型载体不同
，
他们采用荧光基团蒽
修饰的β
-CD（anthryl-
β
-CD）
与双端氨基的
PPG2000
包结
，
得到具有荧光性的准聚轮烷结晶
。
与小牛胸
腺
DNAs
片段缔合实验
（
荧光滴定法
）
发现
，
随着
DNAs
量的加入
，
蒽基可在不发生能量转移的情况
下嵌入到疏水的
DNA
沟槽内
，
导致准聚轮烷上位于
·920·化学进展第
23
卷
413nm
处的荧光强度逐渐增强
。
同时得出该准聚轮
烷与
DNA
的缔合常数较单纯的
anthryl-
β
-CD
高
4
倍左右
。
这些研究为该准聚轮烷在
DNA
化学中作
为敏感的分析工具或用于调控基因表达或传输提供
了可能
。
同时
，
他们首次将葫芦脲
［6］（CB［6］s）
引
入由己二胺二盐酸盐修饰的β
-CD
与
PPG4000
包结
形成的准聚轮烷侧链上
，
葫芦脲
［6］
与己二胺盐酸
盐包结后得到一种新型的二维准聚轮烷
（2DPPRs）
（
图
7）。CB［6］s
含量不同的
2DPPRs
与
pEGFP-C2
质粒
DNA
在琼脂糖凝胶电泳实验中显示出不同的
缔合能力
。
其中
，CB［6］
含量为
70%
的
2DPPRs
对
DNA
的缔合性最好
，
而纯己二胺二盐酸盐修饰的β
-
CD
对
DNA
几乎没有缔合效果
。
由此
，
可以通过调
控
CB［6］
的含量来调控
2DPPRs
与
DNA
的缔合能
力
，
从而可设计出高效的基因载体［57］。
图
7
二维准聚轮烷的制备［57］
Fig．7Preparationof2DPPRs［57］
3.3
多重识别与靶向
控制生物活性剂或配体与细胞质膜上受体结合
对于调控受体引发的细胞代谢以及药物的细胞内吞
至关重要
。
该过程涉及的重要一点就是如何利用低
含量的活性剂或配体高效且特异性地键合到蛋白质
膜上［54］。
将被穿连的环糊精化学键合上相应的配
体
，
可将环糊精基
（
准
）
聚轮烷靶向至生物体的病灶
部位
。
此思路最初由
Whitesides
等［58］提出
，
其中隐
含了多重键合理念
，
即一个配体
-
受体间相互作用力
较弱
（K
s
=103—104M－1），
但是多个这种相互作用
力累积起来将会得到非常强的选择性键合
。
如
Stoddart
等将麦芽糖连接到α
-CD/PEG
聚轮烷的α
-
CDs
上
，
通过凝集实验检测它们与受体蛋白
（concanavalinA）
间的多重键合作用
。
结果表明聚
轮烷与受体的亲合性较单个麦芽糖化学键合的环糊
精高［59，60］。
将半乳糖配体化学键合到α
-CD
上
，
然
后将其与聚
（
双头两亲分子
）、
聚
（
十甲基紫精
）
在水
溶液中复合
，
所得的水溶性半乳糖
-
准聚轮烷与受体
半乳糖凝聚素
-1（galectin-1）
之间的亲合性通过体内
T-
白血病细胞凝集实验检测
。
结果表明一个半乳
糖
-
准聚轮烷与受体间亲合性是单个半乳糖的
10
倍
多［60］。
这可能是由于准聚轮烷上的配体具有较高
灵活性及动态性
，
从而导致协同识别的效果
（
图
8）。
这种具有多重识别与靶向的
（
准
）
聚轮烷可以
用于抑制生物基底的吸收
。
例如
，Yui
等制备了二
肽化学键合聚轮烷并研究其对人类肽肠转运
（hPEPT1）
消化吸收肽抑制效果［62］。
缬氨酸
-
赖氨
酸被选作二肽化学键合至α
-CD/PEG4000
聚轮烷的
CDs
上
。
作者研究了聚轮烷对
hela
细胞中
hPEPT1
模型二肽吸收的抑制效果
。
结果表明
：
聚轮烷极大
地抑制了模型二肽吸收
，
且抑制效率明显强于二肽
化学键合的葡聚糖和α
-CD。
同时
，
他们还发现将聚
轮烷与
hPEPT1
表达的细胞提前孵育半小时后再加
入模型二肽
，
会进一步提高聚轮烷对二肽吸收的抑
制性
。
然而
，
单一的二肽化学键合α
-CD
经此相同
过程后的抑制效果大为降低
。
以上结果表明超分子
结构的聚轮烷因多重键合而有效抑制了二肽吸收
。
另外
，
他们还发现聚轮烷的这种抑制效果依赖于
PEG
的分子量
。PEG
分子量在
4000—100000
时
，
高分子量的
PEG
即
M
n
=100000
的
PEG
对相同浓
度的二肽抑制性最好
。
图
8
准聚轮烷上的半乳糖配体与其受体凝聚素
-1
之间
的多重识别示意图［61］
Fig．8Schematicdrawingofmultifoldinteractionofa
lactoseligandappendedatapseudopolyrotaxanetowardthe
receptorgalectin-1［61］
4
其他应用
4.1
形状记忆材料
形状记忆材料作为一种新兴的智能材料
，
可用
第
5
期董海青等生物医用类环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷
·921·
于热收缩性的管
、
包装膜
、
微创介入等
。
形状记忆材
料通常具有两相
，
分别包括对外界刺激敏感的可逆
相及不受外界影响的固定相
。
其中可逆相为物理交
联结构
，
通常是熔融温度
T
m
较低的结晶态或玻璃
化转变温度
T
g
较低的玻璃态
；
而固定相可分为物理
交联结构
（
如
T
g
或
T
m
较高的一相在较低温时形成
的分子缠绕
）
或化学交联结构
。
Li
等最近通过
PCL
与α
-CD
部分包结制得了完
全可降解的形状记忆材料
，
被环糊精包结的部分由
于具有较高的耐温性而作为固定相
，
没有包结的自
由链段因在
59℃
左右会熔融而作为可逆相［63］。
作
者研究发现该材料在
90℃
的温度下可实现形变
-
回
复形状记忆效应
。
4.2
抗凝血材料
另外
，
有研究发现磺酸化及碳酸酯化的聚轮烷
有非常好的抗凝血活性［64］，
显示出此类可降解聚轮
烷有可能应用于构建一些血接触用材料［65］。
比如
，
研究者在聚氨酯膜中引入磺酸化的聚轮烷制得了一
种不同表面性质的膜
，
研究发现这种膜显示出蛋白
质和细菌排斥效应
，
表明这种膜可被用作生物材
料［66］。
4.3DNA
裂解剂
Liu
等［67］采用
6-
巯基
-
β
-CD（SH-CD）
与
PPG
包
结形成准聚轮烷
。
该准聚轮烷通过巯基与金纳米粒
子化学键合后形成一种水溶性的金纳米粒子聚集
体
。
金纳米粒子水溶液与
pBR322DNA
水溶液混合
后
，
在室温下
，
经
300W
的反光灯辐照后
，
可通过硫
到金的电子转移及金的
d-d
电子跃迁诱导
DNA
裂
解
，
从而可以作为一种高效
DNA
裂解剂用于生物医
用领域
。
4.4
胰岛素抑制材料
有研究报道
，
将蛋白分解酶
（
如胰岛素
、
胰凝乳
蛋白酶
）
中
Ca2+通过含羧基的大分子等配位络合
后
，
可以抑制其对蛋白的水解活性
，
从而可保护蛋白
类药物不被分解
，
进而提高蛋白类药物在上皮细胞
内的渗透性［68］。Yui
等［69］通过羧基化的α
-CD
与
PEG
包结
，
氨基酸衍生物作为封端剂得到含羧基的
聚轮烷
。
结果表明
，
羧基含量高的聚轮烷与聚丙烯
酸相比
，
对胰岛素活性抑制更强
。
这主要归因于羧
基化的聚轮烷与
Ca2+具有更好的络合亲合力
。
同
时还可以通过控制聚轮烷上羧基化环糊精穿连的密
度来调控其对胰岛素活性的抑制效果
。
5
结语与展望
环糊精由于低毒
、
良好的水溶性
、
完全可生物降
解而备受生物医用领域研究者的青睐
。
利用具有分
子识别能力的分子间超分子相互作用力来构建不同
功能性的材料为现代高分子及其应用提供了新思路
。
虽然环糊精成本相对较高
，
在一定程度上阻碍了环糊
精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷的大规模应用
，
但在高附加值
领域仍具有广阔的应用前景
，
如生物医学应用领域
。
目前对环糊精
/
聚合物
（
准
）
聚轮烷生物医用研究大
多处于基础理论及体外实验研究阶段
，
需要加快其相
应体内研究的步伐
，
从而加快其在生物医用领域的实
际应用
。
此外
，
如何高效利用环糊精
，
通过简单易行
的方法构建有应用价值的材料需要继续研究探索
，
从
而降低其使用成本以及拓展其应用范围
。
另外
，
开发生物医用类刺激响应型聚轮烷
，
比如
pH、
光
、
温度响应等
，
将会成为超分子生物医用材料
的一大特色
。
目前开发的敏感型聚轮烷尚需不断优
化以便适用于生物医用领域
。
相信不久的将来
，
具
有特殊功能
（
可溶性
、
屏蔽性及多官能性
）
的
（
准
）
聚
轮烷将会得到极大的开发
，
相继具有极高专业化的
纳米器件也会逐步被创造出来
。
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