2024年3月31日发(作者：)
性别决定机制的研究不仅具有重要的理论意义，而且也具有巨大的应用价值。例如，在动物生产中，性别与生产性能密切相关，母畜能泌乳，母鸡能下蛋，公牛体格大，雄蚕吐丝多等等，所以人们总是希望搞清楚性别决定的机制，控制性别，增加能提供特殊生产性能的动物数，进而提高生产；在人类中，与性别有关疾病的防治，产前性别诊断和优生优育等都同性别决定的研究有关。因此，对动物性别决定机制的研究一直是生物学领域研究中的热门课题。
一、性别决定和分化的概念
动物性别决定和分化始于卵细胞受精的那一瞬间。早期胚胎有一对具有双向潜能的既能向睾丸分化又能朝卵巢发育的双向潜能性腺。在SRY等基因的作用下，双向潜能性腺分化成睾丸，动物为雄性；而在缺乏SRY等基因时，双向潜能性腺则发育为卵巢，动物为雌性。性别决定（sex determination）就是指双向潜能性腺细胞的这种向任一分化途径发育的约定过程，即决定雌雄性别的过程，它是一个不可逆的特定发育途径。而性别分化（sex differentiation）是另一个不同的概念，它是指细胞沿着性别决定途径的进展过程，是一个多基因有序参与的过程。
动物体细胞性别是由性腺性别决定的。在动物胚胎发育过程中，睾丸的存在导致雄性的分化，而缺乏睾丸或具有卵巢则导致雌性的发育。
二、性别决定机制的研究历史
性别的起源和决定机制历来是一个争论不休的话题。古代人们提出了多种有趣的臆测。例如，我国神话中的人类始祖女娲和伏羲原本是兄妹；亚里士多德认为人们相爱时的“热度”决定于男性，等等。直到20世纪初，染色体理论的建立才对性别的决定机制作出了科学的理论解释。
20世纪50年代末，由于细胞遗传学的发展，对动物性别决定的研究有了极大的突破，提出了Y染色体决定雄性和性腺的分化决定性别的分化等两条性别决定规律。在此基础上人们得出Y染色体载有决定睾丸形成基因的结论，并将该基因命名为性别决定基因，在人类中又称为睾丸决定因子（testis determining factor，TDF），小鼠中称为Y染色体睾丸决定基因（testis determining Y gene，TDY）。由此科学家们对Y染色体进行了深入系统的研究，以求找到决定性别基因的精确位置。
Jacobs等（1966）研究证明性别的决定并不是由整条Y染色体所决定，而是仅由Y染色体短臂所起的作用。Wathtel等（1975）提出了H-Y抗原是睾丸决定因子的假说，这一假说为性别决定的研究开辟了新的天地，人们在该方面进行了长达10年的积极研究，直到Mclaren等（1984）通过实验证明在许多雌性小鼠上也具有H-Y抗原，而一些雄性小鼠却完全缺失H-Y抗原，进而否定了此假说为止。Page等（1986）经研究和分析证明睾丸决定因子位于Y染色体短臂1区内。
1987年又将该区缩小在140kb范围内的1A2区，经过该片段的克隆分析后，认为它是一种锌指蛋白质（zinc-finger，ZFY），并指出它很可能就是TDF。Palmor等（1990）经实验证明ZFY虽然很接近TDF，但它仍不是性别决定基因。Sincair和Cubbay等（1989）分别在人和小鼠的研究中证明TDF位于1A1区的60kb内；1990年进一步的研究发现了一个单拷贝基因，它位于在人类中距短臂末端35kb、小鼠中为14kb的范围内，并将其称为性别决定区（sex determining
region of the Y，SRY），认为它就是性别决定因子。在小鼠中称为Sry。这一基因的发现是性别决定机制研究历史上的突破性进展。
Koopman等（1991）进行了转基因实验，充分证明了SRY基因就是哺乳动物的性别决定基因，从此结束了对性别决定基因的30多年探讨。之后，在国际上全面铺开了性别决定机制的研究，涉及到哺乳类、有袋类、昆虫、线虫和蕨类等诸多物种。使该领域在1990年以来的10多年中取得了引人注目的进展。30多年来对TDF的研究历程可以总结为（图6—24）。
三、生物界性别决定机制的多样性
生物种类繁多，性状千差万别。性别作为许多单位遗传性状的综合体，其表现形式和决定机制，也具有多样性。例如，除了雌雄两性外，生物界还有兼性和雌雄同体等多种情况；黄鳝等物种的性别可以随年龄和环境的改变而改变；就动物而言，性别还可以区分为染色体性别、性腺性别、激素性别和表型性别等多个层次或水平。
1.性染色体决定性别
在高等真核生物体细胞中，染色体是成对存在的，但有一对染色体的形状和大小在雌雄个体间不相同，或是奇数或只是某一个性别才有。这对因性别不同而有差别的染色体称为性染色体（sex
chromosome）。其余不具有性别差异的染色体称为常染色体（autosomes）。大多数生物的性别就是由这对性染色体决定的。在生物界性染色体有XY、XO、ZW、ZO等4种构型。其中XY型是较为普遍的，大多数的昆虫、硬骨鱼类、两栖类、哺乳动物及人类等都属于这种类型。该类型的雌性具有一对形态大小相同的染色体，用XX表示，产生的配子只有带X染色体的一种配子；而雄性除具有一条X染色体外，还有一条比X染色体小且形态也不同的染色体，用Y表示，产生含X染色体和含Y染色体的两种不同配子。卵子由含X染色体的精子受精发育成为雌性，由含Y染色体的精子受精发育成为雄性，受精后就决定了受精卵将来性别发育的方向（图8—25）。ZW型主要见于鸟类等生物中，其性别决定方式刚好与XY型相反，即在雌性中性染色体为ZW，产生含Z染色体和含W染色体的两种卵子；雄性为ZZ，只产生含Z染色体的一种精子；Z卵子受精后发育成为雄性，W卵子受精后发育成为雌性（图8—26）。
2.X染色体数与常染色体组数之比决定性别
果蝇的性染色体组成为XY型，决定性别的是X染色体数与常染色体组数之比（X:A），当X:A的比值为1时，为雌性；比值为0.5
时，为雄性；比值大于1时，为超雌；比值小于0.5时，为超雄；比值在0.5和1之间时，为中间性。比值由一种计数机制判断，计数过程涉及构成X:A信号的X染色体和常染色体元件基因的表达。X:A信号引起一系列的基因级联调控反应（参见前面叙述）。
3.环境条件决定性别
从现代遗传学理论可知，生物的任何特定性状都是遗传和环境条件相互作用的结果，性别发育过程也受环境条件的影响。例如，某些种类的蛙，其性别的发育与环境温度有关，当蝌蚪在20℃的温度条件下发育时，则雌雄各半，这是正常现象；如果使蝌蚪在30℃的温度条件下发育，则全部发育成雄蛙。此外，黄鳝、后螠、蜜蜂、蕨等生物的性别决定过程也同样受到外界环境条件的影响。
四、性别决定的基因表达调控
近年来，有关性别决定的基因表达调控研究取得了十分显著的进展。人们发现性别决定与其他许多基本的发育事件不同，其分子机制极其多样化，几乎所有已知的基因表达调控机理都可在性别决定的调控中发现。
基因
自证明SRY基因就是TDF基因以后，人们对SRY基因进行了克隆、定位、结构分析等许多研究。在人类中，SRY基因位于Yp11.3，只有
一个外显子，无内含子（图6—27），转录单位全长约1.1kb。经cDNA序列分析表明，SRY基因有一个多聚腺苷酸位点（AATAAA）和两个转录起始位点，其间是一个开读框架（ORF），编码一个204个氨基酸的蛋白质；该蛋白质与已知的转录因子相似，含有一个典型的DNA结合结构域，即高泳动类非组蛋白盒（high mobility group box，HMG），这提示此蛋白可能是一个转录因子。SRY基因还含有I型HMG基因的遏制子、免疫球蛋白K链基因的增强子以及TFⅡD结合位点等多种特异序列的同源序列和几个转录因子SP1的结合位点。在SRY基因5′端和3′端的两侧分别是长达1100bp和1000bp的富含AT区，在SRY基因上游非翻译区及GC富含区内还有两个SRY蛋白的结合位点。此外，在SRY基因的两侧序列中，有许多倒置重复序列、发夹环等结构，但其功能还有待于进一步研究。
用人SRY基因片段制成探针，分别同牛、猪、兔、小鼠等多种动物的DNA杂交，结果表明，特异的杂交带也出现在这些动物中，这说明SRY基因在进化上是高度保守的。但不同物种的SRY基因的高度保守性仅限于编码HMG的核苷酸序列区，例如，人与兔、小鼠比较，该区中所编码的80%的氨基酸是相同的。而在其他区域中，却存在着DNA序列的高度变异性。
2.参与性别决定的其他基因
最近的研究结果发现除了SRY基因以外，还有一些基因也参与了动物性别决定的调控。
（1）威尔氏瘤的抑制基因
威尔氏瘤的抑制基因（wt1）在人类中位于第17号染色体上，它的突变将导致Denys-Drash综合症，其特征是患Wilms瘤，肾和性腺发育异常。敲除wt1的小鼠也缺乏性腺。Wt1蛋白的DNA结合结构域有4个Cys-Cys锌指。wt1基因有抑制细胞分裂和诱导细胞分化的功能，并与间质细胞分化形成精巢有关。但目前尚未发现wt1基因直接调控性腺发育的证据，该基因的作用可能从属于一个依赖SF1的途径。
（2）类固醇生成因子基因
类固醇生成因子（steroidogenic factor 1, SF1）基因也与性别决定有关。SF1是肾上腺皮质和性腺中类固醇合成酶系的一个调控因子，敲除SF1基因的小鼠缺乏性腺、肾上腺和下丘脑腹中核，提示SF1在SRY表达之前启动性腺和肾上腺的发育。此外，SF1还直接调节牟勒氏管抑制因子（Mis）基因的表达，以及介导SRY蛋白与Mis基因之间的相互作用。
3.性别决定的级联调控模式
动物性别决定的机制是一个十分复杂的过程，目前的研究结果表明，它可能是以SRY基因为主导，一系列基因参与的级联调控模式（图6—28）：即精子和卵子受精后，wt1和SF1基因表达分别产生Wt1蛋白和SF1蛋白，调控受精卵发育形成未分化生殖嵴。此后当受精卵
中有SRY基因存在并表达产生SRY蛋白时，在SRY蛋白的作用下未分化生殖嵴发育分化成雄性生殖嵴，并在SF1蛋白的协助下形成睾丸，睾丸分泌睾酮（T）和牟勒氏管抑制因子等激素，使胚胎继续维持雄性的分化途径，最终发育分化为雄性动物；反之，当受精卵中无SRY基因时，未分化生殖嵴在X染色体上的有关基因，例如，X染色体DSS（剂量敏感性性反转）-AHC（比邻先天性肾上腺发育不全）决定区基因1（DAX1）等的作用下，发育分化成雌性生殖嵴，进而形成卵巢分泌相关激素，使胚胎维持雌性的分化途径形成雌性个体。但鉴于生物界的复杂性和多样性，这一性别决定的级联调控模式还有待进一步的修改和补充。
