2024年3月1日发(作者：)
中华膜腺病杂志 2020
年丨 2
月第 20
卷第 6
期 Chin J Panrreatd，December 2020
,
Vol. 20，No. 6• 473 .•综述与讲座•胰腺脂肪浸润与胰腺癌关系的研究进展刘星辰蒋慧郑建明海军军医大学附属长海医院病理科，上海200433
通信作者：郑建明，Email :jmzhengl%2@ 163.
com【提要】群罹患P促进了
PDACUACPDAC是一种恶性程度极高、预后极差的消化系统肿瘤研究发现有胰腺脂肪浸润的人
关系的研究进展，为的
的风险增加，其机制可能是脂肪浸润导致组织纤维化、慢性炎症以及免疫抑制微环境等，
的发生发展。本文旨在总结近年来胰腺脂肪浸润与PDACPDAC预防和治疗提供新的策略【关键词】胰腺脂肪浸润；胰腺导管腺癌；纤维化反应
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972282,81772577,8丨972683 )D0I： 10. 3760/cma. j. cnl 15667-20191119-00101PDAC是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其预后差，
肪组织被认为是慢性炎症状态中的活性内分泌器官,通过分
泌促炎因子、生长因子及氧自由基等炎症递质，损伤胰腺细
胞和细胞内DNA。同时有研究表明异位脂肪堆积会产生特
定的脂肪细胞因子，能够诱导胰岛细胞的增殖，这些因素可
能共同促进了
PDAC的发生发展Genkinger等1121进行
了基于人群的队列研究，其结果表明肥胖使人群罹患PDAC
的风险增加约50%，尤其是腹部肥胖的人群。上述研究说明
肥胖与胰腺脂肪浸润及PDAC有着密切的联系。Rebours等;患者的5年总体生存率仅为8%
M 1,,由于胰腺的解剖位置较
深，PDAC的早期临床症状不明ffi,加之缺乏特异性的肿瘤标
患者在确诊后能够进行手术治疗，即使进行了
志物，患者被确诊时往往已处于中晚期c•临床上仅有15% ~
20%的PDAC根治性手术，患者的5年生存率也<25%,并且极易复
发12_31。1926年，Schaefer等首次提出了胰腺脂肪浸润的概
念，随后Oslen的研究进一步发现胰腺脂肪含量和体重显著
相关。201丨年，Smits和van
Geenen 4将胰腺脂肪浸润定义
对丨10例因神经内分泌肿瘤而接受胰腺手
为由肥胖和代谢综合征引起的胰腺脂肪堆积„由于氧化应
激和脂质过氧化,脂肪浸润的胰腺组织会发生炎症坏死和纤
维化反应，导致胰腺功能减退，出现胰岛功能抵抗，甚至引发
血糖异常以及糖尿病5匕近年来，越来越多的研究表明，胰
腺脂肪浸润在PDAC术的患者进行研究，探讨胰腺脂肪浸润与胰腺1：皮内瘤变
(pancreatic
intraepithelial
neoplasia，PanIN)的关系，其中 72 例
(65% )
PanIN患者中小叶外脂肪浸润39例（28% ,
尸=0. 0051 ),小叶内脂肪浸润 71 例（51%
例（35% )无内脂肪浸润13例（5%
h<0.0001 ) ,38PanIN患者中小叶外脂肪浸润13例（5% )，小叶
的发生发展过程中也起着重要作用。
的治疗策略提供了新
C这些研究不仅有助于临床医师深人了解脂肪组织对PDAC
发生发展的影响机制，同时也为PDAC在单变童和多变量的分析模型中，
胰腺脂肪浸润都是PanIN病变发生的主要危险因素，尤其是
小叶内部的脂肪浸润（〇/? = 17. 86,95%
C/4.935 ~ 88. 12)。
导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal
papillary
mucinous
neoplasms,IPMNs)是
PDACCT的方向。本文就胰腺脂肪浸润在PI3A及可能机制做一■综述。一、胰腺脂肪浸润与PDAC发生发展中的作用
关系的流行病学研究 的癌前病变，Kashiwagi 等1141 通过
近年来随着人民生活方式以及膳食结构的改变，肥胖人
群日益增加。胰腺脂肪浸润作为与肥胖关系密切的一种疾
病,引起人们越来越多的关注。Maggio等〜对24名肥胖青
少年和25名非肥胖青少年进行磁共振成像检查，发现肥胖
组合并胰腺脂肪浸润的比例明显高于非肥胖组（Z5 <〇. 〇〇1 )。
在动物实验中.Mathur等171分别取30只瘦素抵抗的肥胖组
小鼠和30只体型瘦的对照组小鼠的胰腺组织，发现肥胖小
鼠组的胰腺脂肪浸润程度要显著高于对照组。肥胖人群常
伴随血脂异常和异位脂肪的堆积，例如骨骼肌、心脏、肝脏、
胰腺等的脂肪堆积，并在这些器官中引起脂肪毒性8_91。脂测量，发现胰腺脂肪含量与IPMNs具有显著相关性。Toyama等1⑴和Makay等^1的病理研究发现一些PDAC
患者的胰腺实质中存在脂肪浸润。Hori等[17:对187例行胰
十二指肠切除术的患者进行研究，其中PDAC组102例，对
照组85例，通过分析其胰腺切片上脂肪细胞所占的区域大
小来评估胰腺脂肪浸润的程度，结果发现PDAC组胰腺脂肪
浸润的面积明显大于对照组（中位数26%比15% ,
P <0.001),在调整了性别、年龄、体重指数、糖尿病史、PDAC
家族史及其他干扰因素后，结果显示PDAC的发病风险随着
胰腺脂肪浸润面积的增加呈上升趋势，其中脂肪浸润面积
• 474 .中华胰腺病杂志 2020
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期 Chin J Pa丨ureatol,丨V(.en丨Um 2020, 〇丨.2()，、’(>.610%〜20%的风险比为2. 3 (95%
C/ 0. 8〜6. 2 )，脂肪浸润面
积> 20%的风险比为6. 1 (95%
C7 2• 4〜丨5. 2)，同时研究还发
现PDAC的分化类型和分期与胰腺脂肪浸润的程度无关
Fukuda等18对183例接受远端胰腺切除术的患者进行回顾
性研究，结果表明胰腺CT密度测定的胰腺脂肪浸润与
PDAC存在着独立相关性。二、胰腺脂肪浸润促进PDAC发生发展的机制研究证明，高脂肪饮食可以通过特定的脂肪细胞因子使
胰腺组织出现分散且严重的脂肪浸润，进一步导致胰腺组织
的炎症和纤维化，最终促进PanIN和PDAC的发生发
展[1920]。PDAC 是一种以胰腺星状细胞（pancreatic
stellate
cellS，PSCs)和其他细胞外基质成分大量浸润为特征的高度
纤维化性肿瘤，且PSCs和其他细胞外基质成分能够直接促
进癌细胞的生长及转移|2U22]。在PDAC的发展过程中，由于
含有消化酶的腺泡细胞遭到破坏，组织周围浸润着多种类型
的免疫细胞，肿瘤微环境中会发生强烈的炎症反应和纤维
化，导致胰腺组织形态明显变化。近几年研究发现，胰腺脂
肪浸润和PDAC肿瘤微环境之间也会发生复杂的相互作用，
增加肿瘤微环境的炎症反应及纤维化，促进肿瘤的发展，同
时阻碍了化疗药物的传递和疗效23]。其具体机制如下。1.纤维化反应:胰腺脂肪浸润中积累着许多功能失调的
肥大脂肪细胞，这些细胞能够引起胰腺组织局部的炎症和纤
维化反应24]。在Incio等[〜的PDAC小鼠模型研究中，他们
发现肥胖老鼠组内脏脂肪组织中的脂肪细胞变得又大又多，
并且周围还发生许多与其相关的纤维化反应。同时他们在
TOAC的肿瘤微环境当中发现，在富含脂肪细胞或靠近脂肪
组织的肿瘤区域内，纤维化反应更为强烈。也有报道指出肿
瘤微环境中的肥大脂肪细胞部分是由于肿瘤侵犯了周闱白
色脂肪组织所造成的4’251。纤维化反应的另外一个特点是
细胞外基廣胶原蛋白的产生，当脂肪细胞周围的胶原蛋白增
多，说明胰腺脂肪浸润能加剧PDAC肿瘤微环境当中的纤维
化反应。Incio等23利用二次谐波产生（second
harmonic
generation，SHG)图像，发现代表纤维性胶原的SHG信号在
肥胖PDAC小鼠的肿瘤区域中明显加强，通过免疫荧光观察
到胶原蛋白I在上述区域中的表达也显著增加。另一种与
纤维化反应相关的细胞外基质成分透明质酸在肥胖小鼠
PDAC肿瘤区域中的水平也明显提高。研究同样发现PSCs
的(X平滑肌肌动蛋白的表达水平与肿瘤区域内胶原蛋甶丨
的表达水平密切相关。在肥胖小鼠组中，免疫荧光显示活化
PSCs的a平滑肌肌动蛋白表达水平明显增加，且同样是在
PDAC胰腺脂肪浸润的区域，与胶原蛋白丨表达相关的PSCs
的比例增加了2〜3倍。这些结论说明在肥胖患者中，PDAC
可能采取了一种纤维化脂肪微环境的方法来达到侵袭邻近
脂肪组织的目的。g得注意的是，在不同体重的小鼠模型
中，胶原蛋白I的表达水平和PDAC肿瘤面积的大小无关，
这表明肥胖带来的肿瘤大小本身可能并不是观察到的肥胖
小鼠胰腺组织纤维化的原因。P[)AC的化疗效果有赖于肿瘤组织内灌注血管的数fl和效率，胰腺脂肪浸润引起的纤维化反应会减少血管灌注，阻
碍化疗药物的传递和疗效，最终促进肿瘤的生长。在Incio
等23的研究中，肥胖组小鼠的灌注血管占肿瘤面积的百分
比从2. 5%降到了0. 75%，作者进-步测量了化疗药物5-氟
尿嘧啶在肥胖组小鼠体内的吸收情况，与非肥胖对照组相
比，肥胖显著降低了肿瘤对该药的吸收，降低了化疗效果。
同时研究还发现血管紧张素III型受体（angiotension
II
type*
1
receptor,
ATI)信号通路在纤维化反应中起了重要作用，肥
胖加强了
AT1的下游信号通路，例如P38、ERK、AKT及其靶
蛋白PS6
AI4EBP1的激活，以及上调了
ATI通路的几个目标
基因，包括C〇Ua2、Tgfpi和基质金属蛋丨彳酶基因26291。该
研究使用AT1受体抑制剂氯沙坦和AT1受体缺陷型小鼠模
型进行研究，结果显示与非肥胖PDAC小鼠对照组相比，氯
沙坦治疗和AT1受体基因阻断能够降低肥胖小鼠的纤维化
反应，具有直接的抗肿瘤作用，并且还能增强5-氟尿嘧啶对
肿瘤的治疗效果。Chauhan等26的研究结果与上述结论一
致，其研究发现氯沙坦能够通过抑制l〖IL小板反应蛋白-1，抑
制下游TGF-pi的激活，进而降低PSCs相关胶原蛋白和透明
质酸的生成氯沙坦还能够通过抑制结缔组织生长因子的
表达破坏肿瘤基质的稳定性，抑制内皮素-1的表达，减少成
纤维细胞的活化，并降低PSCs的密度、氯沙坦通过这些机
制最终达到抑制胰腺组织内纤维化反应的目的。研究还证
实了
PSCs同样表达AT2受体，但其具有抗纤维化作用，与
AT1受体的促纤维化作用相反。2. 慢性炎症作用：Hm*i等13°的研究发现高脂肪饮食起脂肪细胞因子、炎症因子的增加，并I：调与生长发育有关
基因的表达，例如单核细胞趋化蛋白i、n.-ip、环氧化酶2
(cydooxygenase-2，C0X-2 )、胰岛素、胰岛素样生长因子1
(insulin-like
growth
factor 1，IGF-1)和细胞周期蛋白
D1 等。
Philip等19使用基因丁.程小鼠模型进行研究，发现高脂肪饮
食使小鼠出现胰腺脂肪浸润，并增强其体内致癌基因K-ras
的活性，增加C0X-2的表达，以及活化F游的细胞外信号调
节激酶，使小鼠出现严軍:的慢性胰腺炎和纤维化，进一步发
展为PanIN和PDAC，且其PanIN病变是对照组的6倍。而
在热量限制的对照组小鼠体内，研究发现血清IGF-1的水平
降低，促炎基因表达下降，例如S100a9、F4/80、巨噬细胞趋化
因子Cd2作者使用C0X-2抑制剂塞来昔布或条件敲除小
鼠C 0
X -2基因，结果显示实验组小鼠体内的炎症反应、纤维
化水平以及PanIN的发展程度都明M低于对照组。高脂肪
饮食和肥胖导致胰腺脂肪浸润，脂肪细胞通过分泌各种脂肪
因子、细胞因子和炎症因子，诱导胰腺组织出现慢性炎症状
态，接着致癌基因Kms被激活，导致下游C0X-2、Erk、NFKB
的表达增加，慢性炎症反应加重，逐渐出现慢性胰腺炎和
PanIN，最终发展为PDAG19’311。其中高脂肪饮食和肥胖也
可以通过丨GF-1信号通路直接增强NFkB的表达[32]。3. 免疫抑制微环境:功能失调的肥大脂肪细胞分泌了许
多细胞因子，其中一些因子形成了可以促进纤维化反应的持
续炎症状态，还有一些W子通过募集骨髓来源的免疫细胞形引
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肥胖PDAC小鼠模型中发现肿瘤微环境中浸润着大量骨髓
来源的肿瘤相关性中性粒细胞（tumor-assoriated
neutrophils,
TAN)，其中大多数TAN的细胞表面标志为Gr-r
CDIlb*
Ly6G研究表明这是一种髓系免疫抑制性细胞，参与形成
小鼠PDAC的免疫抑制微环境331。TAN主要分布在富含活
化PSCs的区域，一般在PDAC的进展早期发挥作用，使用抗
Ly6G的抗体来减少PDAC中的TAN,能够显著降低PSCs的
数量、活化程度、AT1以及胶原蛋白的表达水平，并且可以提
高PDAC中灌注血管的表面积和数量，抑制PDAC的发展。
胰腺脂肪浸润能够增加细胞因子IL-lp的表达水平，并且能
够诱导KTNF-ou IL-12和CXCL1的表达增加。对肥胖
PDAC小鼠模型使用抗IL-lp抗体,发现对TAN、调节性T细
胞以及平滑肌肌动蛋白的表达都起到了明显的抑制作用，并
且升高了
CD8
+细胞毒性T细胞的水平，进而重组了免疫抑
制微环境,抑制了
PDAC的发展。研究还发现不仅脂昉细胞
能够分泌丨L-l p ,70%的TAN自身也能够分泌IL-1 p,这可能
形成了一种自分泌机制，进而促进TAN的募集，加强胰腺组
织的炎症和纤维化反应~。4.其他机制：目前许多研究认为机械力作用引起的细胞
改变在各种疾病中都发挥了重要作用。细胞内外力的平衡
可以调节细胞的凋亡、增殖、黏附以及迁移，一旦这种平衡被
打破，肿瘤就可能会发生。此外，肿瘤微环境中实体组织成
分所形成的压力可能会压缩灌注血管，导致肿瘤化疗效果的
下降。在胰腺脂肪浸润中，大量肥大的脂肪细胞、增多的
PSCs、TAN以及组织微环境中的其他成分，共同形成了密度
较高的细胞微环境，这可能会对周围组织施加额外的压力，
甚至限制血管的灌注，促进胰腺组织的纤维化和炎症反应，
导致PDAC的发生发展”1。Indo等使用氯沙坦治疗肥
胖PDAC小鼠，发现可以降低细胞间的机械压力，并减少肥
胖PDAC小鼠的肿瘤生长。这一结论可能为今后的临床治
疗提供新的线索，即通过降低细胞外基质刚度使肿瘤细胞外
基质正常化可能要比直接删除基质成分更有效、更安全。干
细胞调控在胰腺脂肪浸润与PDAC的关系中也发挥着重要
作用。成熟的白色脂肪组织作为人体中能够调控能量代谢
的脂肪储备，可以通过分泌信号蛋白对营养和激素信号作出
反应。有研究指出，白色脂肪组织具有组织再生和干细胞调
节功能，这使脂肪细胞处于癌症发生发展多个方面的中心环
节[36]。综上所述，胰腺脂肪浸润和PDAC之间的关系密切。最
新的研究进展为脂肪浸润促进PDAC的发生发展提供了一
个可信的细胞和分子生物学解释，脂肪细胞通过各种机制与
肿瘤微环境中的细胞发生相互作用，形成炎症和纤维化反
应，促进PDAC的发展，阻碍了治疗。目前现有的PDAC治
疗方法只能提供有限的生存益处。临床上迫切需要能够提
高PDAC患者生存率的替代疗法。在不给宿主带来过多附
带损害的前提F,系统靶向地治疗TAN、PSCs、IL-lp以及胰
腺脂肪浸润是否可行？相信随着对胰腺脂肪浸润和PDAC关系的进一步深人研究，PDAC的治疗方法会不断地改进与
提高，甚至出现全新的治疗方法。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1] Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics, 2016[ J]. CA
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