关节腔渗透压调控骨关节炎的研究进展

2024年2月21日发(作者：)

2021年

02月第18卷第1期doi:

10.3969/.

1672-5972.2021.01.014文章编号:swgk2019-04-00085生物骨科材料与临床研究Orthobabdic

Biomechanics

Materials

And

Clinical

Study.55.综述与讲座*关节腔渗透压调控骨关节炎的研究进展谢俊雄验邓志钦2张宁峰彳李文翠'段莉2王大平皿［摘要］骨关节炎是一种慢性、进行性、不可逆性的关节退行性疾病，是一种中老年人的常见疾病，被认为是全球

致残率较高的疾病之一。近年来，随着经济发展和人口老龄化，骨关节炎的患者数量在不断增加，这也让骨关节

炎在临床上得到了极大的重视。而临床上治疗骨关节炎的一个关键性问题是关节软骨的丢失和难以自我修复。渗

透压可以通过调节细胞体积和调控离子通道影响软骨细胞的生理代谢，从而影响关节软骨的损伤和修复。这一过

程可能在骨关节炎发生发展中起到了重要作用。本文就离子通道、渗透压和骨关节炎三者间的相关性作一综述。［关键词］骨关节炎；软骨细胞；渗透压；细胞体积；离子通道［中图分类号］R684.3

［文件标识码］AResearch

progress

on

the

regulation

of osmotic

pressure

in

osteoarthritisXieJunxiong气

DengZhiqin2,

Zhang

Ningfeng2,

Li

Wencui3,

Duan

Li2,

WangDaping1,2.

1

Universityof

South

China,

Hengyang

Hunan,

421001;

2

Shenzhen

Key

Laboratory

ofTissue

Engineering,

Shenzhen

NationalKeyDepartment

of

Orthopedics,

Laboratory

of

Digital Orthopedic

Engineering,

Shenzhen

Guangdong,

518035;

3

PeripheralNeurohand-

foot

Surgery

Shenzhen

Second

People's

Hospital,

Shenzhen

Guangdong,

518035,

China.[Abstract]

Osteoarthritis

(OA),

a

chronic

progressive

and

irreversible

disease

with

degeneration

of

articular

cartilage,

targeting

mostly

on

the

middle-aged

and

the

elderly,

is

regarded

as

one

of

the

most

common

disease

causing

disability

glob­ally.

In recent

years,

with

the

economic

development and

population

aging,

the

patients

with OA

augment,

which attracts

greater

attention

on

the clinical treatment

ofthis

disease.

Osmotic

pressure

has

shown

remarkable

promise

in

the

physiological

metabolism

ofchondrocyte

by

regulating

ion

channel

and

cellular

volume, then

resulting

in

the

influence

on

damage

and

rep-

airment

ofarticular

cartilage.

A

better

understanding

ofthis

process

how

to

play

an

important

role

in

OA is

needed

to

improve

treatment.

This

paper

will

try

to

unveil

the correlation

among

ion

channel,

osmotic

pressure

and

OA.[Key

words]

Osteoarthritis;

Chondrocyte;

Osmotic

pressure;

Cell

volume;

Ion

channel1骨关节炎概述1.1骨关节炎的基本情况身体负担、心理负担以及经济负担。因此骨关节炎在临床

上得到了很大的重视。1.2骨关节炎的病因及发病机制骨关节炎(osteoarthritis,

OA)是一种以软骨退化、骨

重建、骨赘形成、关节炎症和正常关节功能丧失为特征的关

节慢性退行性疾病［1］o其临床主要表现为关节的局部疼痛和

活动受限叫OA是中老年人的常见疾病，好发于55岁以

上女性人群及65岁以上男性人群叫随着经济的发展和人

口老龄化，骨关节炎的患者数量在不断增加。骨关节炎被认

为是全球致残的最常见疾病之一。2018年，王斌等凶通过

对最近20余年数据进行meta分析，发现中国膝骨关节炎

(knee

osteoarthritis,

KOA)患病率高达18%,且疾病负担

较重。骨关节炎严重影响了患者的生活质量，加重了患者的

*基金项目：国家自然科学基金项目(81800785),中国博士后基金项目

(2018M633243),广东省自然科学基金-博士启动项目(2018A),

深圳市卫计委博士启动项目(SZBC2018015)作者单位：1南华大学，湖南衡阳,421001； 2深圳市组织工程重点实验室，深

圳市数字骨科技术工程实验室,深圳市第二人民医院国家重点骨科，广东深

圳,518035；

3深圳市第二人民医院周围神经手足外科，广东深圳,518035骨关节炎的病因和诱因很多，包括老年、肥胖叭

创

伤、激素、遗传和炎症等［M1»其病理学机制也相当复杂，

目前临床上通常认为，骨关节炎是因外界因素造成的软骨细

胞损伤，而导致的以软骨细胞代谢紊乱和软骨退化为特征的

关节慢性退行性疾病。1.3骨关节炎的临床治疗2015年发表于《柳叶刀》的一篇论文指出，关节置换

术是症状性终末期疾病的有效治疗方法，但功能结果可能较

差且置换假体的寿命有限，因此，转向疾病预防和早期骨关

节炎的治疗将是抗骨关节炎的重点叫在临床上，OA患者

的治疗主要分为两种：保守治疗和手术治疗。保守治疗能较

为有效地缓解患者的痛苦，减轻患者局部疼痛，改善关节活

动B,o对于处于OA晚期的患者和保守治疗效果不佳的患

者，临床上通常采取手术治疗，手术的方式一般为人工关节

置换手术［101o如今，需要关节置换手术的患者数量在增加，

.56.生物骨科材料与临床研究Orthobabdic

Biomechanics

Materials

And

Clinical

Study2021年

02月第18卷第1期而手术治疗中的一个关键问题是软骨缺损的管理［11Io2渗透压2.1渗透压的概述渗透压是指溶液中溶质微粒对水的吸引力。溶液渗透压

的大小与无机盐、蛋白质的含量有关，渗透压的大小取决于

液体中溶质微粒的数量。细胞所处环境的渗透压的大小受细

胞外液容量大小影响，水分子进出细胞可以引起细胞外环境

渗透压的改变回。细胞可以通过自身调节、无机离子和有机

渗透剂来调控渗透压的大小［130当细胞处于生理状态，渗透

压处于相对恒定的状态。病理状态下，在多种因素的共同影

响下，细胞外环境渗透压改变，从而损伤细胞功能甚至诱导

细胞死亡［1Mo而关节腔中渗透压的变化同样受多种因素影

响。如关节液的理化性质、关节软骨胶原网络是否完好、炎

症因子等。在一些肥胖患者中，由于体重过大，关节软骨长

期受压磨损，胶原网络破坏，大量水的外流，可降低关节液

渗透压;另有研究指出，渗透压的变化可激活炎性体NLRP3,

活化IL-邛、IL-6等関，这可能是骨关节炎发生的重要因素。

2.2渗透压与骨关节炎据报道，健康成人的关节滑液渗透压为（404却7）

mOsm/L,

而OA患者的关节滑液渗透压通常为（297±16.9）

mOsm/L,明

显低于正常成人。_般细胞外渗透压为300

mOsm/L,而正

常人关节液的渗透压明显高于其他种类的细胞，其作用如

何，仍未清楚。细胞外渗透压的下降诱发软骨细胞体积的肿

胀，导致软骨细胞死亡阿，而细胞肿胀通常是细胞凋亡的

触发因素［161o在骨关节炎发生时，由于软骨细胞中胶原网

络的破坏，诱发软骨含水量增加和软骨细胞外渗透压的下

降，诱导细胞外水分子快速穿过细胞膜流入软骨细胞，导致

细胞膨胀，诱发骨关节炎的发生发展。正常的软骨细胞为了

对抗因为渗透压突然降低而导致的软骨细胞肿胀，则会发生

一种容积调节性减少（regulatory

volume

decrease,

RVD）的

负反馈机制，当软骨细胞暴露于低渗环境时，细胞将会膨

胀，细胞内渗透物如离子、糖和氨基酸流出细胞后，细胞体

积恢复到生理状态［17］,然而当渗透压改变过大或时间过长,

软骨细胞的自我调节能力不足以对抗这种变化。长时间的处

于低渗环境下，软骨细胞对于低渗刺激下发生的RVD反应

会被消除［171o细胞将不断膨胀，从而导致细胞死亡。而增

加细胞外渗透压可以增加软骨细胞存活率阴。因此，渗透

压的改变可能是骨关节炎（OA）诊断的重要指标之一

［17］»

2.3软骨细胞与骨关节炎骨关节炎是一种以软骨缺损为特征的退行性疾病，因

此,治疗骨关节炎的关键性问题是关节软骨的缺损和难以修

复。关节软骨主要由软骨细胞和细胞外基质两部分组成，软

骨细胞作为关节软骨中唯一存在的细胞，主要功能是通过分

泌蛋白多糖、II型胶原以及基质金属蛋白酶等细胞外基质的

成分来维持正常关节软骨的生理功能［19］,软骨细胞死亡可

以导致关节软骨的丢失和功能受损。生理状态下，软骨细胞

通过促进软骨基质的合成与分解代谢保持软骨细胞内外环境

的动态平衡，维持软骨正常的生理代谢和功能。病理状态

下，由于长期负重、机械损伤等因素，诱发软骨细胞大量分

泌炎症因子，从而引起软骨细胞的炎症性坏死、软骨基质代

谢异常，导致关节软骨的结构和功能丢失，进而诱发骨关节

炎的发生发展［191«尽管有部分研究者认为关节软骨具有自

我修复的能力，但由于关节软骨上缺少血管的覆盖，所以关

节软骨的自我修复能力很弱閃。同时，绝大多数的研究者

认为关节软骨缺乏自我修复的能力，关节软骨一旦缺失，将

无法愈合，从而造成永久性的损伤［2IIO因此，病理状态下，

软骨细胞大量死亡后，关节软骨的缺损难以自我恢复，导致

关节软骨功能退化和结构缺损［201.将可能诱发骨关节炎的

发生发展。因此，减少软骨细胞的损伤和提高软骨细胞的自

我恢复功能，是有效延缓甚至改善OA发生、发展的方法。

2.4渗透压与软骨细胞渗透压的变化可以影响细胞的形态体积，甚至代谢活

动悶。软骨细胞生活在相对复杂和动态的外环境之中，对细

胞外环境渗透压的改变相当敏感。渗透压改变可以影响软骨

的细胞形态、代谢和生物力学閃。同时，当渗透压改变时，

软骨细胞也具有调节自身体积来适应渗透压变化的能力［I7IO

生理状态下，当软骨细胞处于低渗透压的外环境时，软骨细

胞由于摄取细胞外的水而导致软骨含水量增加,使得细胞体

积变大膨胀閥，同时转运出溶质，与细胞外环境形成新的

动态平衡，这种细胞自身调节机制被称为RVDo相反，在

高渗透压的外环境中，为了维持细胞内外渗透压平衡，细胞

内水分子向细胞外扩散，导致软骨细胞体积降低画。病理

状态下，渗透压的变化超过了细胞自我调节的阈值。当渗透

压逐渐降低，并维持这种低渗外环境时，不会激活RVD来

调节细胞体积变化閒，细胞将不断膨胀直至细胞死亡。而

这种细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释

放，进而激活强烈的炎症反应，被认为可能是骨关节炎过程

中，软骨细胞死亡的主要形式之一聞，但其机制仍不明确。在动物模型中，细胞外环境的渗透压对损伤后的软骨细

胞具有显著影响，细胞外渗透压降低会增加软骨细胞死亡,

而细胞外渗透压的增加则具有保护作用［，W7,o临床上通常使

用人工关节液（如玻璃酸钠）的注射来延缓骨关节炎的发生

发展。在关节镜手术的过程中，为了增加手术视野的清晰

度，通常会使用人工灌注液（如生理盐水）来代替人体中的

关节滑液。关节镜手术中使用的人工灌注液的渗透压范围为

250〜300

mOsm/L閒，远低于正常人关节内渗透压。长期

处于低渗环境下,会引起关节镜手术下软骨细胞体积的增加

和死亡［28］,因此笔者猜测，低渗的外环境会促进软骨细胞

死亡乃至骨关节炎的发生发展。在动物实验中，增加人工关

节液的渗透压对关节软骨是有保护性的，可以减少代谢抑制

和蛋白多糖洗脱，从而减少软骨细胞死亡，最终防止软骨退

化和促进软骨修复，从而促进软骨细胞存活陕创，而降低渗

2021年

02月第18卷第1期生物骨科材料与临床研究Orthobabdic

Biomechanics

Materials

And

Clinical

Study.57.透压则会促进软骨细胞的死亡。因此，笔者猜想，是否可以

通过调节渗透压大小，找到人工关节液的最适渗透压，使损

伤的软骨细胞死亡率降低,来延缓骨关节炎发生发展的过程。

2.5渗透压与离子通道

2.5.1细胞中的离子通道维持细胞外或细胞内渗透性变化的恒定,对维持细胞体

积和维持细胞基本生理功能至关重要。同时，渗透压也调控

着软骨细胞上的各种离子通道(如LRRC8A氯离子通道)

来间接影响软骨细胞的生理代谢B01o软骨细胞内含有大量

离子通道，包括Na+通道、Ca”通道、K+通道、C1

-通道。各

种类型的离子通道在软骨细胞中表达。它们可以通过调节膜

电位、软骨细胞中Ca”浓度、调节细胞体积等途径，调控软

骨细胞的软骨形成、增殖、死亡和细胞外基质的合成代谢和

分解代谢叫2.5.2

era道与骨关节炎在细胞外渗透压通过调节离子通道来完成对软骨细胞调

控的过程中，C「通道对软骨细胞存活至关重要叩。软骨细

胞中的容积敏感性C1

-通道对于细胞外渗透压调节的细胞体

积变化和维持膜电位有着重要作用，还介导软骨细胞的细胞

收缩和凋亡叫

同时，C1

一通道可以通过调控膜电位和细胞

内Ca”浓度的变化、间接调节细胞体积来调节软骨细胞功

能，CIC-7等氯离子通道受损可以显著增加Ca”浓度及细胞

死亡021

o容积敏感性氯离子通道LRRC8A是RVD机制的

主要调控者，可以调节软骨细胞稳态閃，在渗透压变化时，

细胞体积改变时，氯离子通道(尤其是LRRC8A氯离子通

道)通过调节细胞体积的变化(如RVD)来维持细胞的生

理功能B033,o渗透压的改变也可以使容积敏感性氯离子通道

的异常激活诱发包括软骨细胞在内的细胞凋亡相关的细胞收

缩B4]«因此笔者推测软骨细胞容积敏感性氯离子通道也可

能与OA有关。2.5.3

K+通道与骨关节炎K+通道在细胞的膜电位的调控中起主要作用閑。在关节

软骨细胞中，静息膜电位主要受C「以及K?共同调控。K?通

道对软骨细胞的膜电位的调控对于其完整软骨中的细胞外环

境的生理变化(如K?浓度、pH和渗透压)非常重要。同时，

K+通道在细胞凋亡过程中也起着关键性的作用。细胞皱缩是

一个标志，凋亡性体积减少导致的细胞皱缩，有助于细胞凋

亡的信号传导是人体内所有细胞中细胞凋亡的过程中必不可

少的部分，钾离子通道在这一过程中起着关键的作用[361o凋

亡性细胞收缩需要穿过细胞膜的离子转运，细胞中疋和有

机物的损失有利于细胞凋亡。是而凋亡性体积减少这一过程

主要通过激活K+和C1

-通道来完成。细胞中K+浓度的降低,

可以通过激活K+和反馈性激活C「通道，使C「、有机渗透

物和HCCV的浓度降低，完成了凋亡性细胞收缩的过程。因

此，细胞中K+的减少和渗透压的降低利于细胞凋亡閃。在骨

关节炎患者中，钾离子通道(BKa)的表达水平上调。同

样，通过免疫组织化学分析实验发现，钾离子通道(BKa)

在OA动物模型的关节软骨细胞中表达水平上调[37]o因此

笔者推测钾氯离子通道也可能与OA有关。2.5.4 Ca”通道与骨关节炎Ca”的增加可以启动和调节重要的软骨细胞功能。人软

骨细胞内Ca”浓度的增加有利于蛋白聚糖和细胞外基质的合

成，有利于软骨细胞的生长和增殖分化。Ca”作为一种主要

的细胞内第二信使，可通过Ca”通道扩增来促进软骨细胞的

分化、增殖、合成代谢活性，以维持细胞外基质的合成和调

控细胞凋亡[38,o

Ca”通过上调细胞凋亡相关蛋白表达，切割

caspase-8,切割

caspase-3,切割

caspase-6

和切割

caspase-7

蛋白引发细胞凋亡叫

同时，Ca”增加通过激活钙/钙调蛋白

依赖性蛋白激酶II参与OA的发展。因此，Ca”变化的离子

通道对OA的治疗至关重要B71o3结语渗透压的降低可以通过调节水通道和各种离子通道来调

控软骨细胞凋亡，进而诱发和促进了

OA的进程。①渗透压

可以通过调控软骨细胞上水通道开放来影响软骨细胞体积，

推动软骨细胞死亡;②低渗下氯离子通道激活可以通过调节

软骨细胞内Ca”浓度，使得软骨细胞膨胀死亡；③软骨细胞

中K+浓度的降低后，通过激活K?和C1

-通道，使C「、有

机渗透物和HCOJ反馈性降低，完成了凋亡性体积减少的

过程，促进了软骨细胞死亡。综上，在本文中笔者从渗透压的角度，简要阐述了渗透

压的变化可能对调节软骨细胞基质合成一分解代谢功能的重

要作用，及其在骨关节炎发生发展中的影响，质膜上离子通

道的功能、水通道的功能变化与渗透压的变化密切相关，这

为治疗骨关节炎提供了新的思路、新的方向。参考文献[1

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injury

inhuman

articular

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J

Orthop

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Qiu

Z, Dubin A,

Mathur

J,

et

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SWELL1,

a

plasma

membrane

protein,

is

an

essential

component

of

volume-regulated

anion

channeltJ],

Cell,

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R,

Lewis

R,

Fallman

R,

et

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The

emerging

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Kurita

T,

Yamamura

H,

Suzuki

Y,

et

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The C1C-7

Chloride

Chan­nel

is

downregulated

by

hypoosmotic

stress

in

human

chond-

rocytes[J].

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2015,

8&

113-120.[33]

Voss

FK,

Ullrich

F,

Mtinch

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Identification

ofLRRC8

heter­omers

as

an

essential

component

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the

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channel

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634-638.[34]

Ponce

A,

Jimenez-Pena

L,

Tejeda-Guzman

C.

The

role

of

swelling

activated

chloride

currents(I(CL,

swell)) in

the

regulatory

volume

de­crease

response

offreshly

dissociated

rat

articular chondrocytes[J].

Cell

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Biochem,

2012,30(5):

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Maleckar

MM,

Clark

RB,

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The

resting

potential

and

K+

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in

primary

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ofion

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in

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Suzuki

X

Ohya

S,

Yamamura

H,

et al.

A

new

splice

variant

of

large

conductance

Ca2+-activated

K+

(BlO

channel

a

subunit

alters

human

chondrocyte

function[J].

J

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Wei

Y,

Zheng

D,

Guo

X,

et

al.

Transient

receptor

potential

channel,

vanilloid

5,

induces

chondrocyte

apoptosis

in

a

rat

osteoarthritis

model

through

the

mediation

of

Ca2+

influx]J]. Cell

Physiol

Bio­chem,

201&

46(2):

687-698.[作者简介]谢俊雄(1995-)男,研究生，住院医师。研究方向:软骨组织工程。

叫通信作者]王大平(1962-)男，博士，主任医师。研究方向:软骨组织工程。(收稿日期：2019-04-11)