2024年2月17日发(作者：)
西藏医药2020年第41卷第6期(总153期)•讲座•综述•IL12RB1与疾病关系研究进展陈辉1,2张致英1,2刘丽军1,2杨雪林3康龙丽*1,21西藏民族大学高原病分子机制与干预研究省级重点实验室2西藏民族大学环境与疾病相关基因研究高校重点实验室陕西咸阳7120823西藏自治区第二人民医院检验科
西藏拉萨850030IL12RB1在相关疾病中扮演者重要的角色。多影响对IL12p40敏感性的RDDs。IL12RB1基因也被称作CD212基因，长度约为
Ford
NR等［4］的实验表明白细胞主要以远离细
28kb,位于19p13.1染色体上，人体内由两种异构体
编码形成IL-12RB
1蛋白，两种异构体分别为两个
成熟的约2.1kb
mRNA从其17个外显子转录成大致
相等的量，通过选择性剪接外显子16的最后13bp,
胞外细胞因子的细胞内形式表达IL12RB1，该作者
还观察到在稳态和炎症条件下，白细胞和肺组织转
录IL12RB1为多达13种独特的mRNA异构体：2种
主要异构体(一种位于细胞表面，另一种位于细胞
长度略有不同，这些转录本编码662和660个氨基
酸的两种蛋白质亚型［1］。白细胞介素-12(IL-12)是
内)，以及11种次要异构体。细胞外细胞因子IL-12
和IL-23的促炎作用必须在IL12RB1正常表达时
起作用，否则细胞内的细菌生长将得不到抑制［5］。
细菌产物或细菌与抗原提呈细胞接触时产生的复合
二聚体，由
IL12a(p35)和
IL12p(p40)组成。IL-12
可与活化的T细胞和NK细胞上的受体结合，诱导
IL-12RR1和STAT-3依赖的信号在人体产生IL-17
的T细胞分化和/或扩增中起关键作用。与体外对
产生Th1型介导免疫的主要细胞因子IFN-y
(干扰
素-y),IFN-y受体由单核细胞和巨噬细胞组成性表
PHA反应相似处是，IL12RB1选择性剪接可能是体
内炎症反应的特征，依赖于PHA的信号通路指导了
达的IFN-yR
1和IFN-YR2组成［2］。适应性淋巴细
IL12RB1亚型1和2在人外周血单个核细胞(PBMCs)
中的选择性RNA剪接°microRNA介导的基因敲除
实验证明IL12RB1亚型2促进T细胞IL12应答。其
胞IL12RB1表达所提供的保护部分是通过IFNG介
导的，并且在同一感染中，IL12RB1充足的T细胞
可通过增强IFNG的表达而显示出对IL12RB1缺乏
数据支持这样一个模型，即人IL12RB1的组织表达
具有等位基因偏向性，并产生一个hnRNP
H结合的
Pre-mRNA,其处理产生一个新的IL12反应调节因
的T细胞的优势［3］。因此，越来越多的研究侧重于
IL12RB1
在疾病上发挥的作用，探明相关疾病与基
因的关系可以更好为预防及干预提供指导。同时也
子。Reeme
AE等研究表明，T细胞选择剪接异构体
可排除无关疾病，为疾病研究开拓新思路。2产生的蛋白将促进IL12依赖的IFN-y的分泌冋。1
IL12RB1参与的免疫机制人类在遇到病原体侵袭时，体内会产生相应的
2
IL-12RB
1缺乏症2.1疾病介绍IL-12RB
1缺乏症，又称免疫缺陷30(IMD30,
OMIM
614891),是由IL-12RB1双等位基因突变引
物质来抵抗病原体。对于多种疾病而言，IL12RB1
是人类对多种细胞内病原体产生抵抗力所必需的
基因［4］「Turner
AJ等［5］报道在人外周血单个核细
起的一种罕见的免疫缺陷综合征，为常染色体隐性
遗传病［7］。呈孟德尔遗传的分枝杆菌病(MSMD)是一
胞(PBMCs)和炎性肺中，大多数IL12RB1mRNA包
含许多RNA-DNA差异(RDDs),这些差异集中在
IL12RR1与IL12p40结合所必需的序列中，IL12p40
是IL-12和IL-23共同的蛋白质亚基,免疫活性个体
种原发性免疫缺陷病(PID),其特征是对弱毒力分枝
杆菌和各种巨噬细胞内细菌、真菌、寄生虫的易感
性不同。MSMD的发病机制是遗传性IFN-y分泌受
的PBMC和炎性肺部表达的IL12RB1mRNA含有许
损或对IFN反应不足°IL12Rp
1缺乏表现出高遗传通讯作者：康龙丽项目基金：国家自然科学基金资助项目(No.
81860329;
31660307);西藏自治区自然科学基金资助项目(No.
XZ201801-GB03;XZ2019
ZR
G-32(Z);
XZ
2019
ZR
G-132;
XZ2019ZRG-133)137
西藏医药2020年第41卷第6期(总153期)等位基因异质性，并且IL-12RB 1缺乏对MSMD表
型的外显率很低(估计约为40%)，这一发现表明其
患者可能表现出不同但相关的表型冏。当被细菌感染时，吞噬细胞被激活，产生各种
细胞因子，包括IL-12和IL-23。然而，IL-12RR1
缺乏症患者的自然杀伤细胞(NK)和T细胞对IL-12
无反应，从而影响IFN-y的产生问。这一疾病会在哪些人群中发现，各个科学家有
不同的猜测°Yancoski
J等［10］提出了强有力的证据
支持
IL12RB1
1623_1624delinsTT
这一罕见的基因
突变是以475年前共同祖先(血统相同)引起的单
倍型域(haplotype
block)形式遗传的。这一发现表明
IL-12/23受体复合体对控制分枝杆菌和沙门氏菌感
染至关重要，并影响具有欧洲血统的患者。GSkturk
B等［11］也建议MSMD的诊断应该发生在反复沙门氏
菌病、分枝杆菌和真菌感染的患者中，特别是在血
缘比率较高的国家。2.2
IL-12RR1缺乏引起的疾病2.2.1结核分枝杆菌感染的肺结核(PTB)树突状细胞(DC)同时表达IL-12RR1和一种新
的IL-12RR1剪接变异体(IL-12R31ATM)来应答
结核分枝杆菌°Robinson
RT等的实验指出人类DC
和小鼠DC
—样，通过剪接IL-12RB 1转录本对特
定刺激做出反应°IL-12RR1ATM的缺陷导致DC
功能受损和T细胞活化减少［12］oRay
AA等［13］同时
也报道IL12RR1ATM是IL12RB1的分泌产物，
IL12RB1通过增强Th1细胞对IL-12的反应来提高
对结核分枝杆菌感染的抵抗力。Kusuhara
K等［14］提出，在日本，IL12RB
1的基
因变异至少部分地增加了结核病的遗传易感性，并
与疾病的进展有关°IL12RB1的缺乏与分枝杆菌敏
感性之间的关联无疑反映了
IL12RB1基因对多种细
胞类型的重要性。2.2.2系统性硬化症(SSc)与特异性皮炎(AD)SSc中最丰富的途径对应于自然杀伤细胞中依赖
一氧化氮合酶2(NOS2)的IL-12途径和Th1型发
育中依赖于IL-12/STAT-4的信号途径°IL12RB1和
IL12RB2的共表达是形成高亲和力IL-12受体所必
需的，IL-12结合导致STAT-4活化问。IL-12联合IFN-y可抑制IgE合成和Th2细胞
功能。由于IFN-y诱导的细胞因子IL-12和IL-23
利用IL-12RB
1作为其受体的一部分，IL12RB
1基
因的多态性可能决定个体对AD的易感性。Takahashi
N等［16］的实验结果提示IL12RB1启
138动子内-111位A/T
SNP影响IL12RB1基因表达，特
定的IL12RB1等位基因的存在可能降低IL-12RR1
的表达，导致皮肤中Th2细胞因子产生增加，从而
导致AD和其他随后的变态反应性疾病的发生，表
明
IL-12/IL-12R
和
IL-23/IL-23R
功能相关的
SNP
可能与多种疾病的遗传易感性有关，包括AD和
PTB。说明IL-12RR1的低表达可能会影响皮肤屏障，
导致相关免疫疾病的发生。2.2.3其他病例报道文献报道更多的病例，包括食管鳞状细胞癌
(OSCC)、胃癌(GC)、副球抱子菌病(PCM)、多发
性硬化症(MS)等。Cardenes,
M.等［17］报道了一例患者在25岁出现
OSCC。该病患者的年龄较年轻，作者推测IL-12-
IL-23/IFN-g轴的紊乱可能是癌症的易感因素。Vogelaar
IP等在一个家系中发现了与肠型胃癌
分离的IL12RB1杂合突变。Carvalho
FM等［18］指出男性PCM患者的IL12RB1
641AA基因型在慢性多灶型中更常见，而杂合型在慢
性单灶型中更常见(p=0.048)。Al-Kzayer
LFY等报道，多发性硬化症也是IL-
12RB
1缺乏症的常见表现，由IL12RB1基因的双等
位基因突变引起。Senanayake
MP等［19］报道了一名4个月大的女
孩接种卡介苗后出现进行性左腋窝淋巴结病变和严
重支气管肺炎，淋巴结活检显示上皮样肉芽肿和抗
酸杆菌，经免疫缺陷调查发现IL12RB1完全缺乏，
患者年长的一位亲属也有类似表现。Tan
C等［20］报
告18例经IL-12RR1表面表达和Sanger测序确诊
的IL-12RB
1缺乏症患者的临床和遗传学特征，其
中17例患者出现典型症状(卡介苗、沙门氏菌和念
珠菌感染)，1例患者出现复发的利什曼病，所有指
征病例临床表现均为卡介苗或沙门氏菌感染，首次
临床感染发生在2个月至6岁。以上报道说明IL12RR1缺乏症可能会导致消
化、神经、呼吸等多个系统严重疾病，具体机制尚
不完全清楚，有待进一步补充相关病例，以便于更
好的研究其机制。2.2.4多种疾病伴发Luangwedchakarn
V
等［21］报道了一名 12
岁的泰
国男孩，患有1型神经纤维瘤病，有结核性淋巴结
炎、反复沙门氏菌感染和诺卡氏菌病的病史，被评
估为原发性免疫缺陷，遗传学研究发现IL12RB1基
因外显子4(402C>A)存在一种新的无义纯合子突变，
证实了
IL-12RR1缺乏症的诊断。Akar
HH等［22］报道了一例IL-12RR1缺乏症患
者，她表现为播散性结核分枝杆菌复合体感染、腹
膜后真菌脓肿以及肠系膜上门静脉交界处血栓形成。Jirapongsananuruk O等报告一名患有隐球菌性
骨髓炎的儿童，并有播散性分枝杆菌感染和反复沙
门氏菌败血症的病史，流式细胞仪检测发现该患者
IL12RB
1表达缺陷。上述病例提示在诊断其他疾病的同时，如果有
遗传倾向或者免疫缺陷，可检测IL12RR1是否正常
表达，以便于对患者进行明确诊断。2.3可能无关的疾病2.3.1系统性红斑狼疮(SLE)Sanchez
E
等［23］的研究提示
IL12B、IL12RB1
和IL23A基因多态性可能与西班牙人群SLE的易感
性或严重程度无关。2.3.2麻风病Lee
SB等［24］的研究采用聚合酶链反应/单链构
象多态性DNA测序技术检测了韩国人群IL12RB1、
IL12RB2和IFNGR1编码基因的多态性，并对错义
突变进行了关联研究。93例麻风患者和94例对照组
IL12RB1和IFNGR1基因的基因型和等位基因频率
无明显，提示IL12RB1和IFNGR1基因错义突变不
是韩国人麻风易感性的决定性调控因素。2.3.3类风湿性关节炎(RA)Orozco
G等［25］的研究结果提示IL12B和
IL12RB1基因在西班牙人群中可能与RA的易感性
或严重程度无关。虽然暂时没有发现IL-12R
3
1的缺乏与上述疾
病的直接联系，但可能存在其他与疾病相关的途径，
或是对于不同人群的研究内容呈现不一样的结果，
仍需在其他地区病例研究补充上述观点。综上所述，IL12RB1作为一个人体内重要的基
因，参与的免疫机制主要涉及IL12，并参与IL12的
转导°IL12缺乏会导致IFN-y的产生降低°IL-
12R3
1缺乏症的致病机制与IFN-y介导的免疫功
能损害有关，其损害严重程度可能决定了患者的临
床症状。从现已发表的文献来看，尚不明确具体关
系，可通过更多的病例研究，加以生物信息学分析，
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西藏医药2020年第41卷第6期（总153期）•讲座•综述•基于西藏地区饮食特点的糖尿病膳食指导沈晶西藏自治区人民医院内分泌科西藏拉萨850000摘要
随着人们生活水平的不断提高，糖尿病的患病率也逐年增高，饮食治疗是糖尿病的基础治疗手段之一，合理
的膳食对于血糖的控制起着至关重要的作用。西藏地区的饮食特点较为独特，本文就西藏地区的饮食特点，结合中国糖
尿病营养治疗指南，进一步探索适合西藏地区糖尿病患者的饮食指导。关键词西藏糖尿病膳食糖尿病是由多种病因引起的代谢紊乱。近30多年
究显示当地居民膳食种类缺乏多样性，糌耙做为当地
来，我国成年糖尿病患病率显著升高，2013年成年糖
尿病患病率达10.9%［1］。目前，糖尿病成为继心脑血管
疾病和肿瘤之后第3位危害人类生命和健康的慢性非
传染性疾病
［2］。西藏地区流行病学调查显示：当地藏族
居民的主要食物，而肉类和奶类次之，其它食物种类中，
如蛋类、猪肉、禽肉、豆制品、水果、蔬菜等需求明
显不足，这是导致居民膳食结构不均衡的主要原因［6-
8］,且与西藏高海拔地区不适合植被的生长以及当地的
居民糖尿病患病率为3.24%［3］，虽然远低于全国的患病
率，但多数居民对该病的知晓率、重视程度及认知水
平均较低［4叫以致当地居民长期的血糖控制欠佳。宗教文化有关。从营养结构来看，当地居民每日能量
摄入基本满足膳食营养素参考摄入量标准［6,
9］,但三大
营养素占比不合理。首先，脂肪摄入量明显超出了供
给量标准，其中动物性油脂是当地居民脂肪的主要来 饮食治疗是糖尿病的基础治疗手段之一，合理膳
食指导对于血糖的有效控制起着至关重要的作用。西
藏独特的地理环境使广大藏区居民形成了独特的饮食
习惯。本研究综述西藏地区饮食特点，结合中国糖尿
源［9,
10］,而酥油作为当地独具特色的食物消费种类，
是当地动物性脂肪的主要来源。对于蛋白质摄入情况，
党少农等研究显示当地农村妇女每日蛋白质的摄入量
未能达到膳食营养素推荐摄入量（RNI）
［9］，而其中
病营养治疗指南，进一步探索适合西藏当地糖尿病患
者的饮食指导，帮助病人更好地控制血糖水平，防止
蛋白质主要来源于植物蛋白，优质蛋白的摄入有所不
足。但高利伟等研究显示西藏农村居民肉类消费（主
或延缓糖尿病相关并发症的发生和发展。1西藏地区饮食习惯中存在的营养问题西藏地处高原，当地居民为适应环境，形成了有
别于其他民族的膳食习惯。从膳食结构来看，多项研
要为牛肉）和奶类消费都要高于“中国居民平衡膳食
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