2024年1月11日发(作者：)
环糊精水凝胶的研究进展
2012-2013生物工程学院 制药工程讲座结课论文
环糊精水凝胶的研究进展
摘要：本文主要查阅了β-CD、HP-β-CD超分子近期的研究进展，从β-CD的定义、结构及功能、制备方法在药剂学中的应用等方面进行描述以及前景的展望。
关键字：HP-β-CD、超分子、药物制剂、环境敏感型水凝胶。
1环糊精水凝胶的定义
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α -、β -和γ-环糊精(化学式: C14H8O2)，构成环糊精分子的每个D(+)- 吡喃葡萄糖都是椅式构象。各葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精不是圆筒状分子而是略呈锥形的圆环[1]。水凝胶是指能被水溶胀但不能溶解的三维聚合物网络，由于具有良好的生物相容性而在药物控释等领域得到广泛研究。功能化是水凝胶发展的重要方向。
2环糊精结构及性质
环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端（较大开口端）由C2和C3的仲羟基构成，下端（较小开口端）由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。它既无还原端也无非还原端，没有还原性；在碱性介质中很稳定，但强酸可以使之裂解；只能被α- 淀粉酶水解而不能被β- 淀粉酶水解，对酸及一般淀粉酶的耐受性比直链淀粉强；在水溶液及醇水溶液中，能很好地结晶；无一定熔点，加热到约200℃开始分解，有较好的热稳定性；无吸湿性，但容易形成各种稳定的水合物；它的疏水性空洞内可嵌入各种有机化合物，形成包接复合物，并改变被包络物的物理和化学性质。
之前提到环糊精分子（CD）主要分为α -、β -和γ-型，α-CD分子空洞孔隙较小，通常只能包接较小分子的客体物质，应用范围较小；γ-CD的分子洞大，但其生产成本高，工业上不能大量生产，其应用受到限制；β-CD的分子洞适中，应用范围广，生产成本低，是目前工业上使用最多的环糊精产品。但β-CD的疏水区域及催化活性有限，使其在应用上受到一定限制。为了克服环糊精本身存在的缺点，研究人员尝试对环糊精母体用不同方法进行改性，以改变环糊精性质并扩大其应用范围。目前国内外改性环糊精研究已有长足进展，取得了很多成果[1]。
环糊精和聚合物形成的超分子凝胶：主要原理是通过环糊精与客体聚合物之间的主客作用及环糊精间氢键作用形成结晶微区作为物理交联点，未包结的亲水段作为亲水部分而形成一种新型水凝胶。形成条件与主客体溶液浓度、聚合物的分子量、混合比例、温度、pH 值等有关。此类水凝胶具有触变性和可逆性，在激烈搅拌下具有良好流动性，从而利于注射给药。负载亲水性大分子药物的水凝胶体外释药动力学实验表明，释药速率主要与水凝胶的侵蚀速率有关。另外，当采用两亲性嵌段共聚物与环糊精包结形成超分子水凝胶时，疏水段间的疏水作用可加快凝胶化速度[2]。
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3环糊精水凝胶的制备
将环糊精引入水凝胶网络中的方法有环糊精的直接交联、乙烯基环糊精与其他单体的共聚、环糊精固载于凝胶基质中以及超分子自组装等，其中采用前三种方法合成得到化学交联水凝胶，超分子自组装则形成物理交联水凝胶。
1. 环糊精的直接交联
环糊精单体自身带有多个羟基，可与含功能性基团的分子直接交联得到水凝胶，这是制备
环糊精水凝胶的常用方法。常用的交联剂有环氧氯丙烷，异氰酸酯等。
2. 乙烯基环糊精与其他单体的共聚
利用乙烯基环糊精与其他单体共聚也是制备环糊精水凝胶的有效方法。采用这种方法制备的水凝胶分子可设计性强、应用范围广，择不同的单体可设计制备出不同功能的新型水凝胶。制备时首先需将环糊精改性为单乙烯基修饰或多乙烯基修饰的环糊精单体。单乙烯基修饰的环糊精在交联剂存在的条件下与其他单体进行自由基共聚，成环糊精水凝胶或微凝胶，环糊精为侧基引入到凝胶网络中。
3. 环糊精固载于凝胶基质中
首先合成水凝胶,然后再将环糊精固载到凝胶网络中可直接得到环糊精水凝胶。
4. 超分子自组装
环糊精具有疏水性空腔，可与疏水性客体分子(如金刚烷、胆固醇等)自组装形成主-客体包合物；些线性聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及聚(ε-己内酮)(PCL)还能穿过多个环糊精空腔形成多聚准轮烷。将环糊精聚合物(或衍生物)分别与含客体单元的聚合物和线性聚合物的水溶液混合可自组装生成物理交联的普通包合物型环糊精水凝胶及多聚准轮烷型环糊精水凝胶[3]。
4在药物制剂学中的应用
正因为β-环糊精具有外沿亲水而内腔疏水的结构，因而它能够像酶一样提供一个类似的疏水结合位点，作为主体来包络各种适当的客体。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成主体-客体结合物。
当客体选择为药物分子时，这种包结作用可使结合物具有环糊精的某种性质，从而改变药物的脂水分配系数，增加难溶性药物的水溶性。我们都知道，药物在体内的过程分为吸收、分布、代谢、排泄，其中脂溶性较好的物质因其较易溶于生物膜的类脂中而较易吸收。而现代药理学认为药物需要分布入血才能发生药理作用，而水溶性较好的药物则利于吸收入血从而经全身血液循环达到病灶部位进行治疗。所以，通过对包结物——β-CD的结构改造，来改变其疏水亲水性能已然成为科研工作者关注的热点。如羟丙基-β-环糊精作为药物载体时还可以增加药物稳定性，提高生物利用度，降低药物的毒副作用，增加水溶性，控制药物缓释作用等。
β-CD中的经基被经丙基取代后，生成的HP-β-CD除了分子不具有还原性、对热和光稳定、其水溶液可热压灭菌、在碱性介质中稳定、对强酸不稳定能被分解、具有分子包络作用以及对人无毒等特点外，还有与β-CD不同的特点。如HP-β-CD在常温下水溶性很高，所以，它在醇水溶液中不能结晶，HP-β-CD与β-CD对被包络物质的选择有所不同，对某些物质包络的分子比例可能有改变；HP-β-CD在人体内基本上不被分解代谢，也不累积，口服HP-β-CD绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药基本上全部随尿液排出体外；HP-β-CD在生物体内可以促使被包络物质迅速释放；HP-β-CD比卜环糊精或其他衍生物(如甲基-β
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-CD)的表面活性低，溶血活性低，使用更安全。此外，HP-β-CD是收集到的安全性资料最为广泛，且无副作用的一种药物辅料[3]。
由于科研工作者对HP-β-CD的研究较多，也比较成熟完整，下面以HP-β-CD为例，简述环糊精水凝胶分子在药剂学方面的研究进展。
1. 增加药物的稳定性
药物在贮存过程中，会受到光、热、湿度等诸多因素的影响，直接影响药品质量，因此稳定性是一项重要的考察指标。HP-β-CD对药物包合后，药物进人空穴中，可起到防止药物挥发、升华、氧化和见光分解的作用。雌二醇用HP-β-CD包合后，在室温下放置，其降解的半衰期由1.2年延长到4年。将HP-β-CD用于胰岛素、干扰素等多肤药物的注射剂，可提高稳定性，防止药物在容器上吸附、凝聚，并能抑制蛋白酶对肤类药物的分解[4]。
2. 提高药物生物利用度
用HP-β-CD包合的药物溶解速度快、释放快，且能增加生物体对药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。如街体激素被HP-β-CD包合后，不但溶解度高，释放速度快，而且与未经包合的激素相比血液中的药物水平可高出2倍左右。HP-β-CD还可促使难溶性药物从疏水性基质中释放，在亲水性软膏中也能提高药物在水相中的溶解度，使水溶性药物通过皮肤角质层的屏障，促进透皮吸收提高药效。HP-β-CD的促透机制是提高生物膜表面水性介质中游离药物的浓度，促进药物扩散。由于促透剂机制不同，HP-β-CD和常用促透剂合用有协同作用。HP-β-CD还与离子电渗有协同作用，可促进氢化可的松的透皮吸收[4]。
3. 降低药物的毒副作用
HP-β-CD可降低药物的毒副作用。如血管扩张药物尼莫地平难溶于水，口服易受肝脏的首过作用。利用HP-β-CD制成注射剂，肌内给药，可使机体显著增加药物的吸收，并能减轻对胃肠或肌肉组织的损伤。实体瘤患者分别静注含HP-β-CD的丝裂霉素制剂Mitr0Extra和丝裂霉素，人体药动学参数无显著差异，但接受MitroExtra的受试者注射局部红斑、溃疡等药物皮肤毒性反应明显降低，还能缓解依托咪醋引起的注射疼痛[4]。
4. 控制药物缓释
袁宁宁[5]等采用自由基聚合法合成了具有主客体效应的 β-环糊精水凝胶，研究了交联剂
的用量对水凝胶溶胀性能的影响，并以布洛芬为疏水性模型药物，研究了该水凝胶药物释放性能。在经过实验后，他做出了载药水凝胶在 pH 为 7.4 的 PBS 缓冲溶液中对药物布洛芬累积释放曲线，由该曲线可看出：交联剂的用量对布洛芬是释放速度影响非常明显，随着交联剂用量的增加，布洛芬从凝胶中释放出来的速度越来越慢。布洛芬是疏水性药物，在水凝胶内部是通过主客体作用进入环糊精疏水空腔中的，在向外释放的过程中，不仅仅要克服药物分子与环糊精之间的主客体作用力，还要通过凝胶的交联网络，才能释放到缓冲溶液中，因此增加交联剂的用量，既增加了水凝胶的交联密度，从而导致布洛芬的释放变得更为缓慢。
如上文所述，药物经包结后可增加溶解度，提高稳定性、降低药物的刺激性与毒副作用，还可以调节药物的释放速率。但是，CD 作为药物载体仍存在许多缺点，对某些较大剂量的药物而言存在载药能力不足，对大分子水溶性药物则适用性较差等。
所以，有科研工作者将目光转向基于环境敏感型的环糊精水凝胶聚合物，环境敏感型包括温度敏感型、PH敏感型、多重敏感型等应用在药物制剂方面，取得了许多更优异的成果。
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1. 温度敏感型水凝胶
是指随环境温度的变化发生可逆性的相转变, 由温度变化引起体积变化的温敏特性, 可用来控制包埋在其体系内的药物分子的释放速率。
为克服该水凝胶机械强度不高而导致水凝胶的药物突释现象，赵等[6]将β-CD以丙烯酰基团封端，最后在光敏引发剂的作用下光致交联得到的超分子水凝胶，不仅保持热响应而且显著增加凝胶的机械强度。可以通过控制β-CD的量来控制温度对凝胶的影响性[7]。
2. pH敏感型水凝胶
正常生理条件下人体不同部位 pH 是不同的。病理状况下， pH 变化尤为明显。利用这种变化可设计有针对性地响应外部 pH 释放药物的体系。该药物控释系统特别适合口服药物的控制释放，尤其是在胃中pH 值低的区域会失活的多肽药物以及对胃的副作用很大的非甾体抗炎药等。根据人体消化道各环节 pH值的不同，利用水凝胶在不同 pH 值环境下溶胀度和渗透性能的不同，控制药物在体内 pH 不同的病灶组织区 (胃肠道或肿瘤) 实现靶向给药[7]。
3. 多（双）重敏感型水凝胶
响应单一刺激信号 (如温度、pH 值、光或电场等) 而发生相转变的水凝胶越来越难满足药物控制释放等领域的特殊应用要求。如温度响应型凝胶在用注射器注射入机体时, 由于体温使针头变暖，水凝胶溶液能快速的转变成凝胶，使其难以被注射入体内。另外, 当疾病发生时，病变部位与正常组织的环境因素有明显的差异，且多种刺激信号同时存在。因此，开发能够同时对两种或两种以上外界刺激信号产生响应的凝胶，实现对疾病的综合化、智能化治疗成为智能高分子材料研究的新方向。双重敏感型聚合物较单一刺激响应型聚合物更加适合作为自调式释药系统的载体。一般采用接枝共聚、嵌段共聚、互穿、聚合物网络技术 (IPN)
或半互穿聚合物网络技术(semi-IPN) 制备多 (双) 重敏感聚合物[7]。
5未来展望
β-CD具有独特的分子识别功能及良好的生物相容性，不仅在化学分离与分析、选择性催化、食品及环保领域、以及本文所述的药剂工程工艺中得到广泛应用，而且在构筑微观到宏观结构有序、形貌新奇及智能型超分子材料及理解自然界的识别现象等方面具有实际与理论意义。
环糊精超分子水凝胶是近年来的一个新研究领域。它除了具有一般水凝胶的基本特性，如生物相容性、高含水量、载药不失活等特性，还具有独特的自组装及分子识别特性而表现的智能性，如剪切、pH 值、温度、光等刺激响应性，因而对传统水凝胶的研究与应用必产生重大冲击。通过适当设计调控环糊精衍生物及其聚合物或客体分子及其聚合物，可控制超分子水凝胶的结构及智能性，还可通过与无机功能材料杂化进一步拓宽其功能性及可调控性，从而满足不同领域的应用要求。然而，环糊精超分子水凝胶作为药物/基因释放载体及组织工程支架应用的生物医用材料，在实际应用过程中尚需在可操作性及功能性上寻求更好的均衡性。另外，环糊精超分子水凝胶的使用安全性也值得关注，尚需科研工作者广泛开展体内及体外的生物相容性及生物可降解性的相关应用评估。但可以肯定的是，这种新型超分子水凝胶比传统水凝胶将具有更好的发展前景[6]。
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参考文献
[1]——百度百科；
[2]——生物医用类环糊精/聚合物( 准) 聚轮烷——董海青，李永勇，李兰，时东陆（化学进展 第23卷 第5 期，2011年5月）；
[3]——环糊精水凝胶的研究进展——钟瑶冰,刘郁杨,南江琨(西北工业大学理学院应用化学系,西安710129)；
[4]——羟丙基-β-环糊精在药剂学中的应用与研究——王亚南，王洪权，窦媛媛（食品与药品2007年第9卷04A）；
[5]——β-环糊精水凝胶的制备及其在药物控释中的应用——袁宁宁（化学工程与装备 2009年第6期）
[6]——Zhao SP, Xu WL. Thermo-sensitive hydrogels formed from the photocrosslinkable
polypseudorotaxanes consisting of β-cyclodextrin and Pluronic F68/PCL macromer [J]. J Polym
Res (in press)
[7]——基于环糊精的环境敏感型水凝胶的研究进展——袁园, 张莉（药学学报 Acta
Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (8): 960 965）
[8]——环糊精超分子水凝胶——赵三平，徐卫林（化学进展 第22卷 第5期，2010年5月）。
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