2024年3月30日发(作者：)
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实用医药杂志２００６年ｌ０月第２３卷第ｌ０期Ｐｒａｃ Ｊ Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ ２３．２００６—１０ Ｎｏ．１０ ・综述与讲座・ 关于细胞死亡方式的研究进展 汪静①汪 芳② （①武汉理工大学生物中心，湖北武汉【关键词】细胞死亡方式 【中图分类号】 Ｒ３２９、２８ ４３００７０；②宜昌市中ＩＫ院１７：腔科，湖北宜昌坏死 【文献标识码】Ａ ４４３０００） 凋亡 细胞死亡过程一直都为研究者所关注。通过对细胞死亡 方式的研究不仅可以弄清细胞死亡的方式和机制．同时也为 人们寻找和研究新的疾病治疗方法提供科学的理论依据。特 别是在肿瘤治疗方面．通过对细胞死亡的研究，了解药物对 肿瘤细胞的作用已经取得了显著的成绩。过去一直都认为细 胞存在凋￣（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）和坏死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）两种死亡方式，近年 来随着研究的深入，许多研究者先后发现在体内还存在其它 的死亡方式：ｏｎｃｏｓｉｓ、ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ、ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ等。 １凋亡 １．１形态学特征细胞皱缩，细胞问的连接消失，同时细胞 问的密度增加，核质浓缩成一个或几个大的包团，染色质迁 移至核模周边形成新月形凝集，进而细胞核裂解为碎块，进 而细胞膜内陷自行分割成几个由细胞膜包裹的，表面光滑的 凋亡小体（Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｂｏｄｙ）；ＤＮＡ被特异性的核酸内切酶分 解成１８０ ２２０ｂｐ的片断，琼脂糖电泳出现特征性的ＤＮＡ梯 状区带．在细胞凋亡早期需要大量的Ａ ｌ。 １．２凋亡的机制凋亡又称程序性的死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，ＰＣＤ）＇ 。凋亡除了发生在正常的细胞外，凋亡的诱发可 以病理性的原因引起或巾环境刺激引起，例如，ＤＮＡ损伤、氧 化压力、激素、病毒、毒素、药物、营养不良等，当然凋亡既可由 病理性的原因引起，也可以是正常的细胞死亡１６１。形成的凋亡 小体最后被附近的细胞吞噬，因而避免了体内炎症的产生ｎ。 细胞凋亡主要有两种途径：一种是外源性的（即经细胞 死亡因子受体介导的细胞凋亡），另一种是内源性的（即经线 粒体途径）。虽然经过两种不同的途径，但最终都必须经过一 种为ｃａｓｐａｓｅｓ的家族成员介导的蛋白酶级联反应过程，作用 于底物而导致凋亡【８】。也有报道在组织缺氧和酸毒症作用于 心肌细胞时，细胞凋亡并不激活ｃａｓｐａｓｅｓ１９１。 内源性的途径：例如ＤＮＡ受损，在一些肿瘤细胞发生凋 亡以前，ｐ５３可以引起细胞ＤＮＡ的损伤【１０１从而改变体内一 种称为Ｂｃｌ一２的蛋白家族成员的微平衡，这种Ｂｃｌ一２蛋白家 族成员控制线粒体外膜的完整性。一些Ｂｃｌ一２家族蛋白成 员，例如，Ｂｃｌ—ｘｌ和Ｂｃｌ一２本身，它们定位在线粒体外膜上，协 助维持线粒体外膜的完整。而另外一些因子如Ｂａｘ、Ｂａｋ、 “ＢＨ３一ｏｎｌｙ”．它们可以抑制Ｂｃｌ—ＸＬ的活性。“ＢＨ３一ｏｎｌｙ”家族 成员可以诱发Ｂａｘ、Ｂａｋ的活性或者抑制Ｂｃｌ—ＸＬ的活性而破 坏线粒体外膜的完整性，从而释放凋亡介导因子ｃｙｔｏ ｃ（细胞 色素Ｃ），细胞色素Ｃ和Ａｐａｆ＿ｌ（凋亡蛋白酶激活因子）、 ｐｍｃａｓｐａｓｅ一９（前ｃａｓｐａｓｅ一９）形成复合物，复合物的形成有利 于ｃａｓｐａｓｅ一９的产生，从而激活ｃａｓｐａｓｅ一３，开始一系列 ｃａｓｐａｓｅｓ的活化ＩＳｌ。 外源性途径：主要通过一系列死亡受体的激活．典型的 如ＦＡＳ／ＣＤ９５、ＣＤ９５引起调节蛋白ＦＡＤＤ（Ｆａｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ）的活性恢复，该蛋白能和ｃａｓｐａｓｅ一８相互连接 作用，活化ｃａｓｐａｓｅ一８酶。在Ｉ型细胞中，引起ｃａｓｐａｓｅ一３的 大量释放．足以杀死细胞。在Ⅱ型细胞中．例如肝细胞， ｃａｓｐａｓｅ一８使ＢＨ３－ｏｎｌｙ家族成员Ｂｉｄ裂解成两个片断．Ｂｉｄ 的两个片断移至线粒体，它可以诱发Ｂａｘ、Ｂａｋ的聚集，从而 破坏线粒体膜，释放细胞色素ｃ，激活ｃａｓｐａｓｅ一３ｍＪ。 ２胀亡（ｏｎｃｏｓｉｓ） ｏｎｃｏｓｉｓ又名ｏｎｋｏｓ．肿胀的意思，最初用来形容缺血的 骨细胞的坏死Ｉ”】。 ２．Ｉ形态学特征胀亡细胞的形态学表现为细胞器官肿胀． 空泡形成，膜通透性增加，核溶解，内质网肿胀。线粒体早期 可出现致密化，后期肿胀，絮状改变或出现高致密颗粒，嵴破 坏；细胞肿胀波及核，核内染色质分散，凝集在核膜、核仁周围， 有时聚集成团块；胞膜起泡发生在胀亡的早期，随之胞膜通透 性增加，胞膜崩解…】。与凋亡通常出现核碎裂不同，胀亡细胞 后期往往表现为核溶解，由于细胞内容物外溢，胀亡细胞周围 有明显炎症反应。凋亡细胞ＤＮＡ裂解为有规律的ＤＮＡ片断 （１８０ ２２０ｂｐ）．而胀亡细胞ＤＮＡ裂解为没有规律的片断。 ２．２胀亡的机制细胞胀亡多为缺血、毒素引起㈣。有研究 表明胀亡缘于细胞膜表面的离子泵和细胞内ＡＴＰ水平的降 低㈣。局部缺血、缺氧或者线粒体被抑制可以抑止ＡＴＰ的产 生。当ＡＴＰ含量降低，蛋白激酶不能够进行磷蛋白磷酸化， 依赖ＡＴＰ的离子泵被抑制。氧化磷酸化功能的丧失和ＡＴＰ 的减少，都会引起细胞胀亡和凋亡【Ｉ｜Ｉ。 Ｈａｒｒｉｍａｎ等【】 ｌ用抗霉素Ａ作用于肾近端小管细胞，从而 激活ＰＬＣ，生成ＩＰ３，１Ｐ３与内质的ＩＰ３受体结合，从而引起细 胞内质网的Ｃａ“库释放大量Ｃａ２￣，而内质网膜的Ｃａ ＋－ＡＴＰａｓｅ 功能受阻，同时细胞内线粒体内的ＡＴＰ大量消耗，也可能会 引起细胞内质网的Ｃａ２’库释放大量Ｃａ２’。细胞内的Ｃａ２’水平 增加，细胞外的ｃａ ＋大量涌人，细胞的ｃａ 含量持续增加，从 而激活一种ｃａ依赖性的中性蛋白酶ｃａｌｐａｉｎｓ，ｃａｌｐａｉｎｓ再次 诱导细胞外的ｃａ ＋涌人，从而导致细胞肿胀．失去膜的完整 性，进而导致细胞胀亡。有人用ａｎｔｉ—Ｐｏｒｉｍｉｎ作用于Ｊｕｒｋａｔ细 胞发现。细胞迅速聚集，细胞形态发生变化．细胞表面有孔形 成，膜通透性增加，细胞表面微绒毛消失，出现细胞膜疱，最 后细胞死亡㈣。更为重要的是。在细胞死亡之前，发现细胞肿 胀，然后皱缩，膜疱产生，表面起皱或凹陷。 ３ Ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ 也被命为“ｎｏｎ—ｃｌａｓｓｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”．“ｐａｒａ—ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”或
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实用医药杂志２００６年ｌ０月第２３卷第ｌ０期Ｐｒａｃ Ｊ Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ．ｖ０１ ２３，２００６＿．０ Ｑ．！Ｑ ・１２５１． “ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ”Ｉ Ｉ。Ｐａｒａ意思为“下一个”，“其次”和ａｐｏｐｔｏｓｉｓ 合起来组成为“ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ”，称为非凋亡性程序性死亡，和凋 亡一样都是程序性死亡，ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ也有基因的表达 。也有 人认为ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ属于ｃａｓｐａｓｅ非依赖性程序性死亡【Ｉ 。 ３．１ 形态学特征有研究报道用肿瘤坏死冈子受体ＴＡＪ／ ＴＲＯＹ诱导Ｔ２９３细胞死亡时发现，有些细胞在死亡过程巾， 发生在形态学上和ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ极为相似的死亡方式，表现为 细胞质内有大量空泡形成，线粒体肿胀，ｃａｓｐａｓｅｓ活性丧失， 当用ＰＤＣＤ５（ｐｍｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ５）作用于Ｔ２９３细胞时， 可以促进ＴＡＪ／ＴＲＯＹ诱导Ｔ２９３细胞的ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ １１９］。通常 ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ与细胞凋亡可相伴发生，其形态特征不同于凋亡， 没有染色质的凝集，也无凋亡小体的形成，但细胞质有空泡形 成．空泡主要来自于内质网．在晚期并伴有线粒体的肿胀Ｉｍ。晚 期细胞进一步变性，细胞质和细胞核的密度增加，最后染色质 出现浓缩、断裂，在核膜处形成接缝样凝集１２Ｏｌ。 ３．２ ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ的机制Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ等Ｉ 观察到．ＩＧＦＩＲ（人类 胰岛素生长因子Ｉ受体）诱导细胞死亡，虽然ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ是 ｃａｓｐａｓｅｓ非依赖性的，但ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ的产生需要ｃａｓｐａｓｅ一９，同 时ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ也需要转录和翻译，ｃａｓｐａｓｅ一９不仅可以诱导 ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．也可以诱导ｐａｍｐｔｏｓｉｓ．１ＧＦＩＲ诱导ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ主要 通过ｃａｓｐａｓｅ一９介导。ｐａｒａｐｔｏｓｌｓ具体的机制还不是很清楚。 ４ Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ首先由Ｇｉｌｌｏｔｅａｕｘ等 于１９９３年在前列腺癌 的肿瘤细胞中发现。１９９８年Ｇｉｌｌｏｔｅａｕｘ命名为“Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ”１２２１。 我国有文献报道称之为“胞体割裂” 。 ４．１ 形态学特征细胞割裂表现为细胞膜的损伤，通过一 系列的自我修剪造成渐近性的细胞质大量丢失，被丢掉的细 胞浆不含细胞器。在细胞割裂过程中，细胞体积只有原来的 １／３～１／２，随着细胞的变小，细胞核逐渐变小，直到形成只剩下 一个表面完整的细胞核，外面包裹一层薄薄的细胞质，细胞 质中包涵着大量被破坏的细胞器（滑面内质网，粗面内质网， 线粒体，溶酶体，脂滴）以及一些未损坏的线粒体。后期核皱 缩．核质密度均匀．核保持完整，直到最后核仁被溶解。最后 细胞死亡 Ｉ。 ４．２ Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ机制 Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ的产生可能有两种原因： 一是Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ本身就是一种不完全的凋亡程序．用ＶＣ和 ＶＫ３的混合物作用肿瘤细胞时，产生了Ｈ２０：或者其它的 ＲＯＳ．氧化了ＣＡＳＰＡＳ的催化位点而不能激活ＣＡＳＰＡＳＥ：另 外一种可能是因为ＡＴＰ的大量减少而不能够形成凋亡复合 物．因而导致Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓｔ￣。Ｊａｍｅｓ用ＶＣ和ＶＫ３作用于细 胞，发现产生了大量的Ｈ１０：，脂类过氧化反应加强，细胞内 Ｃａ：＋增加，破坏了线粒体胞膜，释放细胞色素ｃ，最终引 Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓｔ －－－ ５ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ（坏死１ ５．１形态学特征细胞坏死表现为细胞肿胀．细胞膜的快 速崩解．细胞器的崩溃。细胞膜的崩解使得细胞内容物溢出， 导致细胞周围的炎症反应Ｉ Ｉ。细胞核在坏死过程中的主要变 化为：①核浓缩（Ｐｙｋｎｏｓｉｓ）：即核体积变小，染色质浓缩、深染； ②核碎．￣（．Ｋａｒｙｏｒｒｈｅｘｉｓ）：即核染色质凝集，崩解呈碎粒状聚体 在核膜处，随着核膜的破裂，染色质的颗粒就直接地分散于胞 浆中．倘若细胞膜亦破坏，则核碎粒就可分布于细胞外；③核 溶解（Ｋａｒｙｏｌｙｓｉｓ）ｔ驯ｏ ５．２坏死的机制坏死一般认为是病理性的原因造成，是 一种无规则的细胞死亡方式．通常受到严重和急性的损伤 （比如急性的缺氧和突然的营养供给不足等），严重的物理化 学伤害（热、清洗剂、强碱、辐射等）都会引起细胞的坏死。细 胞内的ＡＴＰ含量的降低，高浓度的ＲＯＳ（氧化物），ＢＣＬ一２的 大量表达引起的ＢＣＬ家族蛋白表达的失衡，ｃａｓｐａｓｅｓ活性被 抑制，都可能会造成细胞的坏死途径１３ｏｌ。 ６小结 在细胞的研究中．随着作用条件的不同．以及细胞的种 类，人们的研究方法的不同，因而细胞会产生不同的死亡方 式．表现出不同的形态．在分子机制上以及死亡机制都有各 自明显的特征，但在很多方面也存在诸多相似和交叉。『１１于 实验条件的复杂性和科学技术的局限性．不能真实地反映体 内的环境，因此在许多方面还有待于进一步研究，具体表现 在以下几个方面：①具体死亡机制尚未弄清：到目前为止，各 种细胞死亡方式的机理还没有彻底的弄清楚．特另Ｕ是细胞内 一些分子对细胞死亡的作用机制，细胞死亡途径还有争论， Ｄａｎｉｅｌ等 认为凋亡的途径包括三种（线粒体介导的，内质网 介导的，死亡受体介导）．而不是如前所述两种；②可能存在其 它的细胞死亡方式：随着研究的发展，细胞内还有没有其它 的死亡方式的存在，还有等于进一步研究；③细胞死亡的定 义和分类还有待于进一步探讨：细胞的坏死到底属于最终结 果，还是属于一种细胞死亡方式，已引起广泛的关注，已有研 究表明细胞坏死通常也发生在细胞凋亡之后Ｉｌ１．￣：１９９７年美 国毒理病理学家学会细胞死亡命名委员会建议，在应用中将 坏死名称作为一种诊断，坏死前细胞如表现凋亡特征则称之 为凋亡样坏死（ａｐｏｐｔｏｔｉｃｎｅｃｒｏｓｉｓ）；若出现的是胀亡特点，则称 为肿胀样坏死（ｏｎｃｏｔｉｃｎｅｃｒｏｓｉｓ）ｔ Ｉ：④各种细胞死亡方式的交 叉：从上述的几种细胞死亡方式来看，各种细胞死亡方式机 理之间存在着交叉．同时还可以互相发生转变，例如凋亡在 一定条件下可以转变为坏死／３２－３４．３ａＩ：⑤细胞种类、环境可产生 不同的细胞死亡方式：同一种细胞由于不同的环境刺激可以 存在不同的细胞死亡方式；不同种类细胞受同一环境的刺激 所产生的细胞死亡方式也可能不同；同一环境下，同种类细 胞，外界作用因子的剂量的大小，也可造成不同的细胞死亡方 式；即使同一环境，同种类细胞也可以产生两种或两种以上 的细胞死亡方式．有研究报道用一种名为Ｐｈｘ的化合物作用 于人类Ｂ淋巴母细胞时．凋亡和坏死现象同时产生ｌ￣ｌ；Ｊａｍｅｓ 等用ＶＫ３和ＶＣ以１：１００的比例作用肿瘤细胞时．同时观察 到了ａｐｏｐｔｏｓｉｓ和ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓＩ Ｉ：Ｆａｒｉｄ Ｍｏｉｎｆａｒｔ等１３６１发现在在 粉刺状乳房导管原位癌细胞中同时存在凋亡、胀亡、坏死三 种方式：⑥体内和体外存在差异：目前许多细胞的死亡方式 的研究都是在体外进行．细胞释放的一些抗原、因子等在体 外实验过程中由于各种原因可能被稀释或破坏；同时体内的 免疫系统也影响细胞死亡方式．因此体内和体外的环境差异 可能产生不同的结果１３７１。这些都有待于进一步的研究。 参考文献 １ Ｅｎａｒｉ Ｍ，Ｓａｋａｈｉｒａ Ｈ，Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｈ．ｅｔ ａ１．Ａ ｃａｓｐａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
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・ｌ２５２・ 塞屋医垫 查２Ｑ 生！Ｑ 墓２３鲞笫！Ｑ期Ｐｒａｅ Ｊ Ｍ困 Ｐｈａｒｍ．Ｖｏ１ ２３，２００６—１０ Ｎｏ．１０ ＤＮａｓｅ ｔｈａｔ ｄｅｇｒａｄｅｓ ＤＮＡ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １ＣＡＤ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９１：４３ ２ Ｓｕｓｉｎ ＳＡ。Ｌｏｒｅｎｚｏ ＨＫ。Ｚａｍｚａｍｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｅｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９。３９７：４４ｌ ３ Ｓａｈａｒａ Ｓ。Ａｏｔｏ Ｍ，Ｅｇｕｅｈｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｅｉｎｕｓ ｉｓ ａ ｃａｓｐａｓｅ一３一 ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ａｐｏｐｔｏｔｉｅ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９。 ４０１：１６８ ４ Ｚａｍｚａｍｉ Ｎ，Ｋｒｏｅｍｅｒ Ｇ．Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｍａｔｔｅｒ ｉｎ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｎａｔｕｒｅ。 ｌ９９９．４０１：１２７ ５ Ｍａｒｔｉｎ Ｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｄ．Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ｄｅａｔｈ ｂｙ ａ ｔｈｏｕｓａｎｄ ｃｕｔｓ？Ｃｅｌｌ，１９９５，８２：３４９ ６ Ｂｅｈｌ Ｃ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ａｈｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ｒｅｖｉｅｗ）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｍｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２Ｏｏｏ。１０７：ｌ ３２５ ７ Ｗｉｌｉａｍｓ ＧＴ，Ｓｍｉｔｈ ＣＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｉｓｉ：ｇｅｎｅｔｉｅ ｅｏｎｔｌｏｉｓ ｏｎ ｅｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｃｅｌｌ。７４：７７７ ８ Ｊａｎ Ｐ。Ｔｕｅｋｅｒｍａｎｎ，Ａｎｎａ ＫＩｅｉｍａｎ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｅｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｇｌｕｅｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｏｒｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５， ４２（１）：７ｌ ９ Ｌｅｒｉ Ａ，Ｋｕｂａｓｉａｋ。Ｏｌｇａ Ｍ．ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ａｃｉｄｏｓｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｃｙｔｅ ｄｅａｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｂｃｌ－２ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＮＩＰ３． ＰＮＡＳ，２００２，９９（２０）：１２８２５ １０ Ｂａｔｅｓ Ｓ，Ｖｏｕｓｄｅｎ ＫＨ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐ５３－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ｃｅｌｌｕｌｒａ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９９，５５：２８ ｌｌ Ｍａｊｎｏ Ｇｄｏｒｉｓ １．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ｏｎｃｏｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｅｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ。１９９５，１４６：３ ｌ２ Ｌｉｅｂｅｒｔｈａｌ Ｗ．Ｍｅｎｚａ ＳＡ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ ＪＳ．Ｇｒａｄｅｄ＾－ＴＰ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｃａｌｌ ｃａｕｓｅ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｍｏｕｓｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｔｕｂｕｌｒａ ｃｅｌｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ。ｌ９９８，２７４：３ １５ １３ Ｅｇｕｅｈｉ Ｙ，Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｓ，Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ Ｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９７，５７，１８３５ １４ Ｈａｒｒｉｍａｎ ＪＦ，Ｌｉｕ ＸＬ，Ａｌｅｏ ＭＤ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｃａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｌｐａｉｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄ ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２００２。９：７３４ １５ ＨｏｎｇＨｕｉ Ｚｈａｎｇ，ＹｕＨｕｉ Ｘｕ，ＪｉＪｉｅ Ｇｕ．Ａ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ａ ｍＡｂ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｔｙｐｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｏｎｃｏｓｉｓ Ｐｒｃｏ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ。１９９８，９５：６２９０ １６ Ａｓｈｅｒ Ｅ，Ｐａｙｎｅ ＣＭ。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ Ｃ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ＥＢＶ－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌ ｅｌｅｅｔｒｏｐｈｒｅｓｉｓ， ｌｉｇｈｔ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｏｒｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．ＩＩ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ— ｃｌｓａｓｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ（“ｐａｒａ－ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”１ ｂｙ ｔｒｉｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１９９５，１９（１－２）：１０７ ｌ ７ Ｓａｂｉｎａ Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ，ｌａｎ ｄｅ Ｂｅｌｌｅ，Ｄａｌｅ Ｅ．Ｂｒｅｄｅｓｅｎ．Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ． ｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｆｏｒｍ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０００， ９７：１４３７６ １ ８ Ｋｉｔａｎａｋａ Ｃ，Ｋｕｃｈｉｎｏ Ｙ．Ｃａｓｐａｓｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｗｉｔｈ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｒｅｒ，１９９９，６（６）：５０８ １９ Ｙｉｎｇ Ｗａｎｇ，Ｘｉｎａｔｉｎｇ Ｌｉ，Ｌｕ Ｗａｎｇ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｐａｒａｐｔｏｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，ｔｉｒｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＴＡＪ［ｒＲＯＹ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＰＤＣＤ５ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ。ｌ １７：１５２５ ２０ Ｌｏｒｅｎｚｅｎ Ｊ，Ｔｈｉｅｌｅ Ｊ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｒ．Ｔｈｅ ｍｕｍｍｉｉｆｅｄ Ｈｏｄｇｋｉｎ：ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ ｄｅｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９９７。ｌ８２：２８８ ２ １ Ｇｉｌｌｏｔｅａｕｘ Ｊ。Ｊａｍｉｓｏｎ ＪＭ，Ｖｅｎｕｇｏｐａｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．ｃＳａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｏｒｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｓｙ－ ｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ－ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ３ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌ１．Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｉｅｒｏｓｅ Ｉｎｔ， １９９５．９：１０９ ２２ Ｇｉｌｌｏｔｅａｕｘ ＪＪａｍｉｓｏｎ ＪＭ，Ａｒｎｏｌｄ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｃｅｒ ｅｅｌｌ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｂｙ ａｕｔｏｓｅｈｉｚｉｓ：ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ：ｖｉｔｍａｉｎ Ｋ３ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｔ２４ ｃｅｌｌｓ．Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｉｅｒｏｓｅ Ｉｎｔ，１９９８，２０：５６４ ２３胡佳，陈代伦．简介一种新的细胞坏死一胞体割裂．电子显微学 报，２００４，２３（４）：３３９ ２４ Ｊａｍｅｓ Ｍ，Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｊａｃｑｕｅｓ Ｇｉｌｌｏｔｅａｕｘ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｂｉｃｏｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。２００３，６３：１７７３ ２５ Ｈｅｎｒｙ Ｓ，Ｔａｐｅｒｄａｍｅｓ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｂｙ ｄｉｅｔａｒｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ：Ｋ３ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００４，７５：９５５ ２６ Ｊｕｌｉｅｎ Ｖｅｒｒａｘｄｕｌｉｅ Ｃａｄｒｏｂｂｉ，Ｍａｒｉａｎｎｅ Ｄｅｌｖａｕｘ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｓｓｅｃｉ— ａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎｓ Ｃ ａｎｄ Ｋ３ ｋｉｌｌｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｍａｉｎｌｙ ｂｙ ａｕｔｏ－ ｓｅｈｉｚｉｓ，ａ ｎｏｖｅｌ ｆｏｒｍ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｕｓｅ ａｓ ｅｏａｄｊｕｖａｎｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｅａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ－ ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ，２００３。３８：４５ ｌ ２７ Ｊａｍｉｓｏｎ Ｍ，Ｇｉｌｏｔａｅｕｘ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｎａｓｓｉｒｉ Ｍ Ｒｅｚａ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ａｕｔｏｓｃｈｉｚｉｓ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ａｎｄ Ｖｉｔｍａｉｎ Ｋ３ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｉｃｏｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，６７：３３７ ２８ Ｄｅｎｅｃｋｅｒ Ｇ，Ｖｅｒｏａｍｍｅｎ Ｄ，Ｄｅｃｌｅｒｅｑ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｔｉｅ ａｎｄ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｅｅｄ ｂｙ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎｒｅｅｅｐｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｃｅｕｌｒａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｅｅｓ，２００１。５８：３５６ ２９潘耀谦．细胞凋亡与细胞坏死比较的研究进展．动物医学进展， ２０００，２１（４）：５ ３０ Ｄｅｎｅｃｋｅｒ Ｇ，Ｖｅｒｏａｍｍｅｎ Ｄ，Ｄｅｃｌｅｒｅｑ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｔｉｅ ａｎｄ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｅｕｌｒａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｅｅｓ．２００１，５８：３５６ ３ １ Ｌｅｖｉｎ Ｓ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ｏｒ ｏｎｃｏｓｉｓ：ｗｈａｔ ｉｓ ｙｏｕｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ？Ａ ｅｒｐｏ￣ｆｏｒｍ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏ— ｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｔｏｘｉｅｏｌ Ｓｃｉ，１９９８。４１：１５５ ３２ Ａｌａｎ Ｍｅｌｅｈｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃｏｕｇｈ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｔｏｄｒｙｋ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｗｈａｔ ｓ ｉｎ ａ ｎａｍｅ？Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ。１９９９，７７：８２４ ３３ Ｃｓａｈａ Ｓｏｔｉ，Ａｍｅｒｅ Ｓｕｂｂａｒａｏ Ｓｒｅｅｄｈａｒｔ，Ｐｅｔｅｒ Ｃｓｅｒｍｅｌｙ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｅ￣ｕａｒ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ａｓ ａ ｐｏ－ ｔｅｎｔｉａｌ ｓｗｉｔｃｈ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ，２００３，２：３９ ３４ Ｌａｕｍ Ｐａｐｕｅｅｉ。Ｌｕｃｉａ Ｆｏｒｍｉ＠ｉ。Ｎｉｃｏｌａ Ｓｃｈｉａｖｏｎｅ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｓｈｉｆｔｓ ｔｏ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｖｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｂｙ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｃ—ｍｙｃ ａｎｄ ｂｃｌ一２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ． ２００４，３１６：１９７ ３５ Ｋｏｓｈｉｂｕ—Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｊ，Ａｋａｚａｗａ Ｍ，１ｗａｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，２一ａｍｉｎｏ－４，４ａ－ｄｉｈｙｄｒｏ－－４ａ， ７－－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３Ｈ－ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ－３－．．－ｏｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｂｌｓａｔｏｉｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ：ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ ｍｉｘｅｄ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ。２００２，１２８： ３６３ ３６ Ｆａｒｉｄ Ｍｏｉｎｆｒａ，Ｃｉａｒａｎ Ｍａｎｎｉｏｎ，Ｙａｎ—Ｇａｏ Ｍａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｍｍａｒｙ “Ｃｏｍｅｄｏ”－ＤＣＩＳ：Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｏｎｃｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ：Ａｎ Ｅｌｅｃｔｏｒｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ８ Ｃａｓｅｓ．Ｕｌｔｒｓａｔｒｕｃｔｕｒｌａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０００，２４：１３５ ３７ Ａｌａｎ Ｍｅｌｅｈｅｒ，Ｍｉｅｈａｅｌ Ｃｏｕｇｈ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｔｏｄｒｙｋ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ－ｏｔｈｅｒａｐｙ：ｗｈａｔ’ｓ ｉｎ ａ ｎａｍｅＪ Ｍｏｌ Ｍｅｄ。１９９９。７７：８２４ ３８ ＰＴ Ｄａｎｉｅ１．Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｄｅａｔｈ．Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｅｔ－ ｉｎｇ ｒｅｐｏｒｔ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０００，１４：２０３５ 【收稿１３期：２００６—０２—２２】 【本文编辑：韩仲珙】
