2024年3月27日发(作者：)
·６５６· 临床内科杂志２０１３年１０月第３０卷第１０期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１０ 综述与讲座· 生物制剂在类风湿关节炎的应用进展 刘霞王国春 ［关键词］类风湿关节炎；生物制剂 类风湿关节炎（ＲＡ）是１种以进行性、侵蚀性关节 ｍｇ，每周１次。ＣＬＩＰＰＥＲ等多项临床试验显示，依那 破坏为特征性病理改变的全身性自身免疫病。虽然传 统的改善病情抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）对于缓解ＲＡ病情 发挥了重要的作用，但仍有部分患者不能达到预期治 疗目标。随着生物技术的迅猛发展，目前已有多种生 物制剂应用于临床，这些生物制剂在控制ＲＡ急性炎 西普与安慰剂相比，可以显著降低ＲＡ病情活动性、改 善患者的健康评定调查量表（ＨＡＱ）评分 １－２］。ＴＥＭＰＯ 试验则证实依那西普与甲氨蝶呤（ＭＴＸ）联用与两者 单用相比，不但可以更有效地缓解病情，而且可以显著 延缓疾病影像学进展 ｊ。另外，国内对于依那西普 （商品名：益赛普、强克）的多中心、随机、双盲、对照临 床研究也得出了相似的结论。 症以及改善病情方面发挥了重要的作用。 一、用于治疗ＲＡ的生物制剂 英夫利昔单抗（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）是１种人鼠嵌合的单 １．肿瘤坏死因子．ｄ（ＴＮＦ－０１）抑制剂：是在ＲＡ中 应用最早、最广泛的生物制剂。ＴＮＦ一 作为１种重要 的促炎因子，介导了ＲＡ病程中的多种炎症反应。 依那西普（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）是完全人源化ＴＮＦ受体 ｐ７５和人免疫球蛋白Ｆｃ段融合表达形成的蛋白。推 克隆抗体，可以高亲和力地与膜结合型以及游离型 ＴＮＦ一仪结合，从而阻断ＴＮＦ． 的生物学效应。推荐剂 量是３ ｍｇ／ｋｇ或６ ｍｇ／ｋｇ，静脉注射，分别于第０、２、６ 周，以及之后每８周给药１次。ＡＴｒＲＡＣＴ和ＡＳＰＩＲＥ 等研究证实了英夫利昔单抗与ＭＴＸ联合使用治疗ＲＡ 的安全性和有效性。瑞典的一项研究 选择单用 荐剂量是每次２５ｍｇ，皮下注射，每周２次；或每次５０ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２０１３．１０．００２ ＭＴＸ治疗失败的早期ＲＡ患者作为研究对象，以ＭＴＸ 联合英夫利昔单抗与ＭＴＸ联合柳氮磺吡啶、羟氯喹进 作者单位：１０００２９北京中日友好医院风湿免疫科 ｉｆｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＡＰＩＤ—ＰｓＡ ２４．ｗｅｅｋ ｐｈａｓｅ Ｉｌｌ ｄｏｕｂｌｅ．．ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ．．ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｅｒｔｏｌｉ． ．『３１］Ｍｃｌｎｎｅｓ ＩＢ，Ｓｉｅｐｅｒ Ｊ，Ｂｒａｕｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｅｃｕｋｉｎｕｍ— ａｂ．ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ—ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１７Ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ—ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ ２４一ｗｅｅｋ．ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ｌＩ ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｉａ１．Ａｎｎ ｒｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ１．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１３．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ ［２４］Ｆｅｎｉｘ—Ｃａｂａｌｌｅｒｏ Ｓ，Ａｌｅｇｒｅ—ｄｅｌ Ｒｅｙ ＥＪ，Ｃａｓｔａｎｏ－Ｌａｒａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ，ｅｔａｎｅｒ． ｃｅｐｔ，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ａｎｄ ｇｏｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔ— ｈｅｒ．２０１３．３８：２８６－２９３． Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１３．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ ［３２］Ｋｒａａｎ Ｍｃ，ｖａｌｌ Ｋｕｉｊｋ Ａｗ，Ｄｉｎａｎｔ ＨＪ，ｅｔ ａ１．Ａｌｅｆａｃｅｐｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐｓｏ— ｒｉａｔｉｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｓｙｎｏｖｉａ１ ｔｉｓｓｕｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｅａＩ ｓｉｇｎｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００２．４６：２７７６—２７８４． ｆ ２５ ｆ １ｗａｋｕｒａ Ｙ．Ｉｓｈｉｇａｍｅ Ｈ．Ｔｈｅ ＩＬ－２３／ＩＬ．１７ ａｘｉｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００６，ｌｌ６：１２１８一ｌ２２２． ［２６］Ａｆｚａｌｉ Ｂ，Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ｇ，Ｌｅｅｈｌｅｒ ＲＩ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆＴ ｈｅｌｐｅｒ １７（＿ｒｈｌ７） ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ（Ｔｒｅｇ）ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏ— ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃ１ｊｏ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏ１．２００７，１４８：３２４６． Ｊ ３３ Ｍｅａｓｅ ＰＪ．Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ ＥＣ．Ａｌｅｆａｅｅｐｔ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍ— ｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００６， ５４：１６３８—１６４５． １ ２７ ｌＬｅｉｐｅ Ｊ，Ｇｒｕｎｋｅ Ｍ，Ｄｅｃｈａｎｔ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ０ｆ ｒｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ． ｉｍｍｕｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０．６２：２８７６－２８８５． ｆ ３４］Ｍｅａｓｅ ＰＪ，Ｒｅｉｃｈ Ｋ．Ａｌｅｆａｃｅｐｔ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎ！ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔ— ｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅ． ２８｝Ｇｏｔｔｌｉｅｂ Ａ，Ｍｅｎｔｅｒ Ａ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ ｈｕｍａｎ ｉｎ— ｔｅｒｌｃｕｋｉｎ １ ２／２３ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒａｎｄｏｍ— ｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ．ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａ１．Ｌａｎｃｅｔ，２００９， ３７３：６３３－６４０． ｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏ１．２００９．６０：４０２－４ｌ １． 『３５］Ｍｅａｓｅ Ｐ，Ｇｅｎｏｖｅｓｅ ＭＣ，Ｇｌａｄｓｔｅｉｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｓｉｘ—ｍｏｎｔｈ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｉｒａ１．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３：９３９－９４８． ［２９］ＭｃＩｎｎｅｓ ＩＢ，Ｋａｖａｎａｕｇｈ Ａ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＡＢ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：１ ｙｅａｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ３，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ．ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＰＳＵＭＭＩＴ １ ［３６］Ｘｉｅ Ｘ，Ｃｈｅｎ Ｊｗ，“Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａ Ｔ—ｃｅｌｌ—ｂａｓｅｄ ｅｎｚｙｕｌｅ·ｌｉｎｋｅｄ ｉｉｎｍｕｎｏｓｐｏｔ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓ— ｅａｓｅｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１】．１】：】５５一】６】 ｔｉａ１ｒ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１３，３８２：７８０－７８９． ［３Ｏ］Ｋａｖａｎａｕｇｈ Ａ，Ｍｅｎｔｅｒ Ａ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ ｏｎ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ·－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏ·－ ｉｒａｔｉｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ．ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ Ｃｕｒｔ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２０１０，２６：２３８５－２３９２． （收稿日期：２０１３－０９—２２） （本文编辑：关隽）
临床内科杂志２０１３年１０月第３０卷第ｌ０期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１０ ·６５７· 行对照研究，得出英夫利昔单抗组比柳氮磺吡啶、羟氯 喹组疗效更佳，表明ＭＴＸ治疗失败的早期ＲＡ患者加 用英夫利昔单抗比加用传统ＤＭＡＲＤｓ获益更多。 ＢｅＳｔ研究结果显示，初始联合英夫利昔单抗和ＭＴＸ治 种重组的非糖基化人源性ＩＬ一１受体拮抗剂，它通过阻 断ＩＬ一１与其受体结合而发挥作用。ＯＭＥＧＡ研究¨ 显示，阿那白滞素１００ ｍ ｄ与ＤＭＡＲＤｓ联合应用可以 安全、有效地改善ＲＡ患者的病情。值得注意的是，虽 疗组的１９％ＲＡ患者５年后可以停用所有药物，第６ 年这些患者在停药状态仍维持临床缓解 Ｊ。 阿达木单抗（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）是１种可以与ＴＮＦ． 然阿那白滞素治疗ＲＡ有效，但由于其需要每日注射 给药，且有文献报道其总体疗效不如ＴＮＦ－Ｏｒ．抑制剂， 其不良反应也更为常见。因此，该药在ＲＡ的临床治 疗应用上有一定的局限性。 特异性结合的重组人源性ＩｇＧｌ单克隆抗体，它不但可 以结合游离ＴＮＦ－Ｏｒ．以阻断ＴＮＦ 仅的炎性效应，而且还 ３．Ｂ细胞清除剂：利妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）是人鼠 可以在补体作用下溶解已经结合ＴＮＦ一０【的炎性细胞， 从而达到有效的抗炎作用。推荐剂量为４０ ｍｇ，皮下 注射，每周１次。ＡＲＭＡＤＡ研究结果表明，在ＭＴＸ治 疗失败的ＲＡ患者中加用阿达木单抗可以显著提高临 床缓解率 Ｊ。另外，１项１０年的研究显示，阿达木单 抗与ＭＴＸ联合使用可长期维持ＲＡ病情缓解 。 戈里木单抗（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）是１种新的全人源化 ＴＮＦ—ｏ【单克隆抗体。推荐剂量为５０ ｍｇ，每月１次，皮 下注射。Ｇｏ．ＡＦＴＥＲ研究 表明，对其他ＴＮＦ． 抑制 剂不耐受或疗效不佳的活动性ＲＡ患者换用戈里木单 抗治疗，能够安全有效地缓解疾病的活动性。 塞托珠单抗（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ１）是１种聚乙二醇 修饰的人源化ＴＮＦ． 抗体Ｆａｂ段。由于聚乙二醇的 修饰，使该药半衰期达１４天，在给药间隔上可以长达 ４周；与其他ＴＮＦ－仅抑制剂相比，该药缺乏Ｆｃ段。因 此，不能形成免疫复合物或激活补体，不能启动抗体或 补体依赖的细胞毒作用，从而减少潜在的不良反应。 ＦＡＳＴ４ＷＡＲＤ研究 显示，对传统ＤＭＡＲＤｓ治疗失败 的患者接受塞托珠单抗治疗仍然有效。 ２．白细胞介素（ＩＬ）拮抗剂 托珠单抗（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）是ＩｇＧ１型人源化ＩＬ一６受 体单克隆抗体。该药已于２０１３年３月在我国上市，被 批准用于ＤＭＡＲＤｓ治疗应答佳的中重度活动性成年 ＲＡ患者。推荐剂量为８ ｍｇ／ｋｇ，每次最大量为８００ ｍｇ，每４周１次。ＡＭＢＩＴＩＯＮ、ＳＡＴＯＲＩ研究均显示，单 独使用托珠单抗较传统ＭＴＸ治疗更有效，并且在针对 ＭＴＸ治疗失败的患者中使用托珠单抗仍然有效¨ 。 尽管单独使用托珠单抗较ＭＴＸ有效，但是有临床试验 证实，两者联合应用可以使采用美国风湿病学会所制 定标准ＡＣＲ２０、ＡＣＲＳ０以及ＡＣＲ７０的缓解率更高。 因此，目前在使用托珠单抗治疗ＲＡ时，如无ＭＴＸ使 用禁忌，仍然推荐联合使用ＭＴＸ以更有效地达到临床 缓解以及阻断骨质破坏。 阿那白滞素（Ａｎａｋｉｎｒａ）是重组人源性ＩＬ一１受体拮 抗剂。ＩＬ．１是１种重要的炎性细胞因子，与ＲＡ的滑 膜炎症以及骨质破坏过程密切相关。阿那白滞素为１ 嵌合型ＣＤ 。单克隆抗体，通过补体活化经典途径、抗 体依赖细胞毒作用介导Ｂ细胞凋亡，也可直接抑制Ｂ 细胞生长并诱导其凋亡。该药最初被用于难治性非霍 奇金淋巴瘤的治疗，由于Ｂ细胞在ＲＡ发病以及炎症 反应过程中发挥着重要的作用，因此有人尝试将利妥 昔单抗用于难治性ＲＡ的治疗。经临床反复验证， ２００６年该药被美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准治疗 对１种或多种ＴＮＦ一仪抑制剂不敏感的活动性ＲＡ。近 期的多项研究证实，利妥昔单抗对于传统ＤＭＡＲＤｓ治 疗失败或者对ＴＮＦ—ＯＬ抑制剂反应性差的ＲＡ患者有较 高的临床诱导缓解率，并且在阻断影像学进展方面也 有显著的效果。 ４．细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４（ＣＴＬＡ４）：阿巴西 普（ｈｂａｔａｃｅｐｔ）是人源性ＣＴＬＡ４胞外段与人免疫球蛋 白ＩｇＧ１ Ｆｃ段的融合蛋白，可以阻止Ｔ细胞活化。一 项Ⅲ期临床试验显示，该药单独或联合其他传统 ＤＭＡＲＤｓ治疗难治性ＲＡ时，ＡＣＲ２０、ＡＣＲＳ０、ＡＣＲ７０ 缓解可以持续稳定２年以上，并且该药对患者的生活 质量有所改善。ＡＲＲＩＶＥ研究¨ 表明，当ＴＮＦ拮抗剂 治疗失败后直接换用阿巴西普治疗并没有明显增加不 良反应，而且两组治疗效果比较也无明显差异。因此， 对于其他生物制剂无效的患者，可以直接接受阿巴西 普治疗，无需经过药物洗脱期。 二、生物制剂在ＲＡ治疗中的运用原则 ＲＡ治疗目标是使患者尽早达到疾病的临床缓解 或降低疾病活动度，生物制剂的应用大大提高了ＲＡ 治疗的达标率。２０１３年ＥＵＬＡＲ指南推荐：传统 ＤＭＡＲＤｓ单药或联合应用为ＲＡ一线治疗，所有生物 制剂作为ＲＡ二线治疗的有效性及安全性相当；如果 一线ＤＭＡＲＤｓ治疗未达标，且有ＲＡ不良预后因素时， 应考虑加用生物制剂；当对ＭＴＸ和（或）其他传统 ＤＭＡＲＤｓ疗效不佳时，无论是否同时使用糖皮质激素， 应在ＭＴＸ基础上加用１种生物制剂，可以是ＴＮＦ— 抑制剂、阿巴西普或托珠单抗。 目前对于各种生物制剂疗效差别的头对头研究甚
·６５８· ２０１３年１０月第３０卷第１０期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１０ 少，但一项对全球１３个大样本双盲对照研究的系统分 析说明，不论是哪！种ＴＮＦ一 抑制剂，以ＡＣＲ２０、 ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０作为评判标准，常规推荐剂量的治疗 效果是类似的，高于推荐剂量治疗效果也与推荐剂量 类似¨ 。在长期观察研究中，一些ＲＡ患者应用 ＴＮＦ—ｏｌ抑制剂后疗效能维持１０年以上；部分患者可能 在药物应用过程中失去疗效，此时换用另１种ＴＮＦ—ｏｔ 抑制剂多数仍有疗效。因此，２０１３ ＥＵＬＡＲ指南指出， 对１种生物制剂无效者，应换用另外１种生物制剂；对 １种ＴＮＦ—Ｑ抑制剂无效者可改用另１种ＴＮＦ．ｏｔ抑制 剂，或阿巴昔普、利妥昔单抗、托珠单抗。ＲＡ患者给 予规定剂量的ＴＮＦ．ｏｔ抑制剂后可在２～４周起效，多 在１２～１４周达最大疗效，如在此期间未见药物疗效应 重新评估是否继续应用。当疗效不佳时可考虑增加剂 量或缩短时问间隔 。如患者病情持续缓解，可考虑 逐渐减药，首先应减少糖皮质激素用量，之后再减少生 物制剂用量，尤其是当生物制剂与传统ＤＭＡＲＤｓ合 用时。 三、生物制剂的安全性问题 鉴于生物制剂靶向性地阻断疾病发病的特异性环 节，理论上对正常组织的影响较小，在提高疗效的同时 不良反应的风险也降低。但是，安全性问题仍然值得 特别关注。生物制剂常见的不良反应有感染、皮肤过 敏反应、输液反应、多发性硬化症样神经脱髓鞘反应、 恶性肿瘤等。因此，在使用生物制剂前，尤其是使用 ＴＮＦ一仪抑制剂时，应注意筛查和评估用药风险，排除各 种活动性感染，如结核、病毒性肝炎、重症感染、心力衰 竭、恶性肿瘤、多发性硬化等。使用生物制剂过程中， 随着时间的延长，一些相关不良反应可能随之显现，需 密切监测。也有一些关于使用生物制剂患者发生肿瘤 的病例报道，但目前还缺乏系统性评价。 生物制剂对女性妊娠时的安全性尚不明确。 ＴＮＦ一 抑制剂被ＦＤＡ列为Ｂ级药物，多数研究提示， 接受与未接受ＴＮＦ．ｏｔ抑制剂治疗的女性异常妊娠率 大致相当。既往研究结果显示，在停用可致畸的传统 ＤＭＡＲＤｓ药物、准备怀孕期间或妊娠早期ＲＡ病情活 动时，使用抗ＴＮＦ． 治疗是安全、有效的 。目前，利 妥昔单抗、阿巴昔普被ＦＤＡ列为ｃ级药物，在妊娠患 者中应用的报道甚少。至于那些更晚出现、更新的生 物制剂，妊娠相关的临床研究几乎是空白。最安全的 策略是在怀孕前停用这些药物。在过去的十余年中， 生物制剂在ＲＡ的临床应用中取得了重大突破，在ＲＡ 治疗进展中具有里程碑意义。相信随着越来越多新型 生物制剂的出现，越来越多相关临床研究的完成，风湿 学界同仁将能更好地利用这一利器使ＲＡ治疗更规 范，患者的预后更佳。 参 考 文 献 ［１］Ｈｏｍｅｆｆ Ｇ，Ｂｕｒｇｏｓ—Ｖａｒｇａｓ Ｒ，Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｐｅｎ．１ａｂｅｌ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｏｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｏｌｉｇｏａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒ— ｔｂｒｉｔｉｓ．ｅｎｔｈｅｓｉｔｉｓ．ｒｅｌａｔｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｐａｒｔ ｌ（ｗｅｅｋ １２）ｏｆ ｔｈｅ ＣＬＩＰＰＥＲ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１３．１ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔＪ ［２］Ｂａｄｄｌｅｙ ＪＷ，Ｗｉｎｔｈｒｏｐ ＫＬ，Ｃｈｅｎ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｎ－ｖｉｒａｌ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ ｉｎｆｅｃ— ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｅｗ ｕｓｅｒｓ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡｆｅｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ＴｈＥＲａｐｙ（ＳＡＢＥＲ）Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１３．【Ｅｐｕｂ ａｈｃａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ】 ［３］Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ Ｄ，Ｋｌａｒｅｓｋｏｇ Ｌ，Ｓｉｎｇｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔ— ｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｈｅ ＴＥＭＰ０ ｔｒｉａｌ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００５，６５： ３２８—３３４． ｆ ４ Ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ＲＦ，Ｅｍｅｓｔａｍ Ｓ，Ｇｅｂｏｒｅｋ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｊｏｆｌｌｘ— ｉｍａｂ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｓｗｅｌｏｔ ｔｉｒａ１）：Ｉ＿ ｙｅａｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａ１．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４：４５９－４６６． （５］Ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｏｏｉｊ ＳＭ，ｌｅ Ｃｅｓｓｉｅ Ｓ，Ｇｏｅｋｏｏｐ—Ｒｕｉｔｅｒｍａｎ ＹＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｒａｄｉｏｆｏｇｉｃａｌ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｉｔｉａｌ ｖｓ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００９．６８：１１５３。ｌ１５８． 『６ Ｉ Ｗｅｉａｂｌａｔｔ ＭＥ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ ＥＣ。Ｆｕｔ￣ｔ ＤＥ，ｅｔ ａ１．Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕ— ｎｌａｎ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ“ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ０ｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔａｋｉｎｇ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ．ｔｈｅ ＡＲＭＡＤＡ ｔｉｒａ１．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００３，４８：３５－４５． 『７ Ｋｅｙｓｔｏｎｅ ＥＣ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ Ｄ，Ｋａｖａｎａｕｇｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ— ａｌ，ａｎｄ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ Ｌｏｎｇｔｅｒｍ Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ Ｐ１ｕｓ Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ－ ａｔｅ：Ｆｉｎａｌ １０一ｙｅａｒ Ｄａｔａ ｉｎ Ｌｏｎｇｓｔａｎｄｉｎｇ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｒｈｅｕ— ｎｌａｔｏ１．２０１３，４０：１４８７．１４９７． ［８］Ｓｍｏｌｅｎ ＪＳ，Ｋａｙ Ｊ，Ｌａｎｄｅｗ６ ＲＢ，ｅｔ ａ１．Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｈｏ ｈａｖｅ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｅｔｏｒ ｊｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｌｏｎｇ．ｔｅｒｍ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ．ｐｌａｃｅｂｏ．ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＧＯ．ＡＦＴＥＲ ｓｔｕｄｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｗｅｅｋ ｌ６０． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１２，７１：１６７１－１６７９． ［９ ｌ Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ Ｒ，Ｖｅｎｃｏｖｓｋｙ Ｊ，ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ＲＦ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｈ ｐｅｇｏｌ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｅｖｅｒｙ ４ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｆａｉｌｉｎｇ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅ ＦＡＳＴ４ＷＡＲＤ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００９，６８：８０５—８１１． 『ｌＯ］Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｎ，Ｍｉｙａｓａｋａ Ｎ。Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎａｄｅ— ｑｕａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（ＳＡＴＯＲＩ）：ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｓ— ｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ＩＬ－６ ｒｅ— ｅｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｏｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏ】，２００９，１９：１２一ｌ９． 【ｌ１］Ｌｅ ＬｏｅｔＸ，Ｎ０ｒｄｓｔｒｏｍ Ｄ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｍｍｋｉｎｒａ ｏｎｆｕｎｃ— ｌｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｏｎ— ｃｏｍｉｔａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＯＭＥＧＡ Ｔｒｉａ１．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏ１．２００８，３５：１５３８ １５４４． 『１２］Ｓｃｈｉｆ Ｍ，Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ Ｃ．Ｈｕｆｆｓｔｕｔｔｅｒ ＪＥ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ６－ｍｏｎｔｈ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉ— ｃａｃｙ ｏｆ ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｈｏ ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ ａ ｗａｓｈｏｕｔ ａｆｔｅｒ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｗｅｒｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｗｉｔｃｈｅｄ ｔｏ ａｂａｔａｅｅｐｔ：ｔｈｅ ＡＲＲⅣＥ ｔｉｒａ１．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００９，６８： ｌ７０８．１７１４． ｆ１３］Ａｌｏｎｓｏ．Ｒｕｉｚ Ａ，Ｐｉｊｏａｎ Ｂ，Ａｎｓｕａｔｅｇｕｉ Ｅ，ｅｉ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｅｔｏｒ ａｌ— ｐｈａ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ．ＢＭＣ Ｍｕｓｅｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｄｉｓｏｒｄ．２０Ｏ８，９：５２ ｆ ｌ４ １ Ｅｕｒｓｔ ＤＥ．Ｋｅｙｓｔｏｎｅ ＥＣ，ＦＩｅｉｓｃｈｍａｎｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｄａｔｅｄ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅ— ｍｅｎｔ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｉｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００９． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１０，６９（Ｓｕｐｐｌ １）：ｉ２—２９． １５］Ｈａｚｅｓ ＪＭ，Ｃｏｕｌｉｅ ＰＧ，Ｇｅｅｎｅｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｇ— ｎａｎｃｙ：ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐａｔｈ０ｐｈｙｓｉ０ｌｏ ｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａ－ ｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｕｓｅ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０１１，５Ｏ：１９５５—１９６８． （收稿日期：２０１３－０９．２０） （本文编辑：关隽）
