2024年3月17日发(作者：)
实用疼痛学杂志２０１３年６月第９卷第３期Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎ Ｊ，Ｊｕｎｅ ２０１３，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．３ ２２３ ．综述与讲座． 紧张型头痛及应用Ａ型肉毒毒素 治疗的研究进展 梁立超 高勇 徐昕 谭树颖 于慧 王德强 【摘要】紧张型头痛是临床常见的头痛类型之一，目前采用Ａ型肉毒毒素治疗此症的报道大 多呈现阳性结果。然而，在部分随机、双盲、安慰剂对照的试验研究中却出现相反的矛盾结果。本 文就当前紧张型头痛与采用Ａ型肉毒毒素注射治疗的研究资料进行综述分析。 【关键词】Ａ型肉毒毒素； 紧张型头痛；机理 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ＬＩＡＮＧＬｉ￣ｃｈａｏ，ＧＡＯＹｏｎｇ，ＸＵＸｉｎ，ＴＡＮＳｈｕ－ｙｉｎｇ，ｙＵＨｕｉ，ＷＡＮＧＤｅ－ｑｉａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｂｉｎｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｉｎｚｈｏｕ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ２５６６０３，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ Ｄｅ￣ｌｉａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｄｑｂｚ＠１６３．ｃｏｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｈｅａｄａｃｈｅｓ，ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ ａｆ— ｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ’Ｓ ｄａｉｌｙ ｌｉｆｅ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ｓｈｏｗｅｄ ｍｏｓｔｌｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ａｐｐｅａｒｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍ— ｉｚｅｄ。ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｉｓ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ；Ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ 紧张型头痛（ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，ＴＴＨ） 痛患病率逐渐升高，且好发于青年人，女性多于男 是原发性头痛常见类型之一，曾被称为肌收缩性头 性，男女比例为４：５，当紧张型头痛转为慢性后， 痛、紧张性头痛、心因性头痛、压力性头痛等。在 女性比例还会增加 ］。在５项人群调查研究中，成 ２００４年发布的《国际头痛学会分类修订版（ＩＣＨＤ— 人终生发病率可达４６ （范围在１２ ～７８ ），慢 ＩＩ）》中正式将其命名为“紧张型头痛”，且根据发 性紧张型头痛达２ ～３ ＿３］。紧张型头痛在儿童 作频率分为两种亚型：发作性紧张型头痛（ｅｐｉｓｏｄｉｃ 和青少年中也常见，据多项人口调查研究，ＥＴＴＨ ｔｅｎｓｉｏｎ－ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，ＥＴＴＨ）和慢性紧张型头痛 在儿童中的患病率是３１ （范围在１Ｏ ～ （ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，ＣＴＴＨ）＿１］。紧张 ７２ ）［４］。年龄是一个重要的危险因素，患儿始发 型头痛的临床特征是头部呈持续性钝痛，无搏动 平均年龄为７岁，往往在７～１５岁之间的学龄儿童 性，疼痛部位主要位于顶、颞、额及枕部，疼痛程 中较多。ＣＴＴＨ的患儿较少。据报道，ＴＴＨ的患 度属轻度或中度，患者常诉头顶重压感或紧箍感， 儿多有抑郁症、父母离异、较孤僻等社会心理 不因体力活动加重。 问题 。 随着现代生活社会压力的Ｅｌ益增大，紧张型头 紧张型头痛的病因及发病机理 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—９６３３．２０１３．０３．０１７ 作者单位：２５６６０３ 山东省滨州市，滨州医学院附属医院 疼痛科 紧张型头痛病因及发病机理目前仍不清楚，最 通讯作者：王德强，Ｅｍａｉｌ：ｗｄｑｂｚ＠１６３・ｃｏｒＤ－ 初被认为是由颅骨骨膜及颈部周围肌肉的过度收缩
２２４ 实用疼痛学杂志２０１３年６月第９卷第３期Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎ Ｊ，Ｊｕｎｅ ２０１３，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．３ 引起的，故称之为“肌收缩性头痛”＿６ｌ。近年来越 更明显。Ｍａｒｕｋａｗａ等口 发现ＴＴＨ患者头痛发作 期唾液中Ｐ物质（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ，ＳＰ）含量显著升 高，考虑ＳＰ是由痛觉系统所释放。 中枢调节机理异常 神经电生理研究技术特别 是外感受抑制试验模式（ｅｘｔｅｒｏｅｅｐｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＥＳＰ）被认为是研究ＴＴＨ机制的比较客 来越多的研究提示，心理因素在ＴＴＨ的发生中起 着重要作用，而中枢致敏则被认为是ＣＴＴＨ产生 和维持的关键。 颅周肌肉障碍ｄｅ Ｔｏｍｍａｓｏ等 选取ＴＴＨ 患者１２名及健康志愿者１１名，采用ＣＯ 激光器 产生激光脉冲刺激手背及颅骨膜处皮肤的方法，发 现在两组热痛阈值相似的基础上，几乎所有ＴＴＨ 患者颅骨膜处皮肤热痛阀值明显高于对照组。因 观的标准模式。ＥＳＰ具有两个抑制期ＥＳＰ１（产生 于刺激后ｌ０～２０ ｍｓ）和ＥＳＰ２（产生于刺激后 ４５～５５ ｍｓ）ｌ１ 。目前，大多观点认为ＴＴＨ患者 此，颅周触痛被认为是导致头痛的原因，而不是头 痛的结果，它是先于头痛发生的，是大脑皮层水平 的一种疼痛感知过度调节［－ ，这在ＴＴＨ的致病机 理中可能起重要作用。而颅周肌肉痛敏感的增加可 能是由于Ｐ物质、降钙素基因相关肽、生长抑素 等炎性介质的释放导致外周感觉传人兴奋及致敏 所致 。 神经介质代谢紊乱 Ａｓｈｉｎａ等 采用硝酸甘 油（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ，ＧＴＮ，一氧化氮的给予体） 导致头痛的实验模型，发现ＣＴＴＨ患者出现了一 个双期伤害性反应，即在输注过程中的即刻头痛高 峰和间歇期后的更为严重的迟发性头痛高峰。考虑 为一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）对血管周围感觉 传人的直接效应和／或ＮＯ诱发的动脉扩张导致即 刻头痛，而脊髓／三叉神经水平中枢敏感性的增强 导致了迟发性头痛。另外，实验结果还表明ＮＯ对 许多类型的原发性头痛起重要作用，ＮＯ相关的中 枢致敏可能是原发性头痛发病机理的共同点。 Ａｓｈｉｎａ等 后来的研究表明一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）抑制剂通过调节来自肌筋 膜的伤害性信息产生抗伤害性效应，可能是通过减 少脊髓／三叉神经水平处的中枢致敏实现的。 Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ等口 取ＣＴＴＨ患者２５位及健康志 愿者２Ｏ位的血小板，健康志愿者ＮＯ含量为每 １ ｍｇ蛋白质中有３０．２＋／－３．１ ｆｍｏｌ／ｍｉｎ，无止痛 药滥用的ＣＴＴＨ患者为４２．４＋／一４．４ ｆｍｏｌ／ｍｉｎ， 止痛药滥用的ＣＴＴＨ患者为５５．６＋／一６．８ ｆｍｏｌ／ ａｒｉｎ，血小板中ＮＯＳ活性增加。另外，健康志愿 者平均每１０９个血小板中，５一ＨＴ含量为６６６．４＋／ ４２．９ ｎｇ、谷氨酸为４５．２４－／一２．３ ｎｍｏｌ，无止痛 药滥用的ＣＴＴＨ患者５一ＨＴ含量为４４８．４＋／一 ３９．７ ｎｇ、谷氨酸为５４．２＋／一６．４ ｎｍｏｌ，止痛药滥 用的ＣＴＴＨ患者５一ＨＴ含量为４１０．１＋／－－３４．５ ｎｇ、谷氨酸为６３．９＋／一４．５ ｎｍｏｌ，ＣＴＴＨ患者５一 ＨＴ水平降低、谷氨酸水平增加，有止痛药滥用者 抑制性中间神经元的兴奋性降低或抑制过度，导致 边缘系统发放的神经冲动传导不良或被阻断，继而 引起ＥＳＰ缩短或消失口 。Ｓｃｈｏｅｎｅｎ等 ¨ 研究显 示ＥＳＰ１和ＥＳＰ２由不同的脑干抑制性中间神经元 所传递，前者位于延桥交界的外侧和中问被盖部， 而后者的位置尚不明确，可能位于延髓网状结构。 传递ＥＳＰ１和ＥＳＰ２的抑制性中间神经元受控于边 缘系统，动物实验显示强刺激诱导边缘系统功能紊 乱会出现疼痛症状，因而边缘系统被认为是中枢性 疼痛控制系统＿ｌ引，进而ＥＳＰ的传导途径被认为是 研究ＴＴＨ中枢机理的较客观的标准模式。 心理因素Ｃａｔｈｃａｒｔ等＿１。］通过采用激活一失活 形容检测量表（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ—ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｄｊ ｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋ ｌｉｓｔ，ＡＤＡＣＩ ）进行试验，研究相关情绪和 ＥＴＴＨ之间的关系。将相关情绪诱发的力量、厌 倦、紧张和安静等作记分定量分析，发现ＥＴＴＨ 患者的紧张水平高于对照组，即使在不头痛时也 高，而非头痛期紧张水平则显著低于头痛期。 Ｊａｎｋｅ等［１ ］在实验室应激条件下研究抑郁对头痛的 发作及ＴＴＨ相关的心身疾病变量的影响，指出抑 郁可诱发ＴＴＨ患者头痛的出现，而这种头痛与颅 周肌肉触痛有关。 总之，ＴＴＨ是一个由许多同时发生的病理机 理参与的多因素紊乱。肌筋膜和周围神经因素可能 是引起ＥＴＴＨ的主要因素，而中枢性机理则可能 是引起ＣＴＴＨ的主要原因Ｅ１８３。 肉毒毒素治疗 传统治疗 传统的治疗主要有： （１）药物疗 法，如应用布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）等非甾体抗炎药， 盐酸乙哌立松（ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等肌肉 松弛药，阿米替林（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）等三环类抗抑 郁药，地西泮（ｄｉａｚｅｐａｍ）等抗焦虑药；（２）行星 状神经节阻滞、痛点阻滞或枕大／小神经阻滞；（３）
２２６ 实用疼痛学杂志２０］３年６月第９卷第３期Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎ Ｊ，Ｊｕｎｅ ２０１３，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．３ 性刺激时能释放多种神经肽，造成局部痛敏。其 中，Ｐ物质、降钙素基因相关肽、谷氨酸等的释放 都是由ＳＮＡＰ一２５来介导的ｌ２。 。因此，ＢＴＸ—Ａ 可能以抑制这些神经递质，从而产生镇痛作用。 目前，ＢＴＸ—Ａ治疗ＴＴＨ的机理尚未明确， 可能通过调控ＴＴＨ发病过程的多个环节发挥作 用。ＢＴｘ—Ａ能抑制神经肌肉接头突触前膜神经递 质乙酰胆碱的释放，松弛颅周肌肉，从而解除对颅 周肌肉的感觉神经纤维的压迫，减少痛觉冲动的传 导。同时，通过解除分布于颅周肌肉的血管压迫， 改善肌肉血供，减少局部代谢产物生成，减轻其对 感觉神经的刺激，由此缓解疼痛 。 。另外， ＢＴＸ—Ａ还可通过抑制炎性介质（如Ｐ物质、血管 活性肽等）的释放ｌ２ ，抑制神经源性炎症，从而 缓解头痛。综上所述，ＢＴＸ～Ａ可能通过多种作用 机理发挥作用，进而缓解ＴＴＨ的发作。 Ａ型肉毒毒素的临床应用 Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎｌ３。 等 对３００例患者（其中女性占６２．３ ，平均年龄４２ 岁）进行ＢＴＸ—Ａ治疗ＣＴＴＨ安全性及有效性的 随机、双盲、安慰剂对照实验研究，分别应用 ０ Ｕ、５０ Ｕ、ｉ００ Ｕ、１５Ｏ Ｕ（５个部位），８６ Ｕ ｓｕｂ、１００ Ｕ ｓｕｂ（３个部位）于患者压痛点行局部 注射。该研究主要观察并记录患者每个月无ＴＴＨ 的日数及与基线比较的平均变化，发现在首次终末 点（即第３０日）４个ＢＴＸ—Ａ治疗组与安慰剂组比 较无统计学差异，但ＢＴＸ—Ａ １５０ Ｕ组与安慰剂组 比较却有统计学差异，两组患者每月无ＴＴＨ的日 数分别是２．８ ｄ和４．５ ｄ，Ｐ一０．００７。在治疗第６０ Ｅｔ时，所有治疗组患者的症状均得到改善，第９ｏ 日时首次终末点无统计学差异的４组中，３个治疗 组与安慰剂组相比患者的ＴＴＨ天数减少≥５０ （Ｐ≤０．０２４）。在该试验中，大多数治疗的相关性 不良反应表现为轻、中度和一过性，提示ＢＴＸ—Ａ 治疗ＴＴＨ安全且耐受性好。但在Ｈａｒｄｅｎ＿３阳等选 取２３名参与者（每月头痛发作平均２７ ｄ）进行随 机、双盲、安慰剂对照临床观察，给予２５ Ｕ／点， 于患者压痛点行局部注射，每位患者注射点不少于 ４个，随访要求首次注射治疗后，至２周、１月、２ 月、３月后分别再次注射，研究结果显示两组对照 无统计学差异。 目前ＢＴＸ—Ａ局部注射治疗头痛尚无统一规 定，ＢＴＸ—Ａ在单点注射小剂量（１１ ｕ）肉毒毒素 后即可产生直径为１５～３０ ｍｍ的扩散度ｌ３ 。因 此，在神经分布区域单次注射即能阻断大范围的神 经递质释放，故应用剂量较难把握。在现有的研究 方法中，所选的注射位点不同、取点数量不同， ＢＴＸ—Ａ每块肌肉的用量不同、总用量不同，且各 研究中采用的试验方法不同，患者人选与排除标准 不同，可能导致实验结果的偏差。 ＢＴＸ—Ａ治疗紧张型头痛安全性较好，不良反 应轻微。但是，由于样本例数较少，缺乏多中心临 床观察，ＢＴＸ—Ａ对ＴＴＨ的疗效尚需大样本临床 观察。另外，ＢＴＸ—Ａ治疗ＴＴＨ的注射位点和注 射剂量的优化及其作用机理方面，尚需进一步深入 研究。 参考文献 ｒ １］Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ １ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅ— ａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００４，２４ Ｓｕｐｐｌ １：９ １６Ｏ． ［２］Ｃｒｙｓｔａｌ ＳＣ，Ｒｏｂｂｉｎｓ ＭＳ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄ ａｃｈｅ．Ｃｕｒｒ Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ ＲｅＤ，２０１０，１４（６）：４４９—４５４． Ｅ３］Ｓｔｏｖｎｅｒ Ｌ，Ｈａｇｅｎ Ｋ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｈｅａｄａｃｈｅ：ａ ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｄａｃｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｉｓａｂｉｌｉ ｔｙ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００７，２７（３）：１９３—２１０． ［４］ Ａｎｔｔｉｌａ Ｐ．Ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓ— ｃｅｎｃｅ．Ｉ ａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒａｌ，２００６，５（３）：２６８—２７４． ［５］ Ｍｏｎｔｅｉｔｈ Ｔ，Ｓｐｒｅｎｇｅｒ Ｔ．Ｔｅｎｓｉｏｎ ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ｉｎ ａｄｏｌｅｓ ｃｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ：ｗｈｅｒｅ ａｒｅ ｗｅ ｎｏｗ７ Ｃｕｒｒ Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐ，２０１０，１４（６）：４２４—４３０． ［６］Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，Ｂｅｎｄｔｓｅｎ Ｌ，Ｏｌｅｓｅｎ Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌａｒ ｆａｃｔｏｒｓ ａｒｅ ｏｆ ｉｍ— ｐｏｒｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｈｅａｄａｃｈｅ，１９９８，３８（１）： １０—１７． ［７］ｄｅ Ｔｏｍｍａｓｏ Ｍ，Ｌｉｂｒｏ Ｇ，Ｇｕｉｄｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｈｅａｔ ｐａｉｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｅｖｅｎｔ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐａｉｎｆｕｌ ＣＯ２ ｌａ— ｓｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｐａｉｎ，２００３， ｌ０４（Ｉ一２）：１１１～Ｉｌ９． ［８］ｄｅ Ｔｏｍｍａｓｏ Ｍ，Ｓｈｅｖｅｌ Ｅ，Ｐｅｃｏｒａｒｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒｏ ｏｒａｌ ｏｒ ｔｈｏｓｉｓ ｖｓ ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｓｅｒ ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｓｔｕｄｙ．Ｈｅａｄ Ｆａｃｅ Ｍｅｄ， ２００６，２（１）：１５． Ｅ９］Ｍｅｎｓｅ Ｓ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ．Ｃｕｒｒ Ｐａｉｎ Ｈｅａｄ ａｃｈｅ Ｒｅｐ，２００３，７（６）：４１ ９—４２５． ［１ｏ］Ａｓｈｉｎａ Ｍ，Ｂｅｎｄｔｓｅｎ Ｌ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅａｄａｃｈｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ． Ｂｒａｉｎ，２０００，１２３（Ｐｔ９）：１８３０一ｌ８３７． ［１１］Ａｓｈｉｎａ Ｍ，Ｂｅｎｄｔｓｅｎ Ｉ ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｂｒａｉｎ，１９９９，１２２（Ｐｔ９）：１６２９—１６３５． ［１２］Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ Ｐ，Ａｌｂｅｒｔｉ Ａ，Ｆｌｏｒｉｄｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｉ 一Ａｒｇｉｎｉｎｅ／ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ：ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃｏｎｔｅｎｔ．Ｊ Ｎｅｕ
实用疼痛学杂志２０１３年６月第９卷第３期Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎ Ｊ，Ｊｕｎｅ ２０１３，ＶｏＩ．９，Ｎｏ．３ ２２７ ｒａｌ Ｓｃｉ，２００２，１９８（１—２）：９—１５． ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｄｅｐｏｌａ ｒｉｚａｔｉ０ｎ． Ｎｅｕｒｏｎ， ２００４，４１（４）：５９９～６１０． ［１ ３］Ｍａｒｕｋａｗａ Ｈ，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｔ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ．Ｓａｌｉｖａｒｙ ｓｕｂ— ｓｔａｎｃｅ Ｐ，５一ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｇａｍｍａ—ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ［２５］Ｐｕｒｋｉｓｓ Ｊ，Ｗｅｌｃｈ Ｍ，Ｄｏｗａｒｄ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｆｒｏｍ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕ ａｃｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｈｅａｄａｃｈｅ， １９９６，３６（２）：１００－１０４． ｒｏｎｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒ— ｍａｃｏ１，２０００，５９（１１）：１４０３－１４０６． ［１４］Ｔａｔａｒｏｇｌｕ Ｃ，Ｋａｎｉｋ Ａ，Ｓａｈｉｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｔｅｒｏｃｅｐｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓ ｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｍａｓｓｅｔｅｒ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌｉｓ ｍｕｓｃｌｅｓ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｅａｄａｃｈｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２（６）：４４４ —［２６］Ｊｏｓｔ ｗＨ，Ｈｅｉｎｅｎ Ｆ，Ｍａｒｚｉｎｉａｋ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｉｎ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ，２００４，２５１ Ｓｕｐｐ１ １：３３—３５． ４５２． Ｅ２７］Ｏｏｂｅｌ Ｈ，Ｈｅｉｎｚｅ Ａ，Ｒｅｉｃｈｅｌ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｙｐｅ Ａ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｄｙｓｐｏｒｔ） ［１５］Ｍｅｎｓｅ Ｓ．Ｎｏｅｉｃｅｐｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｌｉｎｉ— ｃａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ．Ｐａｉｎ，１９９３，５４（３）：２４１—２８９． Ｅ１６］Ｃａｔｈｃａｒｔ Ｓ，Ｐｒｉｔｅｈａｒｄ Ｄ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｒｏｕｓａｌ—ｒｅｌａｔ— ｅｄ ｍｏｏｄｓ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ：ａ ｂｉｏｐｓｙｅｈｏｌｏｇｉ— ｃａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｈｅａｄａｃｈｅ，１９９８，３８（３）：２１４—２２１． ［１ ７］Ｊａｎｋｅ ＥＡ，Ｈｏｌｒｏｙｄ ＫＡ，Ｒｏｍａｎｅｋ Ｋ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔｒｅｓｓ． Ｐａｉｎ，２００４，１１１（３）：２３０—２３８． ［１８］Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｅｎｓｉｏｎ－ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ， ２００１，２１（７）：７８６－７８９． ［１９］Ｇｉｌｌ ＤＭ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｏｘｉｎｓ：ａ ｔａｂｌｅ ｏｆ ｌｅｔｈａｌ ａｍｏｕｎｔｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，１９８２，４６（１）：８６—９４． ［２Ｏ］Ｄｏｄｉｃｋ ＤＷ．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅａｄａｃｈｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ． Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００３，４３ Ｓｕｐｐｌ １：￥２５一￥３３． ［２１］宛春甫．关注肉毒素在疼痛治疗上的应用．实用疼痛学杂志， ２０１２，８（６）：４０６． ［２２］Ｂｒｉｎ ＭＦ．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｉｎ：Ｂｌｉｔｚｅｒ Ａ，Ｂｉｎｄｅｒ ＷＪ， Ｂｏｙｄ ＪＢ，ｅｄｓ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｗｒｉｎｋｌｅｓ．Ｐｈｉｌａ— ｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００．２８０—３０２． ［２３］Ｄｕ Ｊ，Ｚｈｏｕ Ｓ，Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌ ＲＥ，ｅｔ ａ１．Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ— ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｎｏ— ｅｉｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｃｅ，２００３，１１８（３）：５４７—５６２． ［２４］Ｖｅｒｄｅｒｉｏ Ｃ，Ｐｏｚｚｉ Ｄ，Ｐｒａｖｅｔｔｏｎｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＳＮＡＰ－２５ ｍｏｄｕｌａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｌｉｅｆ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ｂａｃｋ ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ——ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ——ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｕｌｔｉ— ｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ．Ｐａｉｎ，２００６，１２５（１～２）：８２—８８． ［２８］ Ｂｅｎｅｃｋｅ Ｒ，Ｈｅｉｎｚｅ Ａ，Ｒｅｉｃｈｅｌ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｙｐｅ Ａ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｌｉｅｆ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ｂａｃｋ ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎ— ｄｒｏｍｅ：ｈｏｗ ｄｏ ｆｉｘｅｄ—ｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｅ ｗｉｔｈ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｉｎｔ—ｆｏｃｕｓｅｄ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ？Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２Ｏ１１，１２（１１）：１６０７ １６１４． ［２９］ Ｍｅｎｓｅ Ｓ． Ｎｅｕｒｏｂｉ０ｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ，２００４，２５１ Ｓｕｐｐｌ １：１ｌ一１７． ［３Ｏ］ Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ ＳＤ，Ｇｏｂｅｌ Ｈ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｔｙｐｅ Ａ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ：ａ ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ— ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ—ｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００６，２６（７）： ７９０－８００． ［３１］ Ｈａｒｄｅｎ ＲＮ，Ｃｏｔｔｒｉｌｌ Ｊ，Ｏａｇｎｏｎ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｅｎｓｉｏｎ—ｔｙｐｅ ｈｅａｄａｃｈｅ ｗｉｔｈ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｉｎｔｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅ— ｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００９，４９（５）：７３２—７４３． ［３２］ Ｂｏｒｏｄｉｃ ＧＥ，Ｆｅｒｒａｎｔｅ Ｒ，Ｐｅａｒｃｅ ＬＢ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ａｓｓｅｓｓ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｄｏｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｆｉｂｅｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ａ ｔｏｘｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，１ ９９４，９ （１）：３１—３９． （收稿日期：２０１３—０６—０２）
