2024年2月21日发(作者：)
![《免疫学概览》原着第二版(L[1].松佩拉克](/uploads/image/0765.jpg)
免疫学概览
（原著第二版）
Second Edition
【美】 L.松佩拉克 著
Lauren Sompayrac
李琦涵 施海晶 等译
化 学 工 业 出 版 社
现代生物技术与医药科技出版中心
北 京
2005年9月第一版
IHow the immune system works
内 容 提 要
免疫学是一门较难学习的学科，其中包含了大量复杂的机制。本书一生动的语言、幽默的表述，用“演讲”方式，试图使读者对免疫学无处不在的细节有更时刻的理解，使读者建立免疫系统全景式大画卷，真正做到享受学习免疫学的乐趣。
表述共九讲，分别讲述了健康状态下的免疫系统中的先天免疫系统、B细胞和抗体、抗原提呈、T细胞和细胞因子、淋巴器官和淋巴细胞运输、耐受诱导和MHC限制性，以及疾病状态下的免疫系统中的免疫病理学和癌症与免疫学的关系等。
本书可作为高年级本科生和研究生免疫学核心教材，也可作为其他教材的配套用书。同时，本书还是一部轻松、快速掌握免疫学的考试复习用书。
有关该书的评论
“这是一本每一个开始学习免疫学的学生（任何水平）都应该阅读的图书。”
——Daniel G. Tenen （哈佛医学院副教授）
“去年夏天我渐渐理解了Sompayrac编著的这本书正是学生所需要的教材。使用《免疫学概览》教学是一件愉快的事情——恰到好处的细节描述提供了掌握免疫学关键概念所需要的基本知识……”
——Eric Martz （马萨诸塞州大学免疫学教授）
II
如何使用本书
之所以要编写《免疫学概览》，是因为我无法为我的学生找到一部展示免疫学全景的著作。当然，如果有钱可以买到许多优秀的、厚重的教科书，但这些书都过于强调免疫学中的每一个细节。同样，如果打算对所学知识进行总结，你也可以买到大量的“复习用书”，但是这些书不会教你免疫学。目前缺少的正是一部应用简单的语言阐述免疫系统如何组合在一起的篇幅短小的著作。这本书应该没有难懂的术语和细节，向读者展示一幅免疫学的大画卷。
因为我想更直接地与你对话，所以本书按照讲稿的方式编写——就像我和你们是在一间教室里一样。本书篇幅较小，你可以在几天时间内阅读完毕。实际上，我强烈建议你坐下来，静下心从前到后读完它。如果这样，你将会对免疫学有一个整体的认识；如果你每周只读一讲将不会达到上述效果。建议第一遍阅读时不要学习本书，而应该享受阅读乐趣——Just enjoy it。之后，你再按照免疫学课程顺序重新阅读那些对应的章节——这样，可以保证你能弥补“大画卷”中遗漏的细节。
虽然第一件是一个轻松的概述，将使你有一个良好的开端，但是你很快会发现本书并不是“初级免疫学”。本书将在概念指导下分析免疫系统成员如何相互作用，以保护机体远离疾病以及它们为什么如此运作。
本书可作为免疫学的主体教材，在高年级本科生和研究生的免疫学课程中，本书既可以作为其他教材的配套用书，也可以作为核心教材。
然而，不论选择怎样的方式使用本书，需要牢记一点——本书的目的就是使学生真正掌握免疫学。
III
目 录
第一部分 健康状态下的免疫系统··········1
1， 概述································2
2， 先天免疫系统·······················18
3， B细胞和抗体·······················34
4， 抗原提呈的魔力·····················53
5， T细胞和细胞因子···················69
6， 淋巴器官和淋巴细胞运输·············89
7， 耐受诱导和MHC限制性···············103
第二部分 疾病状态下的免疫系统·············116
8， 免疫病理学：免疫系统的故障··············117
9， 癌症和免疫系统························132
中西文对照术语表·······························141
索引（略）
IV
第1
部分
健康状态下的免疫系统1
1 概述
从几个方面来看，免疫学的确是一门较难学习的学科。首先，这门学科中具有大量的细节内容，有些时候，这些细节会妨碍你对一些基本概念的理解。要克服这种困难，我们得随时将我们的视野置于整个学科的框架之中，而这可能又会使你陷入无所不在的细节内容之中。其次，在学习这一学科的过程种，你会发现每一具有普遍意义的规律，都有可能存在例外。免疫学家喜欢这些另外的存在，因为这些另外世界上能为理解免疫系统的整体功能提供各种线索。第三，在学习免疫学时，我们将会发现所学习的内容正在不断地变化。就像你们所看到的，免疫学领域中有众多的未解之谜，而且有些在今天看来是正确的问题，明天就可能被证明为错误的。我将试图让你们领会到目前免疫学领域中存在的东西；并且，我也会不时讨论某些有可能是正确的免疫学假设。但是必须记住，尽管我希望努力为你们的学习创造条件，但我在本书中告诉你们的有些知识可能在未来发生改变。
也许，造成免疫学是一门较难的学科的主要原因，就是因为免疫系统是一个“网络系统”，它涉及许多不同的组分，而且它们彼此之间相互作用。假设你正在观看一场电视转播的橄榄球比赛，而摄像机只锁定一个运动员始终不变，你所看到的只是他一个人在球场上忽而全速奔跑，忽而停下来，你可嫩什么都不清楚。然而当你在大屏幕前观看同一场比赛时，你才能明白：这紧张的比赛使两个后卫追逐着那一个运动员在前后奔跑，目的是最终阻止这个球员完成一个底线得分的过程。免疫系统就像这样一支橄榄球队，这支球队就是运动员组成的网络，它们必须相互配合才能完成一场比赛，而只关注其中的任何一个队员均没有任何意义。你必须对其进行整体的观察。这个道理也就是这一讲所要达到的目的，这个目的可以称之为“免疫动力学”。在这里，我将对免疫系统做简明扼要的介绍，使你们对这个系统中的每一组分以及他们之间的相互作用有一全面了解，在接下来的讲座中，我再对其进行详细介绍。
1.1 物理屏障
我们机体防卫病原体入侵的第一道防线就是由物理屏障组成的。虽然我们倾向于认为皮肤是机体的主要屏障，但其覆盖的面积只有2平方米。相反，由黏膜所覆盖的消化道、呼吸道、生殖道等，其覆盖面积达到400平方米，这一巨大范围亦是机体的重要屏障。对于病毒、细菌以及寄生虫等病原体，它们对机体的感染依赖于越过这些物理屏障。
1.2 先天免疫系统
任何这类的外部入侵病原体，当其越过皮肤或黏膜的屏障后，都要面对我们的第二道防线——先天免疫系统。免疫学家称此为先天是因为这一防卫似乎是所 2
有动物天生都具有的。这一先天系统的工作机制是十分惊人的。
假设你刚刚洗完一个热水澡，当你走出浴缸跨到地板上时，一片碎木屑扎进了你的脚趾，而那个木片上正好有许多细菌，那么在几个小时内，你就会发现脚趾上的这个被木屑扎的部位开始红肿，这表明，你的免疫系统已经开始工作了。在你的组织中正游动着一群群白细胞帮助你抗击细菌的进攻。对我们而言，组织看似完整的固体——与之相比较我们是这么大，但对一个细胞来说，组织则像一块巨大的海棉，其内的孔洞可以让单个细胞在其中自由地移动。巨噬细胞是存在于组织中的一种防御细胞，也是先天免疫系统中最著名的角色，当一个细菌进入机体组织细胞时，巨噬细胞就是这个细菌所见到的最后一个细胞。下图就是一个巨噬细胞正在吞噬细菌的电子显微镜照片。
你肯定注意到巨噬细胞并不是坐等细菌主动送上门来。对，巨噬细胞是主动去抓住细菌的。因为细菌以及其他入侵病原体能够释放化学信号对巨噬细胞产生引导作用。当遇到细菌时，巨噬细胞首先是由一个称为“吞噬体”袋（小泡）吞噬细菌，这个小泡随后被转入巨噬细胞内部，并与另一个称为溶酶体的小泡融合，后者含有很强的化学物质和酶，它们能够破坏细菌。这整个过程就称为吞噬作用，下面的图示可以说明这一连续的过程。
你也许会问，为什么这个细胞要称为巨噬细胞呢？我们知道“巨（macro）”意为很大，巨噬细胞显然就是一个很大的细胞。“噬（phage）”源自希腊文，其意为“吃”。因此，巨噬细胞就是一个大的猎食者。事实上，除了抵抗入侵者，巨噬细胞的功能还包括了收集组织内的垃圾，它几乎能吞噬所有的机体废物。免疫学家利用它的这个好胃口，让巨噬细胞吞进一些铁屑，然后就可以用一个小磁铁，将巨噬细胞从细胞混合物中分离出来，这的确很有用。
那么，巨噬细胞是从哪里来的呢？事实上，机体内的巨噬细胞和所有的血细胞都是在骨髓中产生的。在那里，它们来自一种能够自我更新的称之为“干细胞”的潜能细胞，干细胞可以形成所有的血细胞。这里的自我更新意为当一个干细胞生长至一定程度并分裂为两个子细胞时，它遵循“一个给你，一个给我”的原则， 3
从而使其中的一个子细胞可以变回为干细胞，而另外一个则可以继续变为成熟的血细胞，而当后一个子细胞成熟时，它必须选择分化成不同类型的血细胞。当然，如你所想，这种选择并非随机的，而是在严格的控制之下做出的，以保证机体具有充足的各种必需血细胞。下图表示了一些不同的细胞由干细胞分化而来。
巨噬细胞最早存在于骨髓，当其第一次离开骨髓并进入血液时，它们被称为单核细胞。在任何时间，在机体内都有大约20亿个这类年轻的“巨噬细胞”循环于血液中，也许听起来有些悚然，但对它们的存在，你应该感到高兴。如果没有它们的存在，机体将有很大的麻烦。通常，单核细胞在血液中的寿命平均是3天，在这段时间里，这些细胞可以运动至毛细血管壁的内皮细胞之间的裂缝。通过在这些卵圆形的细胞之间伸出“伪足”，单核细胞可以离开血液进入组织，并在其中成熟为巨噬细胞。一旦进入组织中，巨噬细胞就到处收集机体内的垃圾，等待机体在受伤感染病原体时履行其功能。
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当巨噬细胞吞噬细菌后就释放出一些化学物质，这些化学物质可以增加流至伤口附近的血流量，导致组织发红；一些化学物质还引起血管壁细胞的收缩，使得毛细血管会向组织中渗出液体，从而导致局部的肿胀。另外，巨噬细胞释放的化学物质还会刺激伤口周围组织中的神经，递送痛觉信号至你的大脑，提醒你的局部有不正常的现象出现。
在对付细菌的战斗中，巨噬细胞还能产生称为细胞因子的蛋白质进行免疫系统不同细胞之间的相互交流。一些细胞因子可以诱导正在伤口附近毛细血管中游动的其他巨噬细胞和免疫细胞，使它们移出血液循环参加对抗正在增多的细菌。因此，由于先天免疫系统驱除入侵者的抗击战斗，使得你的感染局部很快产生强烈的炎症反应。
可想而知，对机体而言这是一项伟大的策略。由于机体巨大的面积需要防卫，因此应配备足够的“哨兵（巨噬细胞）”以巡查可能的入侵者。当这些哨兵发现了敌人，它们就送回信号，召集更多的防御者聚集到伤口部位，这些巨噬细胞能够在援兵到来之前尽其所能阻止入侵者。因为先天免疫反应中的成分如巨噬细胞，都已能够程序化地识别许多最常见的入侵病原，所以机体的先天免疫反应是如此之快，以至于整场战斗在短短数天内就可以结束。这就是为什么下周六的晚上，受伤的脚趾已完好如初，你也就可以再次泡热水澡了。
当然，在先天免疫系统中还有其他的成分，例如，与巨噬细胞一样能吞噬入侵者的其他细胞；先天免疫系统还包括补体蛋白，它们可以在细菌细胞壁上打孔；以及更加神秘的自然杀伤细胞。自然杀伤细胞能够破坏被细菌、寄生虫和病毒感染的细胞，甚至癌细胞。其神秘之处就在于它们是如何知道其所要杀灭的对象的。
1.3 获得性免疫系统
几乎99％的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎动物（例如人类），还将有第三道防卫体系——获得性免疫系统。这个实际上能够使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体。
有关为什么需要这一特殊防御层次的观点多种多样。有人认为，这是因为脊椎动物太过于复杂，亦可能是因为其后代太少。甚至还有人认为获得性免疫系统是为了保护我们不受肿瘤的侵害，但我个人不同意这一观点，肿瘤更像是由生育后代后经历其他疾病的进化压力和衰老而导致的疾病。所以，获得性免疫不像是为了对付肿瘤而进化产生的，而它更像是为了保护我们和其他脊椎动物免受病毒的侵害，因为，正如你将看到的，先天免疫系统并不足以有效针对病毒的侵害。
获得性免疫存在的第一个线索来自于18世纪90年代，当时爱德华.詹纳开始给英国人种痘来预防天花病毒。那个时候，天花曾是一个严重的公共卫生问题。成千上万的人死于该病，还有更多的人因此毁容。詹纳注意到挤奶女工经常感染上一种称为牛痘的疾病，她们手上出现了类似于天花病毒引起的脓疱，然而詹纳 5
发现挤奶女工患牛痘之后，就再也不会感染上天花。
因此，詹纳决定做一个大胆的实验，他从一挤奶女工所患的牛痘病变处收集了一些脓性分泌物，并将此接种于一名叫James Phipps的小男孩体内。随后，当Phipps再次接种从天花病人的痘疱中收集的脓性分泌物时，他居然没有被感染。在拉丁语中，“Vacca”的意思是牛，由此我们得到“vaccine（疫苗）”这一词。历史通过这一事件使爱德华.詹纳成为了英雄，但我以为在那个时候真正的英雄是那个小男孩。试想一想，当一个大个子男人手持一只针管和一管脓液向你走近时，会是什么样的感觉。虽然今天是不会有这样的事了，但无论如何我们还是应该感谢詹纳这个试验的成功，因为它为我们开辟了一条免疫接种的道路，从而挽救了无数人的生命。
但应该强调的是，预防天花的疫苗接种仅仅能够保护机体抗击天花病毒或与其非常相近的病毒（如牛痘病毒）的感染。Phipps仍然可能患腮腺炎、麻疹以及其他的疾病，这就是获得性免疫系统的典型特征——它所获得的抵抗力仅针对特异的入侵病原体。
1.3.1 抗体和B细胞
最终，免疫学家确定了对抗天花的免疫力是由于循环于免疫个体血液中的一类特定蛋白，这类蛋白被命名为抗体，而诱导这些抗体产生的物质则被称为抗原。在上述例子中，抗原就是牛痘病毒。下面的示意图中表明了原型抗体，免疫球蛋白G（IgG）的基本结构。
如图中所示，一个IgG抗体分子是由两对不同的蛋白组成——重链和轻链。由于这个特定的结构，每个抗体都具有两个特定的“手臂”（Fab区域），它们可以结合抗原，在血液中，IgG占所有抗体的75％，另外还有4种其他类型的抗体，即IgA、IgD、IgE和IgM。所有这些抗体都是由B细胞产生，B细胞是一类白细胞，其源于骨髓，然后成熟为被称为“浆细胞”的“抗体工厂”。
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除了能以其手臂结合抗原外，抗体分子的恒定区域（Fc）——“尾”——能够与受体（Fc受体）结合，这些受体存在于诸如巨噬细胞之类的细胞表面。实际上，抗体的Fc区的特异性结构决定了抗体的类型（如IgG、IgA等）、其在免疫系统中将结合的细胞以及其发挥的功能。
每一个抗体结合一个特定的抗原，因此，要能够结合众多各不相同的抗原，就需要许多的各不相同的抗体，那么如果我们要利用抗体保护机体免受可能面临的每一种入侵者的侵袭，我们需要多少种不同的抗体呢？对此，免疫学家做过粗略的估计，其结果是需要一亿个抗体分子。因为抗体分子中结合抗原的部位是由一个重链和一个轻链组成，这就意味着需要10000个不同的重链分子和10000个不同的轻链分子混合匹配，才能在理论上得到一亿个不同的抗体分子。但是人类细胞中总共仅有40000个基因，如果每个重链和每个轻链都需要不同的基因来编码，那么一半的基因将用于制造抗体分子，这可能吗？瞧，我们已经遇到大问题了。
1.3.2 抗体多样性的产生
对B细胞如何产生足够数量不同种类抗体分子，以保护机体抵御所有病原的解释有二部分组成：其一称为克隆选择原则；其二是组合设计的原则，亦就是抗体基因的构建方式。
1.3.2.1 克隆选择
克隆选择原则实际上就是每个B细胞仅能制造出具有一种抗原结合区的抗体分子，也就是说，这类抗体只特异针对特定的抗原，该抗原被称为这类抗体的同源抗原。这些抗体分子就分布于其所产生的B细胞表面，而通过这些抗体分子即B细胞受体（BCR），B细胞即可以识别存在于细胞外的同源抗原。众所周知，细胞通常都是依靠横跨于细胞膜上、类似天线一样的受体来感知外界的变化，也就是利用受体分子识别外界的特定分子，并依赖于由这个受体导入的信号而做出相应反应。也就是这样，细胞能感知其生存的外界环境并对环境做出反应。每个B细胞表面都具有上千个BCR分子，但在特定的B细胞上所有这些受体都只识别相同的同源抗原。
当B细胞受体与同源抗原结合之后，B细胞即被激活，体积增大并分裂成两个子代细胞，这即是免疫学家称为“增殖”的过程。两个子代细胞继续分裂成为4个细胞，如此继续，每个细胞生长和分离的周期大约是12小时，这一增殖期通常可以持续一周。在此期末，将产生大约有20000个完全一样的细胞所组成的克隆，其中每个B细胞表面具有能识别相同同源抗原的受体。这个克隆中的大多数成员将最终成熟为浆B细胞，它们即可以产生大量的抗体并释放到血液和组织中。
简而言之，一个B细胞可以识别它的同源抗原，识别后的B细胞即被选择 7
增殖以形成一个B细胞的克隆群体，这个细胞群体所具有的受体均能识别相同的抗原。这就是克隆选择原则，它已经被认为是免疫学的主要概念之一。
1.3.2.2 组合设计
如上所述，每个B细胞仅仅制造一种抗体，由此我们仍然面临着如何产生1亿个不同的B细胞，以便当需要时，根据保护机体的需要产生抗体，这个问题最终于1977年被Susumu Tonegawa解决，为此他获得了诺贝尔奖。当Tonegawa开始研究这个难题时，一个公认的定理是机体中的每个细胞的DNA都是相同的，这定理有很清楚的事实证明，因为在卵子受精后，卵子中的DNA被复制，这些副本继之传给子代细胞，在那里，它们又被继续复制，并再次传给下一代的子代细胞，如此继续。因此，除了在复制过程中出现错误之外，机体的每一个细胞自始至终都具备与受精卵相同的DNA。但是，Tonegawa假设尽管上述过程一般来说是正确的，但可能存在着许多例外。他认为机体内所有的B细胞都开始于一套相同的DNA，但当这些细胞在成熟的过程中，编码抗体的基因可能发生了改变，而这些改变可能足以产生我们所需的1亿种不同的抗体。
Tonegawa决定通过比较成熟B细胞与不成熟B细胞种编码抗体轻链的DNA序列来验证自己的假设。的确如此，他发现这些来自成熟B细胞与不成熟B细胞编码轻链的基因序列是不同的。而这种差异以一种非常有趣的方式来表现，这就是Tonegawa和其他人所发现的，成熟B细胞中的抗体基因是通过组合设计来形成的。
在每一个B细胞中，编码抗体重链基因的染色体具有4种类型DNA元件（基因片段）的多个拷贝存在，这4种片段分别称为V、D、J和C。而每一种片段的每一个拷贝之间可有一定的差异。例如，在人类B细胞中，V片段大约有不同的50余种，D片段大约有不同的20余种，J片段大约有不同的6种等，而每一个B细胞就是通过选择（或多或少是随机的）每类片段中的一种并将它们组合在一起，以组装一个成熟的重链基因，其方式如下图示意。
这种用于产生多义性的混合排列的方式在此以前已被人们所了解，例如人类 8
细胞能利用20种不同的氨基酸通过混合排列的方式产生数目巨大的不同蛋白质分子。在产生遗传多样性方面，一个个体从其父母亲所继承的染色体通过混合排列的方式，形成了一套染色体进入其卵子或精子细胞中，造物主一旦得到了一个好的设想，就会不断地使用它，而组合设计是造物主的最佳设想之一。
编码抗体分子轻链的基因是由选取不同基因片段再加以组合从而构成的。因为具有如此众多的不同基因片段可供混合排列，所以大约可以产生1千万个不同的抗体——这似乎还不够。因此，为了实现更丰富的多样性，当基因片段组合在一起后，还会有额外的DNA碱基插入或去除。加上这种结合多样性，产生1亿种不同的B细胞并制造各种不同的抗体，应该就没有什么问题了。这种利用组合设计和结合多样性的神奇方式，仅需要少量的基因片段（大约300个），即可以产生难以置信的抗体多样性。
1.3.3 抗体的功能
令人感到兴趣的是，尽管抗体在机体防御外来病原入侵方面有着重要的意义，但它们并不会杀灭任何这类病原。它们的工作只是给入侵病原植入一个“死亡之吻”，亦就是对病原给予一个要予以消灭的标记。因此抗体仅仅做到鉴别入侵病原的工作，而让其他的成分来做下一步消灭病原那些又累又脏的粗活儿。
我们常见的病原多是细菌和病毒。抗体能结合这两类病原，并将其标记为消灭的对象。免疫学家常说抗体能够“调理（opsonize）”这些病原。这个词来源于德语，意为“为吃某物做准备”。我个人的看法，这个词等同于“修饰”，如下图所示，抗体可以结合细菌或病毒的多个部位，从而修饰其表面。因而，当抗体调理细菌或病毒时，抗体分子是以它们的Fab区域与病原结合，留下它们的Fc端以便与细胞如巨噬细胞表面的Fc受体结合。这实际上在病原和吞噬细胞表面之间形成了一个类似桥梁的联系，使得病原与细胞接近，从而利于细胞对其的吞噬（即吞噬作用的发生）。
事实上，这个过程中更为巧妙的地方还在于：当一个吞噬细胞的Fc受体结合了已对病原体产生调理作用的抗体分子时，这吞噬细胞的胃口就会大大增加，使随后的吞噬作用更为有效。
当出现病毒的入侵时，抗体还能发挥更多的重要作用。我们知道，病毒是一 9
种依靠结合于细胞表面特定受体分子而进入细胞的寄生物，当然，病毒所结合的受体并非机体专门为它们的入侵所设。这些受体是正常的受体，就像Fc受体一样，它们具有正常的生理功能，但病毒在进化中学会了利用这些受体为自己提供方便。一旦病毒进入细胞后，它们就利用细胞内的合成机制大量复制自身，产生的子代病毒破坏细胞而逸出，有时会杀死细胞而感染其他相邻细胞。作为抗体功能的一部分，它能与细胞外的病毒结合，从而阻止病毒进入细胞或阻止其进入细胞后的复制增殖。因此抗体的这种特性就称为中和作用，而具有这种结合能力的抗体就称为中和抗体。例如，某些中和抗体可以结合病毒与细胞受体结合的特定部位，从而阻断病毒在细胞表面的“停泊”，当出现这种现象时，病毒就被“晾在细胞外面”，也就是被抗体调理而准备接受下一步吞噬细胞的吞噬了。
1.3.4 T细胞
虽然抗体能够标记病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染细胞，但在抗体防御病毒的功能中也存在缺陷——一旦病毒进入了细胞，抗体便不能与之结合，经过病毒将安然无恙地在细胞内复制成千上万的子代病毒，造物主早就意识到了这个问题，并且找到了解决这一问题的手段，她创造了获得性免疫系统团队中另一成员，即著名的“杀伤性T细胞”。
在人体内，T细胞约有1012个，这一数量级概念已充分提示了其重要性。从形态上看，T细胞与B细胞很相似，实际上，即使在显微镜下免疫学家也无法将二者区分开来。而且与B细胞一样，T细胞也产生于骨髓，并在其表面上具有类抗体样的分子，称为T细胞受体（TCR）。TCR也是通过混合排列及组合设计的策略形成的。因此TCR也和BCR一样具有多样性。另外，T细胞也遵循克隆选择的原则，即当其受体分子与同源抗原结合时，会导致T细胞的增殖以形成一个具有抗原特异性的T细胞克隆。完成这一克隆增殖过程大约持续一周，因此和抗体反应一样，T细胞反应较慢但具有特异性。
尽管T细胞和B细胞之间有很多相似之处，但二者也有许多重要的差异。如B细胞在骨髓中发育成熟的，而T细胞则在胸腺中发育成熟。另外B细胞产生的抗体可以识别有机分子，但T细胞仅仅识别蛋白质抗原。再有，B细胞能以抗体形式释放出其受体，而T细胞受体则是紧贴于T细胞表面的。最重要的是，B细胞可以自己识别抗原，而T细胞则象一位英国绅士，仅仅识别那些被其他细胞提呈给它的抗原分子。下面我将机体解释这一点。
T细胞可以分为3类，即杀伤性T细胞（通常也称为细胞毒淋巴细胞，即CTL）、辅助性T细胞和调节性T细胞。杀伤性T细胞是可以摧毁病毒感染细胞的强有力武器，其杀伤过程是通过与特异性的靶细胞接触，使靶细胞启动自杀程序。这种“辅助自杀”的方式是针对那些已经感染了细胞的病毒的最有效杀伤方式，因为当病毒感染的细胞死亡之时，其中的病毒也就随之消灭了。
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第二种类型的T细胞，即辅助T细胞（Th）。可以形象地说，Th细胞的作用有如免疫系统这支球队中的四分卫。它通过分泌我们称之为细胞因子的一类蛋白质分子而起到核心的作用，细胞因子对免疫系统中的其他细胞具有显著的作用。通常，这些细胞因子被称为如白介素2、干扰素γ之类，它们的功能将在后面具体讨论，在这里，我们必须清楚认识到Th细胞是“细胞因子工厂”这一事实。
第三种类型的T细胞——调节T细胞，目前还非常神秘。免疫学家研究这类细胞非常困难，其部分原因在于它们独特的表面标志还没有搞清楚，因此无法方便地将这类T细胞从其他T细胞群体中分离出来。一般认为，调节T细胞可以协助调控其他类型T细胞的功能，但它们如何做到这一点尚不清楚，因为目前还很难对调节T细胞具体机制下定论。
1.3.5 抗原的提呈
需要特别阐明的是抗原如何提呈给T细胞。已经证实称为主要组织相容性复合物（MHC）蛋白在抗原提呈过程中执行“提呈”的作用，而T细胞则是用其受体来分析确认所提呈的抗原。如你所知，“histo”意味着组织，主要组织相容性蛋白除了作为提呈分子外，还与器官移植过程中的排斥反应相关，实际上，当你听到某位肾衰竭患者在等待一个匹配的肾脏时，就意味着移植手术中的供体和受体的MHC分子应试图相配。
MHC分子有两种类型，通常称为MHCⅠ类和MHCⅡ类。其中MHCⅠ类分子在机体大多数细胞表面都有分布，但量的差异幅度很大，它们的功能就像一块告示牌，能通知杀伤性T细胞在其他细胞内有什么变化发生。例如，当一个人体细胞被病毒感染后，病毒蛋白质的片段就可以装载到MHCⅠ类分子上，然后转移到被病毒感染细胞的表面。通过侦测到展示在MHCⅠ类分子上的这些蛋白质片段，杀伤性T细胞用其受体结合这个细胞，从而确定该细胞已被病毒感染而应加以消灭。
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MHCⅡ类分子也发挥一种“告示牌”的功能，但这一功能主要是针对辅助T细胞的激活。在机体中，只有某些特定的细胞才能制造MHCⅡ类分子，这些细胞被称为抗原提呈细胞（APC）。如巨噬细胞就是一种优秀的APC。在细菌感染过程中，巨噬细胞将会吞噬细菌，将消化了的细菌蛋白片段与MHCⅡ类分子结合，并将此复合物形式的分子展示在巨噬细胞表面。通过其T细胞受体的识别，辅助T细胞可扫描到巨噬细胞上MHCⅡ类分子上的新的细菌感染的信息。综上所述，MHCⅠ类分子可以在细胞内出现某种异常时向杀伤性T细胞发出警报，而MHCⅡ类分子则在APC表面展示在细胞外出现的异常向辅助性T细胞提供信息。
从下图可见，尽管是MHCⅠ类分子是由一条长肽链（称为重链）和一条短肽链（即β2-微球蛋白）所组成，MHCⅡ类分子是由两条长肽链（即α链、β链）组成，但是这两类分子还是非常相似的。
当然，我知道从这样的平面图中难以显示这些分子的真实形状，因此，我将用几个直观的图像来示意。下图是从T细胞受体的视点显示了一个空的MHC分子，你可以看到MHC分子中有一个大沟可以容纳蛋白质片段。
而下图是填满了蛋白质片段的MHCⅠ类分子。
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我说这是MHCⅠ类分子，是因为肽段刚好填满了沟。已证实MHCⅠ类分子所形成的沟两端是封闭的，因此蛋白质片段必须刚好约为9个氨基酸才能填入其中，而MHCⅡ类分子则不同于此。
你可以看到肽段溢出了沟。这与MHCⅠ类分子一样因为MHCⅡ类分子所形成的沟两端是开放的，所以所容纳的蛋白质片段的长度在15个氨基酸左右最为合适。
MHC分子形成的结构类似于小圆面包，而蛋白质片段类似于其中所夹的维也纳小香肠。如果你假想我们机体的细胞在其表面存在一个个热狗，你就不会再对抗原的提呈而感到困惑了。抗原的提呈与上面的图示完全一致。
1.3.6 获得性免疫系统的激活
由于B细胞和T细胞是如此具有潜力的武器，造物主特地设置获得性免疫系统在其发挥功能前必须被激活。综合看来，B细胞和T细胞都称为淋巴细胞，它们如何激活的过程也就是免疫学中的关键问题之一。为介绍这个概念，我将阐述辅助T细胞是如何被激活的。
辅助T细胞激活的第一步是识别被MHCⅡ类分子展示在APC表面的同源抗原，但是仅对提呈抗原的识别是不够的，激活还需要第二个关键信号。第二个信号是非特异性的（对所有抗原均为相同），它涉及到APC表面的一个蛋白质分子（B7），当其与辅助T细胞上的相应受体（CD28）结合时，就形成了第二个信号。
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当你使用你在银行的保险箱时，你就体会这样两个关键结构形成的系统的实例。你有一把特定开启该保险箱的钥匙，这把钥匙只能用于开这把锁，而不能开别的锁。而银行职员则提供第二把钥匙，它适用于所有的保险箱，很显然，只有当两把钥匙同时插入保险箱锁中，保险箱才能开启，单独使用你特定的钥匙或单独使用银行职员的钥匙都无法打开，需要同时使用两把。那么，你认为为什么辅助T细胞和获得性免疫系统的其他细胞要两个信号才能被激活呢？当然是为了安全，就象你的银行保险箱，因为这些细胞具有很强的杀伤力，所以它们只能在适当的时候被激活。
一旦辅助T细胞由两个信号系统激活后，它就迅速增殖，形成一个能够识别相同抗原的由许多辅助T细胞组成的克隆。随后这些辅助T细胞随之成熟，形成能够产生细胞因子以引导免疫系统反应的功能细胞。
1.3.7 次级淋巴器官
如果你曾想过获得性免疫系统是如何在病原攻击时被激活的，你有可能开始怀疑这是否会发生，因为对于一个特定的入侵病原，必须被带有相应特异性的TLR识别，而为了这些T细胞被激活，它们必须与“看见”入侵病原的那个APC保持联系。假定这些T细胞和APC分布于全身各处，在侵袭结束前这一情况可能不会发生。幸运的是，为使这样一种系统工作成为可能，造物主设计了“次级淋巴器官”，其中最为我们熟知的即是淋巴结。你可能对此还不太了解，下面我将简单地对其做一解释。
在你的家中具有两套管道系统，一套从户外引入，并经所需的水龙头而供人所需，这套系统是具有压力系统，压力由户外的水泵所产生，而另外一套系统则是排水管道系统，包括水池的排泄管，淋浴、卫生间的排泄管道。这套系统没有压力，其中的水是借助重力而流入下水道。二者的相互联系之处，就是废水的再循环过程。
人体中的管道系统与此非常类似，人体具有一套压力系统即心血管系统，其中血液由心脏泵向全身。但是人体还有另一套管道系统――淋巴系统，该系统是 14
无压力的，其中引流的是由血管壁渗入组织中的液体，即淋巴液。若没有这套系统，我们的组织就会充满了液体，我们看起来就会像“面团宝宝（Pillsbury
Doughboy）”一样，幸运的是，淋巴系统将身体组织中的淋巴液集于淋巴管中，在肌肉收缩的影响下，通过一系列具有单向流动瓣膜的淋巴管，汇集于躯体上部，并再进入血液之中。在这张图中，你可以看到淋巴液在最终回到血液的过程中，经过了许多这一系统的中间站，即淋巴结。
人体中有数以千计的淋巴结，它们的大小不一，有的很小，有的很大犹如蚕豆。入侵的病原如细菌、病毒等，可以由淋巴液带到临近的淋巴结，另外，已经在组织中摄取了外源抗原的APC，亦常集中于淋巴结来执行提呈任务。同时，T细胞、B细胞则从一个淋巴结移到另一个淋巴结，寻找那些同源抗原。因此，淋巴结实际上发挥了一种“约会酒吧”的功能，在这里，T细胞、B细胞、APC以及某些抗原为了交流和激活的目的汇集在一起。在淋巴结这样一个小小的环境中，这些细胞和抗原分子相遇，的确是造物主通过增加它们相互作用的概率而有效激活获得性免疫系统的手段。
1.3.8 免疫记忆
在B细胞和T细胞激活、增殖形成具有相同抗原特异性的克隆以及最终战胜入侵病原之后，它们大多数都将死亡，这是一件好事，因为我们不需要让衰老的B细胞和T细胞塞满了我们的免疫系统。但另一方面，少量具有特定识别能力的 15
B细胞和T细胞存留在体内也是一件好事，以防相同的病原再次入侵机体，从而避免了获得性免疫系统的再次从头启动。实际上，免疫系统也正是这样做的。而这些剩余残留者的B细胞和T细胞通常被称为记忆细胞，它们的数量较原初的B细胞和T细胞多，并且更易于激活。最为免疫记忆的结果，获得性免疫系统能够在第二次类似病原攻击时迅速产生反应，从而使机体不再出现感染的症状。
1.3.9 自身耐受
正如前面所说的，B细胞受体和T细胞受体所具有的多样性，使得它们能够识别如何入侵的病原。但这将引发一个问题，这就是因为这些受体具有这样的多样性，它们其中的某些肯定会识别我们的自身分子，如那些组成我们细胞的分子，还有循环在血液中的某些蛋白质如胰岛素之类，如果这样的情况真的发生，那我们的获得性免疫系统就将攻击我们自己的身体，并且我们将死于自身免疫病。幸运的是，机体形成了各种方法教会B细胞和T细胞懂得辨别我们的自身增殖与入侵病原 。有关淋巴细胞如何在某些信号的调节下对自体分子表现一种耐受性的机理还有待于进一步深入了解，而且一旦这个重要问题得以阐明，那发现者定能好的诺贝尔奖，不过，尽管这一机理尚有待研究，但可以认为，使B和T细胞在自身耐受过程中受到调节的过程肯定是由十分严格的系统操纵的，因为免疫系统攻击自身而导致的自身免疫病发生率相对总的群体而言毕竟是十分低的。
1.4 先天免疫系统与获得性免疫系统的比较
现在你已经了解了一些主要的队员，我将强调在先天免疫与获得性免疫“队伍”间存在的差异。理解这些差异是理解免疫系统如何工作的关键。
假如你在城里，有人偷了你的鞋，你渗出寻找一家可以再买一双鞋的店，你发现的第一家鞋店具有款式多样、花色各异、大小不一的鞋，并且店家服务周到，能够为你提供完全满足你要求的鞋。但当你付款时，你却被告知你必须等待一周或甚至两周的时间，因为这家鞋店专门为顾客需求定做鞋，需要时间。但你现在马上需要鞋！你是赤脚的，在拿到定做的鞋之前你至少应该在你脚上穿上些什么东西。于是他们把你送到了对面街的鞋店，这里具有大多数所需的大众尺码和式样，因此你能够找到一双立刻解决问题的鞋。
这个过程像极了先天免疫系统和获得性免疫系统工作的情况。先天免疫系统的主要成分，如巨噬细胞，已经在机体中列阵以待，可以抗击少量我们日常可能遇到的入侵病原。多数情况下，先天免疫系统足以有效而快速地应对之类入侵病原，以至于获得性免疫未被激活。然而在某些情况下， 也可能无法抵御入侵病原，而必须由获得性免疫系统才能完成对入侵病原的消灭。这就需要一段时间，因为虽然获得性免疫系统的B细胞和T细胞能够消灭几乎所有病原的大量攻击，但这些武器必须特殊定做。与此同时，先天免疫系统将尽其力将入侵病原控制在 16
感染局部，以帮助机体度过难关。
1.5 先天免疫系统的规律
就在不久以前，免疫学家还认为先天免疫系统的唯一功能仅仅是为在获得性免疫系统启动期间提供对入侵病原的快速反应。然而目前已经清楚，先天免疫系统所能做的远远多于此。
获得性免疫系统的受体具有如此之多的多样性，以至于它们可以和自然界几乎所有的蛋白质分子作用。但是，获得性免疫系统却无法确定哪些蛋白质分子对机体是危险的，而哪些又是无害的。所以获得性免疫系统是如何区分谁是朋友，谁是敌人的呢？答案是这依赖于先天免疫系统所做的判断。
与获得性免疫系统受体所表现的多样性相反，系统免疫系统的受体则主要用于检测一些我们日常生活中遇到的常见病原，例如病毒、细菌、真菌以及寄生虫等。另外，先天免疫系统的受体也能检测到一些被特殊的病原（如一种新的病毒）所破坏的细胞。总而言之，先天免疫系统能够感知危险并激活获得性免疫系统。
因此从某种意义上讲，先天免疫系统是开启获得性免疫系统对入侵病原特定反应的枢纽，但深入地看，先天免疫系统除此之外的实际功能要多的多。它能够收集来自入侵病原的各种信息并加以2整合分析，做出相应的程序化反应计划。随后将这样一个程序化的反应计划传递给获得性免疫系统，告诉后者在下一步的特异性反应中，应该应用何种武器（B细胞还是杀伤性T细胞），以及这些武器应该在机体的哪些部位使用。因此，如果可以把辅助T细胞当作获得性免疫系统这支球队的四分卫，那么先天免疫系统则可以认作是整个机体免疫系统的教练了。它能够寻找确定敌方，制订作战计划，并指派信使通知四分卫去进行具体行动。
1.6 结语
到此，我们可以结束对有关免疫系统的基本概述了，这些简单的介绍应该给你一个有关免疫系统工作的基本概念了。在接下来的六讲中，我们将逐一对先天免疫系统及获得性免疫系统中的重要部分给予重点的个别介绍，并着重介绍这些组分在什么地方，以什么方式和其他成分产生相互作用，从而使这个系统的功能得以最佳发挥。在最后两讲中，我们将介绍免疫系统在疾病的具体过程中所发挥的作用。
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2．先天免疫系统
一直以来，大多数免疫学家都不十分重视先天性免疫系统，也许因为获得性免疫系统更为令人兴奋，然而，对获得性免疫系统的也就已经使先天性免疫系统的作用得到了新的认识，其作用不仅是快速反应的第二屏障，而且还是获得性免疫系统的激活剂和控制者。
如果设想一下细菌感染不受控制时可能发生的事情，就不难理解先天性免疫系统对普通入侵者作出快速反应的重要性了。假设你的浴盘碎片刚好把一个细菌带入你的组织。正如你知道的，细菌的繁殖是非常快的。实际上，单个细菌每30分钟倍增，在一天内就能繁殖大约100万亿个细菌。如果你培养过细菌，你就知道含有1万亿个细菌的1升培养基是如此稠密，以至于你的视线不能看穿它。因此单个细胞增殖1天就能产生约100升的稠密培养物。然而不要忘记你的血液总量大约只有5升，你就可以理解未受抑制的细菌感染对人所能造成的危害了。如果没有快速反应的先天免疫系统包括补体蛋白，我们将会面临很大的麻烦。
先天性免疫系统包括补体蛋白，专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。我们将从补体系统开始讨论。
2.1 补体系统
补体系统由大约20种不同蛋白质造成，这些蛋白质通过共同作用来消灭入侵者并把信号传递给参与进攻的其他免疫系统成员。补体系统是一个非常古老的免疫系统，即便是进化了约7亿年的海胆都已经具有了补体系统，对人类而言，在胎儿发育的前3个月补体蛋白就开始合成了，因此，很显然在孩子出生前机体就已经准备好了这个重要系统。事实上，很少有婴儿生下来就有补体蛋白的缺陷，而补体蛋白缺陷的孩子在死于感染前就很难存活。
当我第一次接触到补体系统时，我认为它很复杂，难以理解。但当我深入研究时，我开始认识到，它其实是非常简单，也是如此美丽。就像免疫系统种的其他组分一样，补体系统在发挥作用前必须激活，补体激活的途径有3条。第一条是所谓的经典途径，依赖于抗体的激活，这一途径我们将在后面讨论。补体系统作用的方式不依赖于其激活的途径，因此其后讨论抗体依赖的激活途径不会影响你对其他系统的理解。
补体激活的第二条途径称为旁路途径，虽然作为一个进化学术语，旁路途径源于经典途径之前，但免疫学家还是把抗体依赖的系统称为经典，仅仅因为它是第一个被发现的。直到最近，免疫学家还认为这是补体系统能被激活的仅有的两条途径。然而，现在已经发现了第三条途径，即凝集素激活途径。
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2.1.1 旁路途径
构成补体系统的蛋白质主要由肝脏合成，而在血液和组织种存在的浓度较高。最丰富的补体蛋白是C3，在人体内，C3分子可被连续降解成两个较小分子的蛋白质。由这种自发切割产生的蛋白质片段之一的C3b，是非常有反应性的，并能和两种常见的化学基团（氨基或羟基）结合。由于许多构成入侵者表面（如细菌的细胞壁）的蛋白质和糖类都有氨基或羟基，因此这些小C3b就有许多靶分子。
如果C3b在大约60微秒内不能和这些化学基团种的一种发生反应，它就通过和一个水分子结合而被中和，“游戏”也就因此而结束。因此，为了能使补体连锁反应得以持续，自发裂解 C3分子必须接近细胞表面。一旦C3b稳定结合于细胞表面，另一个补体蛋白——B就裂解到C3b上，随后补体蛋白D参与反应并切下一部分B，从而产生C3Bb。
一旦细菌被这个C3Bb分子粘住其表面，有趣的事就真正开始了，因为C3Bb的作用就类似一条“链锯”，能切开其他C3蛋白并把C3蛋白转变成C3b。这样邻近的C3分子无需自发裂解而即可形成C3b，因为C3Bb分子（称为“转化酶”）能非常有效地行使上述职责。并且一旦其他的C3分子被裂解，其产生的C3b也能和细菌表面的氨基或羟基结合。
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这个过程一直持续，不久就会有大量C3b分子粘附到靶细胞表面，而每个C3b都能形成一个C3bBb转化酶，从而能切开更多的C3分子。正如你看到的，所有这些粘附和切割形成了一个正反馈环路，并且整个过程就像滚雪球般扩大。
一旦C3b结合至细菌表面，补体级联反应就能进一步进行。C3bBb链锯也能切开另一个补体蛋白——C5的一部分，切割产物C5b能和其他补体蛋白（C6，C7，C8和C9）结合形成膜攻击复合物（MAC）。为了形成这种结构，C6，C7，C8和C9要形成一个“”主杆（stalk），把复合物锚定在细菌细胞壁上。然而C9蛋白加入该复合物形成一个通路，在细菌表面打开一个孔。一旦细菌表面形成了孔，它的噩运就开始了！
现在，你可能会感到疑惑：既然这些手榴弹会遍地开花，为什么补体系统不在我们自己的细胞表面形成MAC？答案是因为人体的细胞装备了许多防护设施防止这种情况发生。实际上，机体是如此担心补体系统的异常反应，以至于她不得不通过与补体系统自身具有的蛋白等量的蛋白质来控制补体系统。例如，在人体的细胞表面有一种被称为衰变加速因子（DAF）的蛋白质，可以和血液中其他蛋白质一起作用，加快转化酶C3Bb的分解作用。补体片段C3b也能被血液中 20
的蛋白质修剪成一个无活性的结构，存在于人体细胞表面的酶也可以加速这种修剪作用，其他细胞表面蛋白如CD59（也称保护素，protectin）在MAC钻孔之前就能把几乎形成的MAC全部“踢开”。
我们可以用一个有趣的故事来阐明这些保护设施为什么如此重要。如你所知，移植外科医生没有足够的人体器官来满足移植需求，因此他们正考虑使用动物器官，其中一个热门的器官供体候选者是猪，这是因为猪饲养价廉，其器官和人的器官大小相近，随着人体移植的升温，外科医生决定把猪的器官移植到狒狒体内，结果并不成功，几乎是立即，狒狒的免疫系统开始攻击器官，并且几分钟之内移植的器官变成了血浆。元凶是谁呢？补体系统。原来，来源于猪器官的DAF和CD59不能控制灵长类的补体系统，因此，不受保护的猪器官易于受到狒狒补体系统的攻击。
这个故事强调了补体系统的2个重要特征，第一，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。实际上，你应该有这样一个印象，即补体系统不断投下这些小的手榴弹，如何没有保护的表面都将是其目标。在这个系统内，缺少选择权就是死亡。
2.1.2 凝集素激活途径
除了经典和旁路的补体激活途径外，还有最近发现的第三条途径，它可能是最重要的一条激活途径。这条途径的核心成分是一种主要在肝脏中合成的蛋白质，其在组织和血液中的浓度为中等。这种蛋白质称为甘露糖结合凝集素（MBL）。凝集素是一种能和糖类分子结合的蛋白质，甘露糖则是一种常见于许多细菌表面的糖类分子。MBL可以结合于酵母菌如白色念珠菌，病毒如HIV和A型流感病毒，许多细菌包括沙门菌和链球菌以及寄生虫如利什曼原虫等。与此相反，MBL却不能与健康人体细胞和组织中的糖类结合。
MBL激活补体系统的工作方式非常简单。在血液中，MBL与另一种称为MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）的蛋白质结合，然后，当MBL捕获到目标（如细菌表面的甘露糖）时，MASP就发挥转化酶的功能，切开补体蛋白C3，从而产生C3b，由于C3b在血液中含量最丰富，因此这种作用非常有效。随后，C3b片段能和细菌的表面结合，从而启动我们刚才讨论的补体连锁反应并使其运行。
如上，旁路激活途径是自发的，并可以设想手榴弹随机地到处爆炸，用于破坏未受保护的表面；而凝集素激活途径可以被认为是一种灵敏炸弹，通过MBL来确定目标。这是先天性免疫系统所应用的主要策略的一个范例：先天性免疫系统主要针对于常见病原体表面的糖类和脂类分子。
2.1.3 补体系统的其他功能
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除了建立MAC，在先天性免疫中补体系统还有其他两个功能。当C3b粘附到入侵者表面时，它能被血清蛋白切割产生一个较小片段——iC3b，i表示这个切开的蛋白多余生成MAC来说是没有活性的。然而，它仍然可以粘附入侵者，以类似于抗体调理入侵者的方式为其后的吞噬作用加工处理入侵者。在吞噬细胞如巨噬细胞表面有补体受体能结合iC3b，iC3b调理入侵者结合有利于吞噬作用，这是一个重要的功能，由于许多入侵者都有相当粘滑的表面，使它们难以被巨噬细胞捕获。当这些粘滑的入侵者被补体片段包住时，吞噬细胞能更好地捕捉。因此补体的第二个功能就是修饰入侵者表面。
补体系统还有第三个重要功能：补体蛋白片段能充当化学趋化剂——即把免疫系统的其他成员吸引到战场的化学物质。例如C3a和C5a是C3和C5的裂解片段，C3和C5裂解时还生成C3b和C5b，这些片段不和入侵者的表面结合，而是处于自由状态，在它们发挥作用的组织中吸引巨噬细胞和中性粒细胞并激活这些细胞从而使它们成为更有潜力的杀伤细胞。有趣的是，C3a和C5a这类片段被称为过敏毒素，这是因为它们能促进过敏性休克，有关这部分的内容我们将在以后的章节中讨论。
因此，补体系统是一种多功能的系统，它可以通过形成MAC消灭入侵者，通过激活吞噬细胞上的补体受体而加强其功能，并且还能向其他细胞发出信号使攻击得以继续。最重要的是，它能非常快速地完成所有这些事情。
2.2 专职吞噬细胞
专职吞噬细胞是先天性免疫系统的第二件武器，这些细胞被称为专职细胞是由于它们主要通过吞噬作用来获得生存，最重要的这是吞噬细胞是巨噬细胞和中性粒细胞。
2.2.1 巨噬细胞
巨噬细胞可能有三种准备阶段。在组织中，巨噬细胞通常是闲荡的，而且增殖缓慢。在这个静息阶段，它们的主要功能是作为清道夫，无论周围有什么都要一点一点吞掉，以此保持我们组织中没有废渣。静息时，它们的表面只表达非常少的MHCⅡ类分子，因此它们不是很善于把抗原提呈给辅助T细胞，这相当有意义。为什么它们要收集垃圾呢？对正常的巨噬细胞而言，生命是相当枯燥的。它们在组织中存活几个月，就要收集几个月的垃圾。
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然而，一些静息的巨噬细胞偶尔也会收到让它处于待命状态的信号，即防御屏障被突破以及有入侵者攻入该区域。当这种情况发生时，它们就被激活（免疫学家称为“致敏”），在这个状态，巨噬细胞的吞噬功能加强，MHCⅡ类分子的表达也上调。这样，被激活的巨噬细胞能发挥抗原提呈细胞的作用，当它们吞食入侵者时，它们可以通过MHCⅡ类分子来把入侵者蛋白的片段展示给辅助T细胞看。尽管许多不同的信号都能致敏静息的巨噬细胞，但研究最清楚的是IFN-γ，它主要由辅助T细胞和自然杀伤细胞产生。
在致敏状态，巨噬细胞是很好的抗原提呈者和杀伤者。然而，它们还可以加入一个更高的准备状态——“超活化”状态。例如脂多糖分子就可以传递这种信号。LPS是革兰氏阴性菌如大肠杆菌的细胞壁外层的一种组分，可由这些细菌分泌，并结合到致敏巨噬细胞表面的受体上，巨噬细胞也有甘露糖的受体，如前所述，甘露糖是许多常见病原体细胞壁的糖类组成成分，也是一种能够激活补体系统的“危险信号”。当巨噬细胞表面的受体与LPS或甘露糖结合时，巨噬细胞就确知有入侵者，一旦意识到此，巨噬细胞就停止增殖，并把注意力转向杀灭。在这个超活化状态，巨噬细胞体积变大，吞噬效率也增高。实际上，巨噬细胞变得如此之大和有吞噬力是为了吞摄那些像单细胞寄生虫一样大的入侵者。当被超活化，巨噬细胞就可以产生和分泌TNF，这种细胞因子能杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞，也能辅助激活免疫系统细胞。
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在超活化的巨噬细胞内，溶酶体数量增加，因此可以更有效地杀死吞入的入侵者。另外，超活化的巨噬细胞内反应性氧分子如过氧化氢的产生也会增加。过氧化物可以用来烫发，因此你可以想象它会怎么样对付细菌了，最终，超活化的巨噬细胞可以使其溶酶体的内容物作用于多细胞寄生虫，从而使它能消灭那些因太大而不能“吞食”的入侵者。是的，超活化的巨噬细胞就如同一部杀戮机器。
巨噬细胞是一个多面手，依据它的不同的激活阶段，既可以作为清道夫、APC，又可以作为凶恶的杀手。但是，你不应该形成这样一种印象，即巨噬细胞有三个“变速器”。免疫学中没有如何东西有变速器，巨噬细胞的激活状态是依赖于所接受到的激活信号的类型和强度而保持的一种持续状态。
2.2.2 中性粒细胞
尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞可能还是中性粒细胞。中性粒细胞约占血液循环中白细胞的70％，在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细胞了。中性粒细胞生存的时间非常短暂。实际上，它们从骨髓中产生出来以后平均在5天之内就会程序性走向死亡 。有趣的是，它们通过一种被称为凋亡的方式进行自杀。和巨噬细胞相反，中性粒细胞不是APC，它们是专职杀伤细胞。当中性粒细胞离开血液时，它们就被激活了，在这种状态下，它们非常类似于超活化的巨噬细胞，具有惊人的吞噬能力，一旦它们的猎物被吞入，一组强有力的化学物质就等待这个不幸的“客人”了。
我的朋友Dan Tenen研究中性粒细胞，他的妻子Linda Clayton从事T细胞实验，喜欢嘲弄他“为什么这么枯燥地研究中性粒细胞呢？它们所做的只是跳进脓液并走向死亡！”她是对的，脓液主要就是由死亡的中性粒细胞组成。然而，Dan提醒她说，没有那些奇妙的T细胞，人类能生存很长时间，但如果没有了中性粒细胞，那他们将在几天之内因感染而死亡。
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那么，你认为是什么原因促使机体可以让巨噬细胞存活很长时间，而中性粒细胞却只能存活几天？这不是浪费吗？为什么不让中性粒细胞也像巨噬细胞一样拥有长的寿命？如果真是这样，那就太危险了，中性粒细胞从血管出来就是准备杀戮，在这个杀戮过程中，对正常组织而言，总是有危险存在的，因此为了减少危险，中性粒细胞就被只能有短的生命期。如果战斗需要更多的中性粒细胞，可以从血液中得到补充，那里总是有大量的中性粒细胞，相反，巨噬细胞却必须存活很长时间，因为它们就像哨兵一样，监视入侵者并发出攻击信号。
你可能感到疑惑：如果中性粒细胞真的那样危险，那么它们是如何知道何时应该离开血液，又前往何处呢？中性粒细胞肯定不会在原处离开血液并被激活。的确不会，这一过程目前已经非常清楚。在血管内部，中性粒细胞以非活性的状态存在，它们在血液中一很高的速率穿行，大约每秒1000微米。如果你和中性粒细胞一样大，你就会知道这是多么快了。
在上图中，你会注意到有一种蛋白质ICAM，这种蛋白质表达于血管内皮细胞的表面，而在中性粒细胞表面则有另一种称为选择素配体的黏附分子表达，然而，正如你看到的，这两种黏附分子不是“配偶体”，因此，它们不会相互结合，中性粒细胞可以和血液一起自由穿行。
现在，假设你的大脚趾被一个木屑划伤了，碎片上的细菌激活了脚组织中担任警卫的巨噬细胞，这些被激活的巨噬细胞释放“警报”细胞因子——IL-1和TNF，从而发出了这里有入侵的信号，当邻近的血管内皮细胞收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种称为选择素的新蛋白质，合成这种蛋白质并运输到血管内皮细胞表面通常需要约6个小时。选择素是选择素配体的黏附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，它可捕获从旁边急驰而过的中性粒细胞。然而，选择素和配体之间的相互作用只有足够的强度才让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动漂流。
在中性粒细胞漂流时，它能缓慢地嗅察组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号。补体片段C5a和细菌细胞壁成分LPS是中性粒细胞可以识别的两种炎 25
症信号。一旦它收到这种信号，中性粒细胞就可以快速发送一种新蛋白——整合素至其表面。这种快速反应非常重要，由于中性粒细胞还没有停下来，仍然在漂流。如果它漂流的太远了，它将会离开选择素表达的区域，并再次提速到“血流速度”。为了尽可能地得到快速表达于表面的整合素，中性粒细胞会预先合成许多这种蛋白质，并储存在细胞内直到需要时使用。
当整合素出现在中性粒细胞表面时，就与表达在内皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用非常强烈，它可以使中性粒细胞停止漂流。
一旦中性粒细胞停下来，它就受到一种称为化学趋化因子的影响，避开血管内皮细胞的监视，进入组织并迁移到炎症的位置，这些化学趋化因子包括我们已知的老朋友——来自于补体系统的C5a以及称为f-met肽的细菌蛋白片段。
所有细菌蛋白都有一个特别的起始氨基酸，这种氨基酸称作为甲酰甲硫氨基酸（f-met），而在人体蛋白中f-met的含量则少于0.1％，因此f-met肽对细菌而言是相对独特的。当巨噬细胞摄入细菌时，它会吐出f-met肽，中性粒细胞离开血液后就可以跟随这些f-met肽找到战场。另外，细胞因子如TNF也会激活在组织中穿行的中性粒细胞，使它们到达战场开始杀戮。
这一涉及了选择素-选择素配体的结合以使中性粒细胞漂流，整合素-ICAM相互作用使中性粒细胞停止漂流，化学趋化因子和中性粒细胞上的受体结合促进中性粒细胞离开血液的系统看起来似乎过于复杂。如果让一对黏附分子（如选择素及其配体）做这三件事是否会更简单呢？是的，这可能会更简单，但也可能非常危险。人体中大约有1000亿个内皮细胞，如果它们之中的一个细胞有一点异常，并开始在表面表达大量的选择素。如果选择素的结合是唯一的条件，那么，中性粒细胞能从血液全部流入正常组织，在那儿造成巨大的破坏。因此，在中性粒细胞离开血液之前，必须表达三种分子使得这个系统更为安全。
你应该还记得我曾说过第一种细胞黏附分子——选择素的完全上调表达需要大约6个小时，这是不是有点太慢了呢？一旦巨噬细胞感觉到危险，就开始从血液中补充中性粒细胞，是不是更好吗？不一定。在开始补充援军之前，首先必 26
须确定攻击非常严重，如果巨噬细胞只遇到少数入侵者，它通常在短时间内不需要帮助就能处理。相反，涉及许多巨噬细胞在内的严重入侵却能持续数天。参与战斗的许多巨噬细胞持续表达警报细胞因子多余选择素的上调表达是必需的，这样可以确保只要真正需要时才会有更多的部队被召集。
我想你们应该注意到这个系统的第二个特征是，尽管中性粒细胞占血液中白细胞总数的70％左右，但在血管外的正常组织中性粒细胞却很少。中性粒细胞是随叫随到的细胞，那么谁来完成这一使命呢？是哨兵细胞——巨噬细胞。我们拥有了一个伟大的防御策略，在这一策略中，当需要帮助时清道夫就会使“雇佣兵”警觉。正是巨噬细胞和中性粒细胞之间的这种合作关系使得整个系统得以工作。
中性粒细胞并不是需要离开血液进入组织的唯一的血细胞。例如，参与防御寄生虫感染的嗜酸性粒细胞和肥大细胞，必须离开血液到达寄生虫感染的部位，要想最终称为组织中的巨噬细胞，单核细胞也需要在适当的地方离开血液。另外T细胞和B细胞也必须离开血液进入淋巴结，在那儿它们才能被激活。并且一旦被激活，T细胞和B细胞就必须很快分散至感染部位。整个过程就像一个邮递系统，在这个系统中有几万亿个包裹即免疫系统细胞需要被投递到正确的目的地。
这个投递问题可以通过使用和中性粒细胞相同的一个基本策略来得到很好的解决。免疫系统“邮政服务”的关键特征是，引起细胞漂移和停止的分子随细胞类型和目的地的不同而不同。结果，这些细胞黏附分子的作用类似于“划分邮政编码”，以确保细胞被投递到适当的位置，如你所知，选择素分子及其配体都归属于各自的一大家族，只有选择素家庭的特定成员会和选择素配体家族特定成员配对。整合素及其配体的情况也类似。由于有这种两位数字的邮政编码（选择素类型，整合素类型），使得有足够多的“地址”可以用于把许多不同免疫系统细胞发送到正确的位置。通过给免疫系统细胞配备不同的黏附分子，以及给它们的目标配备相应的黏附配体，机体就可以保证不同类型的免疫系统细胞可以准确地漂移、停止并在合适的位置离开血液。
2.3 自然杀伤细胞
自然杀伤细胞（NK）最初被称为大颗粒淋巴细胞，因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含化学物质和酶的颗粒。和其他血细胞一样，NK细胞也是从干细胞分化而来的，并可和淋巴细胞（T细胞和B细胞）分在同一个家族。
和中性粒细胞相同，NK细胞也运用“漂移、停止、离开”这一策略来离开血液并进入感染部位的组织。只要在组织中，NK细胞就十分有用，它们能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌。有趣的是，NK细胞通过促使被感染细胞自杀来行使其杀伤功能。有时，NK细胞通过穿孔素蛋白把“自杀”酶如颗粒酶B运入靶细胞，另一种情况是，NK细胞表面的FasL和靶细胞表面的Fas 27
相互作用，从而起始靶细胞走向自杀的信号传递。
NK细胞怎样识别应该杀伤的细胞仍是一个谜。它们识别靶细胞的方法和杀伤性T细胞非常不同，或者通过它们的TCR来识别入侵者的小片段，NK细胞没有TCR，它们必须识别由MHC蛋白爱提呈的除多肽之外的其他一些东西。最新的研究认为，NK细胞通过两种信号识别靶细胞：“杀伤”信号和“不杀伤”信号。
“不杀伤”信号是由在潜在靶细胞表面表达的分子来传递。研究最透彻的这类“抑制分子”是MHCⅠ类分子。表达MHCⅠ类分子的细胞通常不会被NK细胞杀死。“杀伤”信号通常被认为是由NK细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤细胞，我们对这一部分还知之甚少。两信号系统的最佳结合是通过“杀伤”和“不杀伤”信号之间的平衡来决定NK细胞是否摧毁靶细胞。
那么，你是如何认为让NK细胞杀伤不表达MHCⅠ类分子的靶细胞是一个好主意呢？你应该记得，通过检测MHCⅠ类分子提呈的多肽，CTL能够探测细胞内部是否出了问题？如果一些聪明的病毒关闭了其感染细胞的MHC分子表达，这种病毒感染细胞还会被CTL细胞探测到吗？实际上会的。这种情况下，拥有另一种能杀死表面不表达MHC分子的病毒感染细胞的武器，不是更好吗？答案是绝对的。这正是NK细胞所做的事情，它们可以杀死那些缺乏MHC分子的细胞。
NK细胞还有另外两个有趣的特征。第一，不同于T细胞需要学会如何如何不攻击自己，NK细胞是一种天才细胞，它们天生就知道该如何做。NK细胞在看到入侵者时就知道它们是入侵者。值得注意的是，NK细胞更像是综合了杀伤性T细胞和辅助T细胞。类似于CTL一样，NK细胞能破坏被感染的细胞。另外，也类似于Th细胞，NK细胞也能像发挥细胞因子工厂的作用，实际上，NK细胞就是IFN-γ的主要供应者之一。
就某种程度而言，NK细胞也类似于巨噬细胞。像巨噬细胞一样，NK细胞也含有包裹破坏性酶和化学物质的颗粒。另外，Nk细胞也可能存在几个准备阶段。静息的NK细胞能产生一些IFN-γ并具有杀伤能力，但是，如果它们被激活，那么它们将会产生更多的IFN-γ，并拥有高效率的杀伤能力。这些杀伤细胞靠什么 28
激活呢？目前已确认一些信号能激活NK细胞，而每一种信号都是在机体遭到攻击时才产生。例如，当Nk细胞的表面受体探测到细菌细胞壁的成分入LPS时，它们就被激活。NK细胞也能被警戒蛋白如IFN-α/β激活，这些蛋白质是当细胞被特定病毒攻击时细胞释放的。
2.4 先天免疫系统——协作效应
为了使先天免疫系统有效地工作，先天免疫系统团队中各成员之间应该进行合作。例如在细菌感染期间，像LPS一样的分子结合到NK细胞表面的受体上，标志着攻击开始，随后NK性能通过产生大量的IFN-γ而作出反应。
NK细胞产生的IFN-γ能致敏巨噬细胞，当巨噬细胞受体也和LPS结合时，它们就被超活化。
当巨噬细胞被超活化后，就会产生大量的TNF，巨噬细胞表面也有这种细胞因子受体，当TNF和这些受体结合时，巨噬细胞开始分泌IL-12，TNF和IL-12共同影响NK细胞，增加其IFN-γ的产量。一旦有更多的IFN-γ产生，就会有更多的巨噬细胞被致敏。
此外，还需阐明另一些事情。IL-2是一种由NK细胞产生的生长因子，然而，在正常情况下NK细胞不表达IL-2受体，因此，它们不会因为对这种细胞因子产生应答而增殖，尽管它们是这种细胞因子的制造者。幸运的是，巨噬细胞能够解决这个问题，因为来自于巨噬细胞的TNF可以上调NK细胞表面的IL-2受体表达。因此，NK细胞能对它们产生IL-2作出反应，并开始增殖，增殖的结果导 29
致更多的NK细胞迅速参与防御并帮助激活巨噬细胞。
专职吞噬细胞和补体系统也会协同作用。如前所述，补体蛋白片段如C3b能够标记那些需要被吞噬细胞摄入的入侵者。但在巨噬细胞的激活中，补体调理作用也扮演了重要的角色，因为当修饰入侵者的C3b片段和巨噬细胞表面受体结合时，就给巨噬细胞提供了一个类似于LPS的激活信号。这真是一个好主意，因为入侵者能被补体调理，但却不会被LPS调理。
补体系统和吞噬细胞之间的合作不是单向的。激活的巨噬细胞也可以产生几种最重要的补体蛋白：C3，B和D。因此，在激烈的战斗中，当补体蛋白被耗尽是，巨噬细胞能为补体系统提供补给。另外，在炎症反应中，巨噬细胞分泌的化学物质增加了血管的渗透性，当这些血管有破损时，更多的补体蛋白被释放到组织中。
吞噬细胞、NK细胞和补体蛋白之间的相互作用是先天性免疫系统中各成员协同作用的优秀范例，只有通过相互间的合作，先天免疫系统团队中的每个成员才能对入侵者作出快速而强有力的反应。
2.5 先天系统怎样对付病毒
当病毒进入（感染）人体细胞时，它们就接管了细胞结构并用它们来生产大量的子代病毒。最终，这些新制造的病毒从被感染的细胞释放出来，继续感染附近的其他细胞。我们已经讨论了先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。
尽管先天免疫系统对于抵抗胞外病毒十分有效，但是，一旦病毒进入细胞，先天免疫系统产生和提供的武器就相当有限了。NK细胞和激活的巨噬细胞分泌像IFN-γ和TNF一样的细胞因子，在某些情况下，这些细胞因子能减少感染细胞产生的病毒量。分泌的TNF也能杀死一些病毒感染细胞，特定病毒感染细胞也 30
能直接被NK细胞或激活的巨噬细胞杀死。然而，许多病毒一旦进入细胞，它们就能很好地保护自己免受先天免疫系统的武器攻击，这是一个重要的问题，因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒。
下面的草图显示了补体蛋白、专职吞噬细胞和NK细胞能帮助抑制病毒感染，特别是在感染早期。然而，在病毒感染的细胞中，病毒复制很快，而且病毒也是非常聪明的。已经发现了许多病毒逃避先天免疫系统的方法，实际上，机体由此选择了获得性免疫系统来更好地对付这些无赖病毒，这也是我们在后面的第3讲所要讨论的。
2.6 总结图
在这个图中，我总结了本讲中讨论过的一些概念。为了更明晰地表示，我选择巨噬细胞作为专职吞噬细胞的代表，细菌作为人体细胞外入侵者的代表，病毒作为必须进入人体细胞才能完成其生命周期的寄生物代表。在接下来的第3讲中，我将扩展这个图，使之包括来自于获得性免疫系统的成员。
思 考 题
1， 补体系统的旁路激活途径和凝集素激活途径的根本区别是什么？
2， 机体为什么让巨噬细胞长期存活，而让中性粒细胞短期存活？
3， 举出先天免疫系统团队中成员之间合作的例子，并说明为什么这种协作是非常重要的？
4， 简述先天免疫系统是怎样对付细菌感染的。
5， 简述先天免疫系统是怎样对付病毒攻击的。
6， 先天免疫系统在早期感染中的主要作用是什么？
7， 先天免疫系统识别入侵者的什么特征？
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8， 假设一块木屑刺入了你的大脚趾，有革兰氏阴性菌通过木屑入侵周围的组织，依次描述一下先天免疫系统各个成员处理这个入侵时可能发生的事件。
本 讲 提 要
我们谈了补体系统的蛋白以及补体片段是怎样给入侵者打上标记便于专职吞噬细胞消化。另外，补体片段也能作为化学趋化剂帮助募集吞噬细胞到作战地点。最后，补体蛋白也参与构成能穿孔和破坏入侵病原体（如某种细菌和病毒）的膜攻击复合物。
补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，因为它们总是处于待命状态。另外，激活旁路途径需要补体蛋白片段C3b，它结合到入侵者的氨基或羟基上，因为这些化学基团是广泛存在的，在这个系统中选择失败即是死亡——被补体片段结合的任何表面将要被破坏。
另外，旁路途径也可被视为手榴弹到处随机爆炸。我们讨论的第二条激活补体系统的途径——凝集素激活途径更具方向性。在这个系统中，称之为甘露糖结合凝集素的蛋白吸附到组成普通病原体细胞壁的糖类分子上。然后与甘露糖结合凝集素的蛋白质在入侵者表面启动补体链式反应。因此，与甘露糖结合的凝集素被成为灵敏炸弹，它为补体系统指明表面具有明显不同糖类分子的入侵者。
我们也讨论了两种专职的吞噬细胞：巨噬细胞和中性粒细胞。在组织中，巨噬细胞有相对长的寿命。这十分合理，因为巨噬细胞作为巡逻外周的哨兵。如果它们发现入侵者，它们就被激活，在这种激活状态下，它们能够提呈可以给T细胞，并能够输送募集其他免疫细胞帮助战斗的信号，它们成为凶恶的杀手。
巨噬细胞的功能是多样的，而中性粒细胞主要做一件事，那就是“杀”。中性粒细胞利用细胞内的黏附分子从炎症部位血管离开，一旦它们离开血管就被激活成杀手。幸运的是，这些细胞仅大约生存5天，这限制了当入侵者被消灭后，它们对正常组织细胞可能造成的损伤。另一方面，因为中性粒细胞大约占血液循环中细胞总数的70％，如果攻击延长，就有更多能离开血管的中性粒细胞，并在离开时互相帮助。先天免疫系统的另一组成员是天然杀伤细胞。这些细胞是介于CTL和Th之间。既像CTL，能杀死感染病毒的细胞，又像Th细胞，能分泌影响先天免疫系统和获得性免疫系统功能的细胞因子。
先天免疫系统按已定的程序对危险信号作出反应，这些危险信号通常是以遇到了病原体或被病原体感染了的细胞为特征。因为单核细胞、自然杀伤细胞和病原体感染细胞的补体蛋白早已存在，所以它们能立即发起进攻。在战争持续过程中，由于它们之间相互合作而增强防御能力，而且先天免疫系统释放信号从血液中募集更多的防御者，通过协同作用，先天免疫系统的成员们对普通的入侵者提 32
供了迅速有效的反应。
在对获得性免疫系统发出危险警报的应答中，这些先天免疫系统也起了关键的作用，实际上，当我们讨论获得性免疫时，你将费心寻觅的是先天与获得性免疫系统的相互作用。我认为，你不久将意识到：尽管先天免疫系统迅速的保护对我们是关键的，但它做的还远不只于此。
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3．B细胞和抗体
3.1 B细胞
在这一讲中，我们将集中讨论获得性免疫系统中最重要的一个成员——B细胞。像所有血细胞一样，B细胞来源于骨髓，在那里它们从干细胞分化而来。在人的一生中，每天大约产生10亿个B细胞，因此即使老年人，也有许多新生成的B细胞。在骨髓B细胞的早期阶段，它们选择基因片段编码两种组成B细胞受体（BCR）的蛋白质，这些受体继而在B细胞表面占据位置。抗体分子几乎与B细胞受体完全相同，唯一的区别是在其重链末端缺乏锚定于细胞膜的蛋白序列，由于缺乏这种序列，抗体分子被运出B细胞，自由地到达全身各处，行使自己的职责。我们想谈一点关于选择B细胞受体基因片段的过程，因为我想你将发现它是有趣的，尤其是如果你喜欢博彩游戏的话。
3.1.1 B细胞受体
BCR由两种蛋白构成，重链（H）和轻链（L），每种蛋白都是由基因片段组合形成的基因编码。最终形成H基因的基因片段定位于14号染色体上，每个B细胞有两条14号染色体，一条来自父亲，另一条来自母亲，这多少产生了一些问题，因为正如我们以前讨论过，每个B细胞仅产生一种抗体。因为有两套H片段，为了防止B细胞产生两种不同的H蛋白就必须“沉默”1条14号染色体的片段。当然机体可以使1条染色体成为一个虚设物，而让另一条染色体编码H蛋白，但它并没有这样做，这可能很烦人，相反，她则了一个较恰当的方案，我把它图释为两条染色体作为玩家玩牌的游戏，这是一种“胜者至上”的游戏，在这个游戏中，每条染色体都要设法重排基因片段，直到这种排列能够工作。最先完成的玩家将是胜利者。
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你回忆一下第一讲中所讲的，通过把四种分隔开的基因片段（V、D、J和C）重组在一起，形成编码重链蛋白的基因。这些片段在第14号染色体上线性排列，并有多个拷贝，每种片段不同拷贝仅有轻微的差别。
在这种纸牌游戏中的玩家，首先选择D和J片段中的一个，以缺失它们之间DNA序列的方式将这些片段连接起来，然后再从许多V片段中选择一个，再通过缺失它们之间的DNA，将该片段连接到DJ片段上。紧靠重排后J片段的是一串编码各种恒定区的基因片段（C）。通过缺失，IgM和IgD的恒定区被用来产生BCR，因为它们位于线性排列的前端。免疫学家把这种基因片段的连接称之为基因重排，但它实际上更多的是切割和粘贴而不是重排。无论如何，结果是选择了V、D、J基因片段和恒定区基因片段最终互相毗邻在染色体上。
接下来，必须对重排基因进行检测。检测什么呢？正如你知道，当核糖体遇到三个终止密码子中的任何一个时，蛋白质翻译将停止，因此如果基因片段恰好正确地连在一起（阅读框正确），蛋白质翻译体系就遇到终止密码子，并终止蛋白质翻译于H中部的某个位置，如果发生这样的情况，就产生一些无用的蛋白质片段。事实上，你可以推算出每个玩家仅有1/9的机会装配出能产生全长H蛋白的基因片段组合。免疫学家把这种基因片段组合称为“产生性重排”。如果在玩这个游戏时，其中一条染色体最终发生了产生性重排，就成功产生了H蛋白，并被转运到细胞表面，在该处把“游戏结束”的信号传递给另一条失败的染色体。有关这样传递信号以及如何终止另一条染色体上基因重排的准确机制仍有待研究。
因为每个玩家 有1/9的成功机会，你或许会想如果两条染色体基因重排后都不能形成产生性重排会怎样，其结果是B细胞死亡，对，它自杀了，这是一个高风险的游戏，因为不能表达受体的B细胞是完全无用的。
如果重链重排是产生性的，轻链“玩家”将进一步进入游戏。游戏规则与重链游戏相似，但必须通过第二次检测，即产生的重链和轻链必须正确地结合在一起才能产生完整的抗体。如果B细胞不能产生性重排生成重链和轻链；或者重链 35
和轻链不能正确配对，B细胞就自杀。因此每个成熟的B细胞产生且仅产生一种BCR或抗体，而这种BCR或抗体仅由一种重链和轻链组成。因为这种用于产生最终重链和轻链基因的混合和匹配策略，使不同的B细胞上的受体如此多样，以至于它们能选择性地识别任何可能存在的有机分子。当你意识到有如此多的有机分子存在时，像这样一个简单的计划可能会创造如此多样的BCR，确实会令你震惊。
3.1.2 BCR如何传递信号
免疫学家把一个给定的BCR所识别的抗原称之为同源抗原，把同源抗原上BCR真正结合的微小区域称之为表位。例如，如果一个B细胞的同源抗原碰巧是流感病毒表面的一个蛋白质，那么表位将是蛋白质与BCR结合的部分（通常为6－12个氨基酸）。当BCR识别了与它匹配的表位时，它必须把这种识别信号传递到细胞核，并在这里开启或关闭激活B细胞的基因。但是这种BCR如何把发现了它的表位的信号传递到细胞核？初一看，这似乎涉及到许多问题，因为从这张图看，跨过细胞膜进入细胞内部的重链部分在长度上仅为几个氨基酸，太短而不能传递任何重要的信号。
为使BCR细胞外部分能传递它所看到的信号，B细胞上装配了两种辅助蛋白：Igα和Igβ，它们与重链蛋白相关，并穿过B细胞膜直到细胞内。这样，完整的B细胞受体实际上包括两部分：细胞外识别抗原但不能传递信号的H/L部分以及能传递信号的Igα和Igβ蛋白，但后者对细胞外发生的一切一概不知。
为了产生信号，B细胞表面上许多BCR必须聚集在一起。当BCR结合在某一单一抗原的多次重复的表位（如一个蛋白质其一段氨基酸序列重复多次）上时就形成这种BCR簇。
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BCR也可能通过结合至入侵者表面聚集在一起的单个抗原上的表位上而被簇集。如大部分细菌和病毒表面含有一些不同蛋白质的许多拷贝。因此，如果BCR识别这些蛋白质中的一种蛋白质表位，那么许多的BCR就可能被簇集在入侵者上。最后，通过结合到簇集在一起的抗原表位（例如一簇蛋白质）上，BCR也可能被聚集在一起。不管怎样完成这个过程，BCR的簇集或交联对B细胞的激活是必须的。下面讲述原因。
信号分子Igα和Igβ的尾部可与细胞内的酶相互作用。当足够强的这种相互作用聚集在一个区域时，就启动把“BCR参与”的信号传递到细胞核的酶链反应。因此这种传递信息的方式就是把许多的Igα和Igβ分子集中在一起，这就是BCR簇集所做的。BCR簇集使足够多的Igα和Igβ分子聚集在一起，并启动了传递“BCR参与”信号的酶链反应。因此，BCR交联是关键。
除B细胞受体及其相关的信号分子Igα和Igβ外，B细胞表面含有另一种蛋白质也可能在信号传递中起着重要的作用。这种蛋白质是一种受体，它能结合正在修饰入侵者的补体片段，结果是，对被调理的抗原而言，B细胞上有两种能与其结合的B细胞受体——识别抗原上特异性表位的BCR和识别被修饰抗原的补体受体。当这发生时，被调理的抗原就作为一个夹子，在B细胞表面上把BCR和补体系统夹在一起。
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当BCR和补体通过被调理的抗原以这种方式交联时，BCR输送的信号被大大地放大了。在实践中，这意味着把“受体参与”的信号传递到核所必须簇集的BCR数目至少减少至1/100。因为补体受体对信号传递有如此神奇的影响，它被称为共受体。在进攻的起始阶段，当可与B细胞受体交联的抗原的数量有限时，共受体的功能尤为重要。通过B细胞的共受体识别被调理的入侵者也有助于使B细胞对先天免疫系统认为是危险的抗原更加敏感。这就是先天免疫系统“指导性”功能的一个很好的例子。确实，一般来说，入侵者是否危险通常是由先天免疫系统决定，而不是由获得性免疫系统决定的。
3.1.3 怎样激活B细胞
为了产生抗体，必须首先激活B细胞。大多数B细胞从来没有遇到它们的同源抗原，这些细胞通常被称之为原初型B细胞。例如B细胞能识别天花病毒，但它可能碰巧存在于从来没有接触天花病毒的人体内。相反，把已经遇到它们的同源抗原的B细胞称之为“有经验的”B细胞。尽管无论原初型的B细胞还是有经验的B细胞一定要被激活，但激活这两种类型的细胞的规则有些不同，因此我们需要分别集中加以讨论，让我们先以原初型的B细胞开始。
激活原初型B细胞需要两种信号。第一种信号是B细胞受体和相关的信号分子的簇集，然而，仅仅交联其受体是不足以激活B细胞的，因此需要第二种信号，免疫学家称之为共刺激信号，通常由辅助性T细胞提供（T细胞依赖的激活）。研究最清楚的共刺激信号是B细胞和Th细胞间直接的相互作用。在激活的Th细胞表面有称之为CD40L的蛋白，当CD40L插入（连接）B细胞表面上的CD40蛋白时，就开始输送共刺激信号。
CD40和CD40L之间的相互作用对激活B细胞是十分重要的，如果编码这两种蛋白质的基因中任何一种发生基因缺陷，人类都不能产生依赖于T细胞的抗体应答。
在对特定抗原的应答中，原初型B细胞也很少或不需要T细胞的帮助就被激 38
活。这些抗原通常具有重复的表位，这些表位能够与许多B细胞受体交联。事实上，大量B细胞受体的簇集可以部分取代CD40L的共刺激作用。在许多细菌的表面发现的糖分子就是这些抗原很好的一个例子。一个糖分子由很多重复单位构成，很像串在一起的珠链。如果把每个珠子看作BCR识别的表位，珠链就可以把许多BCR簇集在一起，并启动B细胞的激活。当然，这种激活是抗原特异性的，只有那些具有能识别重复表位受体的B细胞将被激活。
还有另一种完全不同的激活B细胞方式，它也是不依赖于T细胞的，在这种情况下，称之为“分裂原”的抗原与B细胞表面的分子而不是细胞受体结合，并聚集这些分子，从事这些分子相关的BCR也簇集在一起，这种“多克隆”的激活是不依赖于被BCR识别的同源抗原的，BCR仅仅是受骗才赶过来的。在这种情况下，单一的分裂原可以激活许多具有不同特异性的许多不同的B细胞。确实，分裂原是免疫学家所喜爱的工具，因为它们能被用于同时激活整个B细胞库，更便于研究激活过程中所发生的事件。
构成某些寄生虫表面的具有高度重复的结构是分裂原很好的例子。在B细胞表面具有能识别这些结构的“分裂原受体”。当寄生虫感染是，B细胞表面的分裂原受体彼此靠近，并集中于寄生虫表面上，当分裂原受体以这种方式聚集时，BCR也被聚集，结果导致在其表面无识别寄生虫BCR的B细胞被多克隆激活。
为什么免疫系统要通过激活那些在表面具有完全不相关受体的B细胞而对分裂原（例如寄生虫表面）进行应答呢？毕竟，那些B细胞对防御寄生虫将是无用的。答案是，这并不是免疫系统设计好要做的！多克隆激活完全是非自然的。通过激活一群产生不相关抗体的B细胞，寄生虫妄图分散免疫系统的注意力，使之不能集中于现有的工作－—破坏寄生虫入侵，因此B细胞的多克隆激活实际上是免疫系统出错的一个例子，这个论题我们将在另一讲中以较长的篇幅讨论。
我在早先提到获得性免疫系统被设计出来，使得必须有两把“钥匙”来激活它，这就像一个保险柜，其中一把钥匙是特异的。对B细胞而言，这把特异性钥匙将是B细胞受体的交联。激活所需的第二把钥匙是非特异性的，即同一把钥匙对所有的B细胞都起作用。在依赖T细胞的激活中，第二把钥匙以共刺激分子CD40L的形式插入B细胞表面的CD40蛋白，通过这“两把钥匙规则”，建立一个保险机制，由一组细胞而不是仅有一个细胞决定是否被激活。
但不依赖于T细胞的B细胞激活又是怎样的呢？它与这“两把钥匙规则”相矛盾吗？确实，许多BCR可能与重复的表位交联，但第二把钥匙在哪里？这丢失的第二把钥匙困扰了免疫学家很长一段时间，因为通过简单地识别仅有重复表位的靶抗原来激活B细胞似乎太危险了，因此直到最近发现不依赖于T细胞的激活确实需要两把钥匙后，免疫学家才感到如释重负。
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通过仔细的实验，免疫学家已证实当B细胞受体被交联时，B细胞开始增殖。然而，B细胞增殖后，它并不分泌任何抗体，除非它接收到第二种信号，这第二种信号是什么呢？对不依赖于T细胞的激活来说，第二种信号就如像IFN-γ的战斗细胞因子，它是继续进攻的明确信号。这就意味着如果B细胞识别了仅有重复表位的分子，例如你自己的DNA，虽然B细胞增殖，但幸运的是并不产生抗DNA的抗体。这是为什么你的免疫系统不参与抵抗你自己DNA的原因——因为没有具有战斗力的细胞因子可以通过共刺激信号。另一方面，如果先天免疫系统要对抗细菌感染，B细胞识别位于入侵细菌表面的、具有重复表位的糖类抗原分子，因为先天性免疫系统产生的战斗信号（如IFN-γ）提供了B细胞完全激活所需的第二信号，B细胞将会产生抗体。
因此，在对不依赖T细胞的抗原反应中，B细胞能够直接追随先天免疫系统，不等Th激活就进入免疫阵地。最后的结果是在不依赖T细胞的情况下，对激活B细胞的入侵者迅速产生抗体应答。
但是这里还有更重要的因素，因为T细胞只识别蛋白抗原，如果所有B细胞的激活都需要T细胞的协助，那整个获得性免疫就将完全集中于蛋白质上。但事实并非如此，因为大多数入侵者的表面具有在人体细胞表面未发现的糖类和脂类分子，这些独特的糖类和脂类分子组成了被免疫系统识别的很好靶点。因此，通过允许一些抗原不需要T细胞的帮助而激活B细胞，机体就做了一件很精彩的事情——它增加了针对抗原的获得性免疫反应的多样性，不仅包括蛋白质，而且包括糖类和脂类分子。
正如我所提到的，激活原初型B细胞和有经验的B细胞是不同的。事实上，一旦B细胞被激活后，它就记住了那次经历，当它再次识别自己的同源抗原时，再次激活所需要的抗原量就远没有首次激活所需要的量大。最新的观点认为在再次激活时，需要识别同源抗原，但至少在某些情况下，B细胞与Th细胞之间的物理性接触是不必要的了。
为什么首次激活B细胞较难但再次激活就相对容易呢？这样一个系统的存在具有什么优势呢？很明显，激活原初型B细胞的是比较难控制的，因为当真正受到威胁时，你仅仅想激活获得性免疫系统。因此，对于原初型B细胞需要自动保险激活。另一方面，你又期望在记忆细胞库中，找到大量在你第一次暴露于抗原（如天花病毒）后永久存在的有经验的B细胞。这些“合法的”B细胞在首次激活过程中，已经通过严格的“两把钥匙”选择，可以保护再次受到攻击。事实上，正是这些特别的B细胞，当你再次受到攻击时，你期望可以迅速激活它们，因此，使它们容易再次被激活是非常有意义的。
当B细胞被激活时，它们在表面表达新的蛋白质。IL-2受体就是其中之一，IL-2是一种能刺激B细胞增殖的生长因子。这意味着B细胞的激活使它们能够 40
接收启动增殖的细胞因子信号。这种激活与增殖的耦联形成了克隆选择的基础——只有那些已经识别了它的同源抗原并且已经被激活（选择部分）的B细胞将对生长因子应答，并发生增殖，形成具有完全相同BCR的B细胞克隆。因为Th是生长因子如IL-2的主要提供者，对产生“选择性”的B细胞克隆来说，通常需要T细胞的辅助。
一旦B细胞被激活，并通过增殖后建立起自己的数量群，它们就准备进入自己生命的下一个阶段——成熟。成熟可以粗略地分为以下3个阶段：类别转换，在这个阶段，B细胞可能改变它产生的抗体类型；亲和成熟，在这个阶段，编码B细胞受体的重排基因可能经历突变和选择来增加BCR对其同源抗原的亲和力；职业决定阶段，在该阶段，B细胞决定是称为抗体工厂（浆细胞）还是称为记忆B细胞。这些成熟阶段准确的次序也可以变化，一些B细胞可以跨过一个阶段或一起跨过更多的阶段。
3.1.4 类型转换
B细胞在骨髓中产生后，它们重排编码重链和轻链蛋白的基因，在其表面展示两种类型的抗体——IgM和IgD。这是年轻B细胞的BCR，通常称之为sIgM和sIgD，这里“s”代表“表面”。有趣的是，产生sIgM和sIgD重链的mRNA是相同的，只是剪接方式不同，即一种剪接方式产生出M型的恒定区，而另一种剪接方式则产生D型的恒定区。在人体循环系统中，IgD抗体仅仅占抗体的很少的部分，还不清楚这些抗体是否具有显著的功能。相反，存在于原初型B细胞表面的sIgD对B细胞激活是重要的，实际上，平均每个原初型B细胞表面的IgD都较IgM多。
当B细胞离开骨髓时，因为还没有被激活，它不分泌抗体。这种原初型B细胞必须首先寻找它的同源抗原。如果B细胞找到同源抗原，并且接受到其所需要的共刺激信号，B细胞将被激活，一旦被激活，B细胞就准备产生默认的抗体类型——IgM。然而B细胞也有机会将其产生的抗体类型由IgM转变为IgG、IgA、IgE中的任何一种。你应该还记得抗体的类型是由重链的恒定区（Fc片段）决定的，即抗体分子的“尾部”。位于编码IgM恒定区的基因片段旁边的是编码IgE、IgG、IgA的恒定区基因片段。因此，所有B细胞要进行类别转换就必须切掉IgM的恒定区，并与其他任何一种抗体的恒定区相连（即缺失它们之间的DNA）。在染色体上，位于恒定区基因片段之间的是特定的类型转换信号，它允许在该处发生切割和粘贴。例如，下面所示的是B细胞由IgM的恒定区（CM）转换为IgG的恒定区（CG）时所发生的情况。
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类型转换的最终结果是尽管抗体与抗原的结合部分仍然是相同的（Fab），但抗体的尾部变了。因为决定抗体功能的是其恒定区，所以这是一个重要的改变。
3.2 抗体及其功能
让我们看一下4种主要类型的抗体——IgM、IgG、IgA、IgE。正如你将看到，由于它们各自的恒定区（Fc）具有独特的结构，所以每种类型的抗体，都有其特定的职责。
3.2.1 IgM抗体
IgM型抗体是最早形成的抗体类型，甚至“较低等”的脊椎动物（我向动物权益保护者道歉）也具有产生IgM抗体的获得性免疫系统。因此，当人体的原初型B细胞首先被激活时，它们主要产生IgM型抗体，这是合理的。你可能还记得第一讲中所描述的IgG抗体看起来像什么。
一个IgM抗体就像是把5个IgG分子粘在一起的，它确实是巨大的。
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因为IgM抗体对于激活补体级联反应是非常有用的（免疫学家称之为“固定”补体），所以在感染的早期产生如此巨大的IgM型抗体是相当明智的。这里讲述其如何作用。
在血液和组织中，一些补体蛋白（约30种）聚集在一起形成一种称之为C1的大分子复合物。尽管很大，但这种蛋白复合物还不能激活补体级联效应，因为它结合到抑制剂分子上。然而，如果2个或更多的C1复合物聚集在一起，它们的抑制剂就脱离，然后C1分子才能启动产生C3转换酶的级联反应。这时补体系统就开始工作，你应该还记得上一讲中所提到的内容，C3转换酶把C3转换为C3b，建立了产生越来越多C3b的扩大环。因此，通过这种经典途径（抗体依赖的）激活补体的方式能够将两个或更多的C1分子聚集在一起，这正是IgM抗体所能做的。
当IgM抗体的抗原结合区结合到入侵者时，C1复合物就能结合到抗体的Fc段。因为每个IgM抗体有5个聚在一起的Fc区（这一点很重要），两个C1复合物能够结合同一个IgM抗体的Fc区，使复合物聚集到足够近，从而启动了补体级联反应。因此，这一事件的顺序是：IgM抗体结合到入侵者上，一些C1分子结合到IgM抗体的Fc区，这些C1分子就在入侵者表面启动补体链式反应。
这是先天免疫系统（补体蛋白）与获得性免疫系统（IgM抗体）共同破坏入侵者的一个很好的例子。事实上，当免疫学家第一次发现，如果抗体被其他蛋白（补体蛋白）补充抗体就能更有效地破坏入侵者，他们就创造了“补体”这个术语。
在上一讲种我们所讨论的补体激活的旁路（自发）途径完全是非特异性的——任何未受保护的表面都公平地进入“游戏”。相比之下，经典或抗体依赖的途径是相当特异的——只有那些被抗体结合的抗原将被补体靶向攻击。在这种系统种，抗体区分入侵者，补体蛋白做清除工作。
特定的IgG抗体亚型也能够“固定”补体，因为C1能够结合这些抗体的 Fc区。然而IgG抗体实际上是无用的，因为每个IgG分子只有一个Fc区，因此要 43
使两个C1复合物足够靠近以启动后面的反应，就需要两个IgG分子在入侵病原体表面紧密结合，这种情况只有当周围有许多IgG时才可能发生。因此在感染的早期，当抗体刚开始产生时，IgM抗体具有比IgG抗体更大的优势，因为他们能有效地固定补体分子，另外，IgM型抗体通过结合病毒并防止它们感染细胞，而很好地中和病毒，因为这些特性，IgM是预防病毒或细菌感染最好的“第一抗体”。
3.2.2
IgG型抗体
IgG型抗体包括许多不同的亚型，这些亚型的Fc区有轻微的差别，因此具有不同的功能。例如，IgG型抗体的一种亚型IgG3，可以较其他任何亚型更好地固定补体。相似地，IgG1亚型擅长于结合入侵者并调理它们以利于专职吞噬细胞的吞噬，这是因为在巨噬细胞和中性粒细胞表面有能与已结合入侵者的IgG1抗体Fc区结合的受体。
自然杀伤细胞表面有能与IgG3抗体Fc区结合的受体，这样，IgG3就能够在NK细胞及其结合点的靶细胞之间搭桥，它用自己的Fab区与靶细胞结合，用Fc区与NK细胞结合，这不仅使NK细胞与它的靶细胞靠近，而且其Fc区受体与NK细胞结合后，可以更有效地刺激后者的杀伤活性，这个过程被称之为“抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）”，在ADCC过程中，NK细胞杀伤靶细胞，抗体辨别靶细胞。
类似IgM型抗体，IgG抗体也能很好地中和病毒。然而，IgG抗体的独特之处在于它们能够通过胎盘屏障从母体血液进入胎儿血液，这就为胎儿提供了IgG抗体，直到他们出生后几个月能自己产生抗体。由于IgG抗体是寿命最长的抗体类型，半衰期大约为三周，所以能够提供一种长期的保护作用，而IgM抗体的半衰期大约只有一天。
IgG抗体有时也称之为“γ-球蛋白”，如果你有可能暴露于感染原，例如甲型肝炎病毒，医生就可能推荐你注射γ-球蛋白，这些γ-球蛋白的制备是通过收集大量人的抗体，其中至少有一些已感染过甲型肝炎病毒，因而具有了抗病毒抗体，通过这种“借来”的抗体就能中和大多数你接触过的病毒，直到你自己的免疫系统被激活。
3.2.3 IgA型抗体
这里给你提个问题：在人体内最丰富的抗体类型是什么？不是IgG，而是IgA。这个问题问得很有技巧，因为我以前告诉过你，IgG的的确确是血液中最多的抗体。但最终我们体内合成的IgA比所有其他抗体加起来还多。为什么有这么多的IgA？因为IgA是机体保护其黏膜表面的主要抗体，一个人大约有400平方米的黏膜表面需要保护，这些黏膜表面包括消化道、呼吸道、生殖道黏膜，因 44
此，尽管在血液循环系统中没有很多的IgA，但却有大量的IgA在保护黏膜表面，实际上，大约有80％位于这些黏膜表面下的B细胞会产生IgA抗体。
IgA如此擅长于防御能穿透黏膜屏障的入侵者，原因之一在于每个IgA分子就像被一把“钳”抓在一起的两个IgG分子。
IgA抗体的“钳”型尾赋予了这型抗体一些重要的特性，由于“钳”把它们夹在一起，IgA能通过血液穿过肠壁转运到肠腔，一旦进入肠腔，IgA抗体能够“包裹”入侵的病原体，阻止它们吸附在它们本来能够感染的肠细胞上，另外，虽然每个IgG分子有两个抗体结合区，但二聚化的IgA分子有四个手结合抗原。因为它们是二聚化的，所以IgA抗体非常有利于把病原体聚集成更大的簇，从而以粘液的形式排出体外。实际上，在粪便中，细菌占了被排泄物的30％。
IgA抗体独特的尾部结构能抵抗消化道的酸和酶，总之，这些特性使得IgA能很好地保护黏膜表面。事实上，分泌到哺乳母亲乳汁中的抗体也是IgA型抗体，这些IgA抗体覆盖在婴儿的肠黏膜表面，防御婴儿摄入的病原体。这非常有意义，因为你知道，婴儿喜欢用口接触所有东西，所以他们会从口摄入大量的微生物。
尽管IgA抗体对抗黏膜入侵者非常有效，但它们对固定补体却完全无用，因为C1不能结合到IgA抗体的Fc区。由于抗体类型和功能是由其恒定区决定的，缺乏补体固定活性实际上是一件很好的事情，如果IgA抗体也能启动补体反应，我们的黏膜表面将永远处于对付那些侵袭我们黏膜表面的病原体和非病原体的炎症状态，而慢性发炎的小肠却不会出现这样的情况。因此IgA抗体的主要功能是作为被动抗体，阻止入侵者吸附到位于黏膜表面的细胞上，并将这些不受欢迎的客人请出体外。
3.2.4 IgE型抗体
IgE抗体亚型的发现非常有趣。在20世纪早期，一个名叫Charles Richet法国医生与摩纳哥王子Albert一同出海，王子向Richet提到了一个奇怪的现象，一些人被僧帽水母蛰了后，对毒素产生非常强烈的反应，他建议这种现象或许值得研究。
Richet接受了建议，当他回到巴黎后，他决定做的第一个实验就是产量多大剂量的毒素可以杀死一条狗。不要问我为什么他决定在实验中使用狗，或许在他 45
![《免疫学概览》原着第二版(L[1].松佩拉克](/uploads/image/0371.jpg)