2024年2月20日发(作者：)
Ｐｎａ一 ａｎ∞．１Ｉ药物警戒 一例蒽环类药物心脏毒性的用药分析 徐巍 ，刘晓琳 ，苏乐群 ，李宏建 １山东省千佛山医院药学部，山东济南２５００１４ ２ 山东省千佛山医院肿瘤科．山东济南２５００１４） ［摘要］蒽环类药物的剂量限制性心脏毒性限制了其在临床上的应用。本文就一例恶性淋巴瘤患者用药后出现的心脏毒性反 应，对蒽环类药物心脏毒性的发生机制、危险因素、监测和防治等方面作一综述。 ［关键词］蒽环类药物；心脏毒性；淋巴瘤 ［中图分类号］Ｒ－０１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１ ６７２—２８０９（２０１ ２）２０－００３１－０３ ＡＣ啪Ａ｜蛐ｏｆＣＩ网 舶ｉ咖Ｃ｜啪ｅｄｂｙ 妯穗 ｃ１ ＸＵ Ｗｅｉ ，ＬＩＵ Ｘｉａｏ—ｌｉｎ ，ＳＵ Ｌｅ—ｑｕｎ ．ＬＩ Ｈｏｎｇ－ｊｉａｎ’ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｑｉａｎｆｏｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｎａｎ ２５００１４，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｑｉａｎｆｏｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｎａｎ ２５００ １ ４，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓ￣ａｃｑ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｉｓ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｈｏ ｈａｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ． ｅｙ ｗｏｔ￣］Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ；Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ；Ｌｙｍｐｈｏｍａ 营环类药物是临床广泛应用的抗肿瘤药 患者既往体健，自幼有乙肝病毒表面抗原携 Ｊ匹、物，Ｍ前主要用于白血病、乳腺癌、淋 带史，未行治疗。有“青霉素、磺胺药、破伤风” 巴瘤等多种恶性肿瘤的治疗，具有抗瘤谱广、临 药物过敏史。体格检查无异常。颈部Ｂ超示双侧颈 床疗效高等特点。然而，其剂量限制性不可逆心脏 部淋巴结肿大（右侧较大者１１ Ｘ ５ｍｍ，左侧较大者 毒性，从轻度心律失常至致死性心肌缺血或梗死， １４×５ｍｍ）。诊断为（１）右侧睾丸淋巴瘤术后（ＮＫ／周 极大的限制了其临床应用。本文就一例恶性淋巴瘤 围Ｔ细胞性Ⅲ期Ａ）；（２）乙肝病毒携带者 患者使用蒽环类药物化疗中出现的心脏毒性展开分 析，以期为临床合理用药提供参考。 ２治疗经过 入院后，给予ＣＨＯＰ—Ｅ（环磷酰胺１４００ｍｇ ｄｌ＋表 柔比星７０ｍｇ ｄｌ，８０ｍｇ ｄ２＋长春新碱３ｍｇ ｄｌ＋泼尼 ｌ病史摘要 患者，男，３９岁，因“右侧睾丸淋巴瘤切除术 松１００ｍｇ ｄｌ一５＋足叶乙甙０．１ｇ ｄｌ一３）方案化疗，患者 后近２年，发现皮肤暗红斑６月”入院。患者于１年 在化疗过程中出现心悸、胸闷、气短等临床表现。余前在腰硬联合麻醉下行右侧睾丸切除术，术后病 急查心电图示ＱＲＳ波群持续性低电压，收缩间期延 理：右侧睾丸、附睾及睾丸旁组织外周Ｔ细胞性淋 长。化验心肌酶，肌酸激酶：２１７Ｕ／Ｌ Ｔ、ＣＫ—ＭＢ Ｌ ｆ、羟丁酸脱氢酶：２８６Ｕ／Ｌ ｆ。考 巴瘤。术后给予ＣＨＯＰ—Ｅ（环磷酰胺１．４ｇ ｄｌ＋表柔比星 同工酶：３６Ｕ／ ７０ｍｇ ｄｌ，８０ｍｇ ｄ２＋长春新碱３ｒａｇ ｄｌ＋泼尼松１００ｍｇ 虑患者使用表柔比星后出现心肌损害，立即停药，ｄｌ一５＋足叶乙甙０．１ｇ ｄｌ一３）双周方案化疗２周期。 作者简介 徐巍，女，主管药师，主要从事抗肿瘤药 给予果糖二磷酸钠注射液营养心肌。期间定期查心 电图及化验心肌酶。２Ｎ后好转，心悸、胸闷、气 物专业患者药学监护研究。电话：０５５１— ８９２６８５５２；ｅ－－ｍａｉｌ：１ ５９６４０１ ６７４７＠１２６．ｃｏｒｎ 通讯作者 苏乐群，男，主任药师，主要从事药 事管理和临床药学研究。电话：０５５１＿ ８９２６８５６６；ｅ－ｍａｉｌ：ｓｌｅｑｕｎ＠１ ２６．ｃｏｍ 短等症状消失，心电图及心肌酶恢复正常。 ３分析讨论 ３．１心脏毒性反应分析蒽环类抗肿瘤药物引起的心 脏毒性主要表现为三种情况：急性或亚急性心脏毒 收稿日期 ２０１ １－５－１ ６接受日期：２０１２－４－９ 药品评价 ２０１ ２年第９卷第２０期 ３１
药物警戒ＩｉＩ Ｐ蛔—岫－－ａｎ∞ 岁）充血性心力衰竭事件的发生较年轻人（年龄≤６５岁） 体差异；⑤既往病史，既往有高血压、心脏疾患、 性，慢性心脏毒性及迟发性心脏毒性。 慢性心脏毒性ｌｉｂ床较为常见，多出现在治疗一 更多；③性别，女性患者心脏毒性的发生率更高；年内。表现为充血性心力衰竭和（或）Ｊ 肌病，多为不 ④遗传背景，蒽环类药物引起的心肌毒性存在着个 可逆改变，临床发病隐匿，病死率高达３０％－６０％。 其发生与蒽环类药物的累积剂量密切相关。美国 肝脏病等或曾接受过纵隔放疗的患者在给予蒽环类 的一项回顾性研究表明，当表柔比星累积剂量达 药物治疗后更易出现心脏毒性。 ５５０ｍｇ／ｍ 时，充血性心力衰竭的发生率＞２６％。然 其次，在应用葸环类药物的过程中，密切监测 而，近年研究发现，更低的累积剂量也会导致心肌 患者心功能以预防心脏毒性发生：①在治疗前对患 病理性损害 ］。迟发性心脏毒性发生于化疗结束一 者心脏的基本情况进行评估，以排除存在禁忌证的 年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性 患者；②在治疗过程中进行评价，以决定何时终止 心力衰竭以及心律失常。该患者在化疗过程中出 治疗；③治疗结束后进行随访，以及早发现隐匿进 现心悸、胸闷、气短，心电图示ＱＲＳ波群持续性低 展的心脏损害。 电压，收缩间期延长。化验心肌酶，肌酸激酶： ３．４用药监测及用药教育①患者接受蒽环类药物化 ２１７Ｕ／Ｌ １、ＣＫ—ＭＢ同工酶：３６Ｕ／Ｌ ｆ、羟丁酸脱氢 疗前应先了解患者既往用药情况，如既往用过蒽环 酶：２８６Ｕ／Ｌ ｆ。结合患者病历特征及用药情况分析 类药物，应严格限制累积剂量，这是预防蒽环类药 应属于表柔比星引起的急性心脏毒性。 物心脏毒性的第一道屏障。多柔比星的累积剂量应 ３．２蒽环类药物心脏毒性发病机制蒽环类药物引起 限制在５５０ｍｇ／ｍ 以内，表柔比星的累积剂量应小于 心脏毒性的发病机制可能有以下几点：①钙超载， 放到胞浆的Ｃａ 增加，快速增加的细胞内游离Ｃａ 浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常； ８００ｍｇ／ｍ ；②向患者讲明其潜在的心肌毒性作用及可 蒽环类药物激活肌浆网上的Ｃａ 通道，使肌浆网释 能出现的临床表现，如心慌、气短、胸闷、心律失常 等，且心肌酶检测及心电图、超声心动图检查应为治 疗前后的常规检测项目；③应用心肌保护剂，右丙亚 ②氧化应激产物的形成，自由基和超氧化物的形成 胺为双内酰亚胺类化合物，是一种强力的细胞内交联 以及脂质过氧化反应可导致细胞膜的完整性遭到破 剂，能络合与葸环类药物结合的铁，去除蒽环—铁鳌 坏，引起组织损伤 ；③铁离子代谢紊乱，有研究 合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏 发现，铁调节蛋白一铁效应元件结合的改变，也可 毒性【５Ｊ．促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性 能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制 】；④自由基的 心脏损伤具有保护作用 ；另外，中药及其复方制剂 作用，蒽环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其 对蒽环类药物引起的心脏毒性具有心脏保护作用，例 他组织，使得心肌组织易受到损害。蒽环类药物增 如黄芪、五味子素、参麦注射液等。 加了自由基的形成，导致心脏内多种亚细胞变化， 包括心肌细胞支架结构完整性的丧失，同时它还降 ４总结 低了负责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度 ］。 该患者有蒽环类药物心脏毒性的危险因素：既 ３－３防治及建议尽管临床化疗过程中蒽环类药物引 往蒽环类用药史，乙型肝炎病毒携带等。在使用 起心脏毒性发生率较低，但考虑到心脏毒性可能的 表柔比星后，出现心悸、胸闷、气短等心脏毒性 严重后果，在患者用药过程中，应时刻关注心脏毒 症状；心电图ＱＲＳ波群持续性低电压，收缩间期延 性发生的可能性，尽量避免其发生。 长。肌酸激酶、ＣＫ．ＭＢ同工酶、羟丁酸脱氢酶远 首先，充分认识蒽环类药物心脏毒性的危险 高于正常值，考虑为药源性心肌损害。停用表柔比 因素：①药物的累积剂量，多柔比星的累积剂量达 星两周后，症状消失，心电图及心肌酶各项恢复正 ５５０ｍｇ／ｍ２，表柔比星累积剂量达８００ｍｇ／ｍ２时发生心力 常。这种情况下，考虑心脏毒性可能与其所用蒽环 衰竭的可能性显著增加；②年龄，老年患者（年龄＞６５ 类药物相关。下一周期化疗前应充分评估患者心脏 ３２药品评价２０１ ２年第９卷第２ｏ期
ｒｍａ ｇ－－ａ—Ｉ１．药物警戒 功能及合并用药的影响，并在化疗前对患者进行用 药教育、实施药学监护，避免再次发生心脏毒性。 ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６，５８（４）：５１７－５２６． ［４］Ｆｉ ｓｈｅｒ Ｐｗ，Ｓａｌｌｏｕｍ Ｆ，ＤａｓＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｈ０ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ 参考文献 ［１］Ｓｗａｉｎ ＳＭ，Ｗｈａｌｅｙ ＦＳ，ＥｗｅｒＭＳ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１１（１３）：１６０１－１６１０． 【５］Ｃｖｅｔｋｏｖｉ ＲＳ，Ｓｃｏｔｔ ＬＪ．Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｆｏｒ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅ￣２００３，９７（１１）：２８６９—２８７９． ｃａｒｄｉｏｐｒ０ｔｅｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】． Ｄｒｕｇｓ，２００５；６５（７）：１００５－１０２４． ［６］Ｋｉｍ ＫＨ，Ｏｕｄｉｔ ＧＹ Ｂａｃｋｘ ＰＨ．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｖｉａ ａ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ－ ［２】Ｓｉｍｕｎｅｋ Ｌ Ｓｔｅｒｂａ Ｍ，Ｐｏｐｅｌｏｖａ ０ Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏ— ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｅｘａｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｒｏｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，２００９，６１（１）：１５４—１７１． ［３］Ｃｕｓａｃｋ ＢＪ，ＧａｍｂｌｉｅｌＨ，ＭｕｓｓｅｒＢ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｒａｔ ｂｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００８；３２４（１）：１６０－１６９． ２０１２药品评价及新药点评高峰会议成功召开 ２０１２年６月３０日， “２０１２药品评价及新药点评 钠维生素Ｂ 注射液药品的研发、临床应用等方面做 高峰会议”在青岛国际会展中心成功召开。此次会 参加，主要就新医改及药品上市后再评价、新药临 床试验需关注的难点、医院审评等问题进行广泛、 深入的探讨。 “增效减毒——抗肿瘤联合用药新选择”的药品再 第四位讲者是北京同仁堂研究院的高级工程师 议由来自全国各地的１５０余名临床药学、医学专家 评价报告。 钟雨秋关于主要用于抗抑郁治疗的“巴戟天寡糖胶 囊”的整个研发过程包括产品来源、药学研究及临 本次会议安排了多位高水平的讲者，第一位 床应用等方面加以介绍，并由北京大学第六医院的 是北大光华管理学院北大中国卫生经济研究中心主 张鸿燕教授对该药的临床应用加以点评。 任、光华卫生经济与管理研究院刘国恩执行院长作 高峰会议的第三部分是关于方法学的讲座。即第 关于“国家医改：回顾与展望”的主旨报告。刘院 五位讲者是军事医学科学院毒物药物研究所药剂学研 长就“中国 医改三年总结报告 ”中的重点问 究室梅兴国主任关于“制剂创新”做主旨报告。 题、美国最高法院通过 医改 法案的艰难历程及 第六位讲者是北京中医药大学循证医学中心主 中国医改近期的三大主题加以讲解，最后就“中国 任刘建平教授做关于“循证医学与中药研发”的主 医改的选择向何处去？”给与会专家诠释了国家政 题报告。刘教授重点从循证药学的相关理论深入浅 策方面的倾向。 出地讨论了新药尤其是中药研发过程中该理论的运 第二位是中国医药企业管理协会法律工作部专 用及其价值等问题。 家律师姚岚律师就“药品超过说明书适应证使用和 最后一位讲者是北京大学第三医院药剂科副主 推广的法律责任”作的报告。姚律师指出，超适应 任杨毅恒教授。杨教授关于“借评审之力，用追踪 证用药是指医师用药指证超过了说明书的适应证范 之法，努力提升药学管理水平”的报告，详解了三 围，一般来说，是以诊疗规范、经验共识、用药指 级医院评审过程中需重点关注的评审检查的细节方 南等为依据，对患者有利，并不是随意和盲目的； 面的面和点连贯性。这种方法追踪凸显了信息化研 它不同于故意错误、过失错误用药。姚律师的讲座 究在管理工作及评审工作中利用的重要性。 让与会专家更加理解了药品评价的重要意义，也进 一与会专家在短短的半天时间内听取了如此高水 平、大信息量的讲座，纷纷表示获益匪浅，并期待 步确定了超适应证用药时需要关注的法律责任。 经过以上关于社会学问题的讲座后，会议进入 能听到论坛带来的更多高水平报告。 产品研究内容的讲座。即第三位讲者由首都医科大 学附属北京天坛医院赵志刚主任就艾易舒一斑蝥酸 药品评价 ２０１ ２年第９卷第２ｏ期 ３３ （杜广清供稿）
