2024年2月20日发(作者：)
理论知识
在生理条件下，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，但处于动态平衡状态，以维持血管内的血液不断 循环流动，因此即使血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞，在病理情况下无论哪系统的作用发生异常，都可导致出血或 血栓形成。
本章在复习止血和凝血血机制的基础是，主要讲座血栓与止血常用的筛选试验。这些试验在临床上常用于出血性疾病或血栓性疾病的初步分类诊断、疗效观察和药物监护。关于抗凝血和纤溶系统的生理机制和实验室检查，将于《血液学和血液学检验》书中介绍。
第一节 止血与凝血机制
一、正常止血机制
机体的正常止血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的积压小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子的作用是主要的（图3-1）。
图3-1 正常止血机制及血栓与止血常用筛选试验检测环节
BT出血时间 CFT束臂试验 CRT血块收缩试验 BPC血小板计数 CT凝血时间 RT复钙时间
APTT活化部分血活酶时间 PT凝血酶原时间 PF3血小板第3因子 TF组织因子 TXA2血栓素A2
5-HT5－羟色胺 PK激肽释放酶原 HMWK高分子量激肽原 Fb纤维蛋白
（一）血管壁的作用
在正常情况正点，血管壁内膜光滑。血管内皮细胞，既不与血浆杨分反应发生凝血，也不与血小板等细胞反应，从而防止细胞（尤其是血小板）粘附凝集；内皮细 胞之间的粘合质紧密相连，与内皮细胞一起发挥着阻止血液化气成分渗出血管外的屏障作用；内皮细胞下层的结缔组织（如胶原、弹力纤维等）结构完整，能维持血 管壁一定的张力。发上各训因素保证血液在血管内既畅通无阻又不致渗出于血管外。当血管内皮受损后，那些具有平滑肌的血管，特别是小动脉和前毛细血管括约 肌，立即发生交感神以轴突反射性收缩，蝇然这一反应仅持续15-30s，但因血管收缩，明显地减慢或阻断血流。在小血管就可单独止血；而在大血管，其断端 则可收缩伸入深层组织阻抑血流。血管收缩血流减慢使血小板易于在局部粘附、聚集、有利于初步止血，也能稳定随后形成的血栓。接着，是在局部体液特质介导下 的较持久性（可达30s）血管收缩。内皮细胞合成和释放VW因子（）VWF可介导血小板与暴露和血管内皮细胞下胶原粘附；血小板释放血栓烷A2 （TXA2）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素等，使血管发生强烈收缩。此外，纤维蛋白原等凝血因子与损伤的内皮细胞结合，并与内皮细胞分泌的组织 因子（TF）一起构成原位凝血，从而进一步加强止血作用。
（二）血小板的作用
在正常的血液循环中，血小板并不与内皮细胞表 面或其他细胞发生作用，而是沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性，血管局部受损伤时，血小板的止血兼有机械性的堵塞伤口和生物化学性粘附聚集作用。首先， 血小板迅速粘附于暴露的胶原纤维（血沁板膜上的糖蛋白求恩b，由VWF介导与胶原结合），此时血小板被激活，血小板形态发生改变，由正常的圆盘状态变为圆 球形，伪足突起，血小板发生聚集（血小板膜是糖蛋白2b/3a由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集），此为血小板第一相聚集，是可促使血小板聚集的主要物 质是胶原纤维，来自损伤内皮细胞的二磷酸腺苷（ADP）和已形成的微量凝血酶，激活的血小板便发生释放反高水平，其中许多物质，如血小板的ADP等，可加 速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初步期止血的屏障。与此是时，由血小释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应。血 小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所，血小板第3因子在凝血过程多个环节中以
挥重要作用：血小板合成释放的TXA2和5-HT捉进一步收缩，血小板收缩蛋 白则最终可使纤维蛋白收缩（血块收缩），使血栓更为坚固，止血更加彻底。
三）血液凝固的作用
血管壁损伤时，除了血管收缩和血小 板形成白色血栓达到初期止血的目的外，还需在靠血液凝固才能彻底止血，由于血收缩、血流减慢。凝血因子在伤口附近激活；受损的内皮细胞及释放出的组织因子 （TF ）及暴露的胶原纤维等，分别启动内源性凝血；最后形成牢固的纤维蛋白凝块，将血细胞的网罗其中成为红色血栓，从而起到持续止血作用。
正常止血是：①血管收缩；②血小板等有形成的分的粘附和聚集；③血液涨固这三方面的有效结合。同时机体通过各种调控机制将这些止血过程限制在局部范围。 一量止血屏障建立，血管壁的抗凝作用和凝血过程所激活的纤溶第统以及其它抗凝物质则发挥主导作用。一方面，在未受损的血管部分，血流维持正常；另一方面， 当受损血管修复后，该处的血凝块渐渐地溶解，局部血管再通。总之正常止血的动态平衡，就是保证与生命活动相容的止血过程。
二、正常凝血机制
血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。
（一）凝血因子
迄今为止，参与凝血的因子共有14个。其中用罗马数字编号的有12个（从Ⅰ－Ⅷ，其中Ⅵ并不存在）。习惯上，前4个凝血因子常分别称为纤维蛋白原（因子 Ⅰ）．凝血酶（因子Ⅱ）．组织因子Ⅲ）和钙离子（因子Ⅳ）。未编号的是激肽释放酶原子的命名及其部分的特点见表3－1。表 6-15-1 血浆凝血因子的名称及特性
凝血
因子 同义名 合成部分 与维生素 K 的关系 血浆中浓度（ mg/L ） 被 BaSO 4 吸附 血清中 储存
稳定性 半衰期（ h ）
Ⅰ 纤维蛋白原 肝、巨核细胞 — 2000-4000 — 无 稳定 90
Ⅱ 凝血酶原 肝 + 150-200 + 无 稳定 60
Ⅲ 组织因子，组织凝血活酶 组织、内皮细胞、单核细胞 — 0
Ⅳ 钙离子 90-110 有 稳定
Ⅴ 易变因子（前加速素） 肝 — 50-100 — 无 不稳定 12-15
Ⅶ 稳定因子（前转变素） 肝 + 0.5-2.0 + 有 不稳定 6-8
Ⅷ 抗血友病球蛋白（ AHG ） 肝、脾、血小板等 — 0.1 — 无 不稳定 ( 冷冻稳定 ) 8-12
Ⅸ 血浆凝血活酶成分（ PTC ）， Christmas 因子 肝 + 3-4 + 有 稳定 12-24
Ⅹ Stuart-Prower 因子 肝 + 6-8 + 有 尚稳定 48-72
Ⅺ 血浆凝血活酶前质（ PTA ） 肝 — 4-6 + 稳定 48-84
Ⅻ 接触因子， Hageman 因子 肝 — 2.9 — 有 稳定 48-52
ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 肝、巨核细胞 — 2.5 — 无 稳定 72-120
PK 激肽释放酶原（前激肽释放酶） 肝 — 1.5-5.0 — 有 稳定 35
HMWK 高分子量激肽原 肝 — 7.0 — 有 稳定 144
注： BaSO 4 ，硫酸钡
表3－1 血浆凝血因子
凝血因子罗数字编号 名称 生成部位 半寿期（h） 参与凝血途径
Ⅰ 纤维蛋白 肝 46－144 共同
Ⅱ 凝血酶原 肝 48－60 共同
Ⅲ 组织因子 脑．肺等组织 － 外源
Ⅳ 钙离子 － － －
Ⅴ 易变因子 肝 12－15 共同
Ⅵ 稳定因子 肝 4－6 外源
Ⅶ 抗血友病球蛋白 不明 8－12 内源
Ⅷ 血浆凝血活酶 肝 24－48 内源
Ⅸ Stuart-Prower 肝 48-72 共同
Ⅹ 血浆凝血活酶前质 肝 48－84 内源
Ⅺ 接触因子 肝 48－60 内源
Ⅻ 纤维蛋白稳定因子 肝 48－122 共同
巨核细胞血小板
激肽释放酶原 肝 － 内源
高他子量激肽原 肝 144 内源
（二）凝血机制
在生量条件下，凝血因子一般处于无活性的状态；当这些凝血因子被激活后，就了生了至今仍公认为的“瀑布学说“的一系列酶促反应。
凝血过程通常分为：①内源性凝血途径；②外源性凝血途径；③共同凝血途径（图3－2）。现已日益清楚，所谓内源性或外源性凝血并非绝对独立的，而是互有联系，这就是进一步说明凝血机制的复杂性。
图3－2 正常凝血机制
1．内源性凝血途径：内源性凝血途径是指从因子Ⅶ激活，到Ⅳa-PF3Ca2+复合物形成后激活因子X的过程。
当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为Ⅻa，少量Ⅻa与HMWK可使PK转变为激肽释放酶，后者又可与 HMWK一起迅速激活大量Ⅻa，Ⅻa 又同时激活因子Ⅵ，在此阶段无需钙离子参与。继之，Ⅵ与Ca2＋、因子Ⅷ和PF3共同形成复合特，从而激活因子Ⅹ为Ⅹa。内源凝血时间延长；但病人体内缺 乏这些因子时并不发生出血症状。而当因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏时则可见于各种血友病并有凝血时间延长。由于内源性凝血维持的时间长，因此在止血中更显重要。但最 新的研究表明，可能并不需在内拳性凝途径中因子Ⅶ的接触激活这一过程，内源凝血途径是由外源凝血启动后形成的少量凝血酶直接激活因子Ⅶ开始的。
2．外源性凝血途径：是指从因子Ⅶ被激活到形成Ⅹ或Ⅶa-Ca2+-TF激活因子Ⅹ过程。
当组织损伤后，释放因子，它与钙离子和因子Ⅹ或激活的Ⅶ一起形成复合物，使因子X激活为Xa。TF与因子Ⅶ结合后可加快激活Ⅶ；Ⅶ和Ⅶa与TF的结合有 相同和亲和力；TF可与Ⅹa形成复合物，后者比Ⅶa单独激活因子Ⅹ增强16000倍。外源性凝血所需的时间短，反应迅速。一般认为，血液凝固晨，首先启动 外源凝血。尽管维持时间短，但由于TF广泛存在于各种组织（以脑、肺、胎盘中含量最多）所以一旦进入血液，因其含有大最磷脂而极大地促进了凝血反应。
研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。内源凝血中的Ⅶa’Ⅵa、Ⅸa、外源凝血因子Ⅶ的主要激活物；外源凝血中的因子Ⅸa则可激活Ⅻ，从而部分代替Ⅺa、Ⅹa的功能。内外凝血源途径的互相交叉启动，显示出机体灵活而的凝血机制。
3．凝血共同途径：从因子X被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径。①凝血活酶形成：即Ⅹa、因子Ⅴ、PF3与钙离子组成复合物，即凝 血活酶，也称凝血酶原酶。②凝血酶形成：在凝血酶原酶的作用下，凝血酶原转变为凝血酶。③纤维慢白形成：纤维蛋白含
有三对多肽链，其中A和B中含很多酸性 氨基酸，故带较多负电荷，凝血酶将带负电荷多的纤维蛋白肽A和肽B中水解后除去，转变成纤维蛋白单体，能溶于尿素或溴化钠中，是可性纤维蛋白；同时，凝血 酶又激活因子，后者使溶性纤维蛋白发生交联而形成不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块。至此凝血过程才全部完成。
在凝血共同途径中有两 步重要的正反馈反应，有效地放大了内外源凝血途径的作用。一是Xa形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、
Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶还可促使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。但大量凝血的产生却反应过来破坏因子Ⅷ、和因子Ⅴ，这 是正常凝血的负电荷反馈调节，以防止不适当的过度凝血。此外Ⅶa和Ⅶa也可分别自我激活Ⅶ和Ⅶ，加速内外凝血反应。
在整个凝血过程中，中 心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程。但受损部位纤维蛋白凝块的形成又必须受到制约而不能无限制扩大和长期存在。这一作用由体抗
系统和纤溶系统调节控制。在凝血的过程中，除了正反馈作用外，同时也存在负反馈作用调节。其中之一是被称为组织因子途径抑制特的负调节作用。TFPI可与 Ⅶa和Ⅹa形成无活性的复合物，从而隔断外源凝血，可能这就是源凝血首先启动但维持时间较短的一个原因。
临床常用的凝血药物
一，血小板聚集抑制剂
阿斯匹林片
抑 制血小板聚集的作用：是通过抑制血小板的环氧酶，其作用机制是通过抑制血小板的环氧酶使血小板的环氧化酶乙酰化，从而减少血栓素A2（TXA2）的生成， 对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用；同时对二磷酸腺苷、肾上腺素诱导的血小板聚集也有抑制作用；还可抑制凝血酶、胶原、抗原—抗体复合物和 某些病毒、细菌所致的血小板聚集及释放反映应、自发性聚集；本品常规用量无抑制血管壁前列环素（PGl2）合成的作用，PGl2是TXA2的生理对抗剂， 具有抑制血小板聚集作用。
硫酸氢氯吡格雷
本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体， 使血小板的寿命受到影响。
双嘧达莫
具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度(50mg/ml)可抑制血小板释放。作用机制可 能为1．抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度(0.5～1.9mg/dl)时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2 受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小 板聚集受到抑制。
2．抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。
3．抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。
4．增强内源性PGI2的作用。
二、抗凝血酶
华法林钠（香豆素类）
本品为双香豆素类中效抗凝剂。其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。
纤维蛋白溶解药
1.尿激酶
本 品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ 等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。本品在静脉滴注 后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续 12～24小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间窗明显的相关性。
本品毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过敏反应报道。但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。
2.组织性纤溶酶原激活物 链激酶
三、其它抗凝血药
1，肝素钠
由 于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增 强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从 而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。
2.肝素钙
本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。本品通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物
加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而 释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝 活性。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。
血栓与止血的一般检查
凝血四项检查
项 目 参考范围 延长或增高 缩短或降低 备 注
TT
凝血酶时间
10－15秒
见于肝素或类肝素物质增多，红斑狼疮、肝脏疾病、肾脏疾病、低（无）纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症，FDP增多如DIC、原发性纤溶等疾病。 极为罕见，主要见于某些异常蛋白血症或巨球蛋白血症，或血浆放置太久，或是血浆中混入组织碎块等。
超过正常
范围为异常
APTT
活化部分
凝血酶时间 22－36秒
见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏症，纤溶活力增强，抗凝物质存在等。 见于高凝状态、血栓性疾病（心梗、心绞痛、脑血管病变）等。
超过正常范围
10秒以上为异常
PT
凝血酶原时间
11－15秒
见于先天性凝血因子Ⅹ缺乏、低（无）纤维蛋白原血症、DIC、原发性纤溶症。VitK缺乏、肝病、口服抗凝剂等。 见于先天性凝血因子Ⅴ增多、口服避孕药、高凝状态、血栓性疾病（心梗、心绞痛、脑血管病变）等。 超过正常范围
3秒以上为异常
INR值 0.85－1.15
FBG
纤维蛋白原
2.00－4.00g/L
见于生理情况下的应激反应、女性妊娠后期外，还主要出现在糖尿病及糖尿病酸中毒、动脉粥样硬化、急性炎症反应、急性传染病、急性肾炎尿毒症、骨髓瘤、休 克、外科手术后、灼伤、急性心梗、自身免疫性疾病、妊高症及某些恶性肿瘤。 见于DIC、纤维蛋白溶解亢进、溶栓治疗时。严重肝实质损害：各种原因引起的肝坏死、慢性肝病晚期、肝硬化等，常伴凝血酶原及七因子缺乏。
超过正常
范围为异常
注意事项：1.凝血实验标本最好单独采集。 2.止血带捆扎时间＜2分钟。 3.用7号以上针头注射器采血。 4.禁止标本溶血或凝集。
以药代学、药效学指导心血管药物的使用
山东省千佛山医院 牟燕
药 物动力学是应用化学动力学的原理研究药物体内过程的科学，是研究各种体液、组织和排泄物中药物和代谢物水平的时间过程。药物的体内过程主要包括药物的吸收 absorption 、分布
distribution 代谢 metabolism 和排泄 excretion 四个过程。
药物效应动力学 是研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制的科学。药物效应受到药物与机体两方面的影响。因此，凡是影响药动学和药效学的因素，如药物的性质、剂量、剂 型、给药途径、人的年龄、性别、遗传因素、疾病因素、合用的药物等均可影响到药物疗效的发挥。在心血管药物的使用中，要充分考虑药动学和药效学的影响因 素。
一、药物剂型的选择
剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。同一药物的不同剂型，药物的起效时间、效应强度、持续时间可以不 同，这可能与药物吸收速率和分布的范围有关。肠溶片或胶囊可减少药物对胃的刺激，缓释制剂可使药物缓慢释出，而控释制剂可使药物以近似恒速释放，不仅延长 药物作用时间，而且减少血药浓度的波动。
如：硝苯地平普通片口服后吸收迅速、完全， 15 分钟起效， 1-2 小时作用达高峰，作用持续 4-8
小时，一般用量为 10-20mg ， tid ；硝苯地平缓释片（伲福达）口服后可在体内持续释药 6-8 小
时，常用量为 20mg ，一日 1-2 次；硝苯地平控释片（拜新同）在 24 小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。不受胃肠道蠕动和 PH 的影响，常规用量 30mg ， qd 。高血压治疗的最终目标是减轻或逆转病人的终末器官损伤，研究证实高血压所引起的心、脑、肾等靶器官的损伤与 24 小时平均动态血压及 24 小时的血压波动有关，持续 24 小时的稳定降压对减少靶器官的损害具有重要意义。在降压治疗中保持血压平稳，变异度小，可减少心血管事件的发生。因此，临床中应尽可能使用其控缓释剂型。
二、考虑药物的首关效应
首 关效应是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的现象。首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着 代谢物的形成。若代谢物没有活性，首关效应将使药物作用降低，这是大多数情况；但如果代谢物具有显著活性，则首关效应可能使药物作用增强。
钙通道 阻滞剂维拉帕米的肝脏首过效应较高，口服生物利用度为 20%～35% ，而普罗帕酮的肝脏首过效应则更高，口服生物利用度仅 2.5%～23% 。硝酸甘油口服后因肝脏摄取率高，具有明显的首过效应，生物利用度极低，故口服不能发挥药效，舍下含服立即起效，生物利用度 80% 。而 5- 单硝酸异山梨酯经肠道吸收后，则不被肝脏代谢，故几乎无首过效应，生物利用度可达
100% ，口服后可发挥满意疗效。
三、半衰期
半衰期 t 1/2 通常指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间， t 1/2 有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。除少数 t 1/2 很短、很长的药物或零级动力学药物外，按
t 1/2 设计给药间隔是安全的给药方法。如美托洛尔的半衰期为 6-8 小时，一般推荐每日 2-3 次给药，若要调整剂量时，须等待 30-40 小时后才能达到其稳态血药浓度。据半衰期调药，可以避免增加剂量过快或过慢。但在有些紧急或合并复杂情况时，也可灵活掌握。
急性期应该用半衰期短 的药物，以尽快达标；慢性病选用半衰期长的药物，能平稳保持有效血药浓度和临床疗效，并增加病人长期服药的顺从性。如，急性冠状动脉综合征的病人，在早期 存在心肌缺血时，推荐使用半衰期较短的硝酸甘油静脉点滴，否则，若使用半衰期长的药物，一方面起效与消除均慢，不宜快捷调药至达标；另一方面如果出现不良 反应时，未能通过停药而及时纠正。
四、药物的生物转换
某些药物只有经过代谢后，才能有药理活性，这一过程称为生物转换。大多数血管紧张素 转换酶抑制剂并无药理活性，只有代谢产物才会有药理活性，如西拉普利经肝脏代谢为西拉普利拉后才有药理活性。有些药物其母药和代谢产物均有药理活性，如胺 碘酮、普罗帕酮，它们的活性代谢产物分别是 N- 去乙基胺碘酮和 5- 羟普罗帕酮。有些药物其代谢物的药理活性比母药更高，如氯沙坦的羧酸型活性代谢产物与 AT 1 受体的亲和力比母药大 10 倍，且抑制 An g Ⅱ的升压反应约是母药的 5-20 倍。此类药物在观察疗效时，仅监测原药的血药浓度有时不足以说明问题，同时监测其活性代谢产物才能全面了解药效。
五、考虑时辰药理学的影响
在不同时间给药，药物的体内过程和生物利用度等可能呈现某种周期性变化，某些疾病的发作也呈节律性变化。因此，在相同剂量下，给药时间不同机体对药物的反应性会有差别，药效也会有差别。
(一) 在不同时间给药，药物的体内过程和药动学参数可能不同
药 物的肝脏代谢表现为一定的昼夜节律性。药物的肝脏清除率与肝血流量和血浆蛋白结合率有关。血浆蛋白浓度有一定时间节律性变化，峰值在下午 4 时，谷值则在凌晨 4 时。这种节律变
化自然影响药物的血浆蛋白结合和由此所决定的游离型药物浓度。与白天用药比较，夜间给药时，许多药物的血浆消除半衰期或达峰浓度时间明显延 长，或由药时曲线下面积所反映的体内药物总量显著增加，而药物的清除率却显著降低。此外，药物在夜间吸收也缓慢。因此，同一药物在不同时间给药其体内过程 和药动学参数可能不同。
如：服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂时，由于人类肝细胞 HMG-CoA 还原酶在夜间活性增高，因而晚上服用可以产生最大效应，因此，氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀需要晚上服用，阿托伐他汀因对 HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期较长（ 20-30 小时），可不受服药时间限制。
另外，洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约 40 倍。
(二) 某些疾病的发作呈现节律性变化
目 前大多数的研究结果显示：心肌梗死或心肌缺血的发作呈现节律性变化，相对集中在清晨和上午。伴有心脏左室肥厚的病人较无心脏左室肥厚的病人容易发生室性早 搏。室性早搏表现有典型的时间节律性，它最易发生在清晨动脉收缩压处于峰值时。上述现象可能是心血管疾病患者的死亡主要发生在清晨和上午的原因。这种病理 性节律可能与夜间迷走张力高和白天交感张力高于清晨的节律更替有关。因为夜间窦性心率逐渐减慢，在凌晨 4 时则降至最低值，但在此后交感张力迅速回升，因此，在清晨和上午，人的动脉压、心肌兴奋性、心率、心肌耗氧量等均急剧增加。由此可见，减少或预防心血管疾 病患者死亡的重要措施之一是发挥药物在清晨和上午的有效保护作用。
六、受饮食影响的药物
食物特别是脂肪，可减慢胃排空，从而使药物的吸收 速度减慢。大多数药物的口服生物利用度不受食物影响，但有例外。食物是一些化学物质的复杂混合物，每种化合物都有可能与药物发生相互作用。此外，胃排空减 慢，可能增加吸收较差的药物的口服生物利用度，如灰黄霉素。食物也可能影响药物代谢，因为药物代谢酶的合成最终依赖于蛋白质的摄入。如果蛋白质摄入长期严 重不足，特别是由于食物组成均衡失调，药物代谢可能受损。相反，高蛋白摄入可能引起酶诱导。
心血管药物中必须与食物同服的药物：卡维地洛、非洛贝特、普罗布考等。因为卡维地洛片和食物一起服用可以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收最大，要在早晚餐时服用。
需饭前服用的药物：培哚普利片必须饭前服用，因为食物改变其活性代谢产物培哚普利拉的生物利用度。非洛地平缓释片应空腹口服或食用少量清淡饮食，因为生物利用度受饮食影响，当给予高脂餐或碳水化合物饮食时， C max 增加 60% ，少量清淡饮食不影响其药动学特征。
不受食物影响的药物：氨氯地平、厄贝沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦、西拉普利、福辛普利、贝那普利等药物进食不会影响药物的生物利用度。
七、考虑药物相互作用的影响
(一) 药动学相互作用
一种药物使另一种合用的药物发生药动学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。
1. 影响药物的吸收
如：口服地高辛后，约有 10% 病人在肠内有 40% 地高辛经细菌转化为双氢地高辛等无强心作用的代谢物，口服红霉素后，抑制肠道细菌，阻断了这一转化过程，其结果地高辛血药浓度可明显上升，引起中毒，
2. 影响血浆蛋白结合率
大 多数药物在血浆中能不同程度与血浆蛋白相结合，这种结合是可逆的，结合型药物与游离型药物处在动态平衡。只有游离的药物才能有药理活性与被代谢，而与蛋白 结合的药物是暂时储存，没有药理活性也不被肾小球滤过和不受生物转化的影响。当游离型药物在血内浓度降低时，结合型药物则从血浆蛋白游离出来。游离型药物 浓度直接关系到药物的强度。药物与蛋白结合
率有很大的差异性，一般认为结合大于 85% 以上者，蛋白结合的置换有可能造成不良的后果，小于 85% 者则不致引起严重的后果。当两种药物合用时，他们对结合部位产生竞争，结合力强的药物将结合力弱的药物置换出来，其血浆的游离型浓度相应增加，药理活性也 增强，增强的程度还受分布容积的影响。如口服抗凝血药华法林与血浆蛋白结合率在 97% 以上，分布容积小，如有 1-2% 被置换出来，血浆中游离型浓度可增加 1-2 倍，可引起严重的出血。
血浆蛋白结合率高的药物：双香豆素、洋地黄苷类、苯妥英钠、奎尼丁、华法林、大多数钙拮抗剂等。
非洛地平、氨氯地平、缬沙坦虽然具有较高程度的血浆蛋白结合力，但不影响其他高血浆蛋白结合药物（如华法林等）的结合程度。
3. 影响药物的代谢
不 少药物反复应用时可诱导肝微粒体酶活性增加（酶促作用），从而使该药本身及许多其他药物（常见是脂溶性药物）的代谢转化大大加速，导致药效减弱或作用缩 短。酶促的最大作用多在用药 2-3 周后产生。也有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使由肝微粒体酶代谢的其他药物的代谢减慢，以致于药效增强，药物作用时间延长，有可能引起 中毒。
阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平通过 CYP 3A 4 代谢，因此与 CYP 3A 4 的 抑制剂（如环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、康唑类抗真菌药如伊曲康唑及 HIV 蛋白酶抑制剂）合用时可能导致阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平血药浓度增加。上述药物虽然通过 CYP 3A
4 代谢，但没有 CYP 3A 4 抑制活性，因此不会影响通过 CYP 3A 4 代谢的其他药物的血药浓度。
氟伐他汀可能影响 CYP 2C 9 的活性，同时服用经这一酶系代谢的药物（如华法林、甲苯磺丁脲、双氯芬酸、苯妥英钠）可能发生相互作用，引起血药浓度的变化。
(二) 药效学的相互作用
药 效学相互作用是指药物合用后，不是通过改变药物在作用部位的浓度影响药物的作用，而是通过影响药物和作用部位等环节而改变药物的作用。也就是说一种药物可 以改变另一种药物的药理效应，但对该药的血浆浓度无影响。主要有以下形式：与受体结合的竞争、敏感化现象、神经递质的作用、药理效应的协同等。如药物合用 后引起电解质或体液改变，例如排钾利尿药可使血钾水平降低，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常，并且还能加强骨骼肌松弛剂的作用。
八、考虑疾病因素
许多疾病干扰了正常机体的生理功能，影响了药物在体内的过程。而疾病本身往往也影响着机体对药物的反应性。因此，在肾功能损害、肝脏疾患、充血性心衰、胃肠道疾患、甲状腺疾病等病人中，剂量常需作较大的修正。
(一) 疾病对机体药物反应性的影响
1．某些疾病可以影响受体的数目（密度）和造成亲和力的改变，从而影响药物的作用，如高血压病和肝硬化病人β受体有下调现象。
2．疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。
如强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对两种情况的最终药效却不相同。
对正常人的心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多。
对 心功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。因功能不全而扩大的心脏心室的肌张力增高，耗氧量较正常时大大提高，强心 苷改善心功能后心脏回缩，室壁肌张力减少 ，可使心肌耗氧量显著降低，其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量。总的结果是增强心缩力而不增加甚至减少心肌耗氧量。
(二) 疾病对药物体内过程的影响
药物及其代谢物的主要排泄器官为肾脏和肝脏，肾功能受损时，许多药物的排泄减慢，肾清除率减损的程度取决于肾功能状态。肌酐清除率是肾功能的定量指标，可以据此调整那些主要经肾清除的药物的剂量。
影响肝脏结构和功能的急性和慢性疾病明显影响某些药物的代谢。随着严重程度的不同，这些疾病都程度不等地影响肝药酶，特别是肝微粒体氧化酶的活性，从而显著影响药物的消除。
双 通道排泄的药物：福辛普利、富马酸比索罗尔（ 50% 通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排泄，剩余 50% 以原形药的形式从肾脏排出）、厄贝沙坦（由胆道和肾脏排泄）、代文（主要以原形排泄， 70% 从粪便， 30% 从尿中排泄）等，药物的肝肾排泄有相互代偿的现象，因此肾或肝功能不全病人可通过替代途径代偿性排泄。
心脏疾病通过减少肝血流量而影响那些代谢依赖肝血流量的药物的代谢，这些药物包括阿普洛尔、利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米等，他们在肝内代谢极快，以致肝清除率几乎等于肝血流量。
内分泌疾病对药物代谢的影响也是引起药物个体差异的一个原因，甲低病人的地高辛半衰期延长，而甲亢时半衰期则缩短。
九、老年心血管患者
心 血管病人中大多数为老年患者。老年人由于处置药物生物转化的生理过程发生改变，其药代动力学、药效和毒性也必定发生变化。例如胃肠功能的改变包括胃酸分 泌、胃肠运动和血流量的减少，会影响药物的吸收；身体的组成成分如肌肉体积减少，脂肪组织增加，全身含水量减少，会改变药物在体内的分布；年龄相关性的 P 450 氧化酶系统的生理性改变和肝灌流量的减少，能影响药物在肝内进行生物转化的速率；肾脏血液灌流和功能性肾单位数目的减少，会导致老年病人肾内药物清除的改 变，此外，老年人心血管系统功能的改变，使 β - 肾上腺素功能的降低及伴随的对 β - 肾上腺素治疗反应的改变等等。因此，老年人在应用抗高血压药物、抗心律失常药物、利尿药和调血脂药时应注意监测。
十、考虑患者的个体和种族差异
遗传是药物在人体内的处置与机体对之产生反应的决定因素，是产生药物代谢与反应个体和种族差异的重要原因。了解遗传因素在药物代谢与机体反应个体差异和种族差异中的作用，对临床合理用药具有重要意义。
某 些β 受体有明显的个体差异。如美托洛尔在不同个体的首过效应有很大差别，这些差异是由于不同的细胞色素 P 450 酶系活性所引起的，其血浆药物浓度和 β 受体阻断作用的个体差异与 CYP2D6 （异喹胍羟化酶）的遗传多态性有关。弱代谢者因不能有效氧化代谢药物而导致血药浓度增高，半衰期延长和药物作用增强且延长。
对 β 受体阻滞剂的反应有明显的种族差异，如白种人高血压病患者对 β 受体阻滞剂的治疗作用较黑人敏感，黑人中的肾素水平低于白种人是导致黑人高血压患者对 β 受体阻滞剂不敏感的一个原因。白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神经活性显著增高。中国正常男性对普萘洛尔的 β 受体阻滞作用比白种人至少敏感两倍。中国人对大剂量 β
受体阻滞剂的耐受能力较差，应用剂量可能低于欧美人群。在参考有关 β 受体阻滞剂应用方面的循证医学证据时，选择剂量应相对减少，并注意病人的个体差异。
十一、需要进行监测的心血管药物
(一) 地高辛
地高辛是强心苷类药物，为临床常用的心脏正性肌力药。由于其中毒剂量和治疗剂量接近，药动学和药效学个体差异大，年龄、疾病、肾功能状况、合并用药情况等均可影响其吸收或代谢，使用中要进行血药浓度监测。
如：血钾低可增加心肌自律性，加强地高辛对 Na-K-ATP 酶的抑制作用。
胺 碘酮、维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等药物能使地高辛肾清除率降低，表观分布容积降低，地高辛血药浓度增加；红霉素、奥美拉唑、四环素等可使地高辛吸收增 加，血药浓度升高；抗
酸药、氢氧化铝、阴离子交换树脂等可减少地高辛在肠道的吸收，降低其血药浓度。甲氧氯普胺可以减慢地高辛吸收，也可降低地高辛的生物 利用度。
阿托伐他汀每日 10mg 与多个剂量的地高辛合用，地高辛的稳态血浆浓度不受影响，但阿托伐他汀每日一次 80mg 与地高辛联合用药时，地高辛浓度增加约 20% 。这是由于细胞膜转运蛋白 P- 糖蛋白受到抑制，患者服用地高辛应适当监测。
(二) 华法林
华 法林为香豆素抗凝血药，通过抑制肝脏维生素 K 环氧化物还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型） Vk 还原为有活性的还原型 Vk ，阻止 Vk 的循环应用，干扰维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的 γ 羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原、无活性），而达到抗凝的目的。
华法林的疗效可受多种因素影响，并且与多种药物有相互作用，引起其抗凝作用的增强或减弱。此外，随着年龄的增长，华法林的清除有逐渐下降的趋势，故老年患者可出现药效增强现象。
能够增强华法林抗凝作用的部分药物：胺碘酮、非诺贝特、阿斯匹林、磺胺类抗菌药、单胺氧化酶抑制剂、甲硝唑、西咪替丁等。能够减弱华法林抗凝作用的部分药物：制酸药、导泻药、灰黄霉素、卡马西平、苯巴比妥、利福平、维生素 K 等。
其中，胺碘酮增加华法林的抗凝效果的作用可持续至停药后数周或数月，合用时应密切监测，调整抗凝药的剂量。
在 华法林治疗的起始阶段和维持阶段推荐应用 INR 值进行监测。我国建议华法林的初始剂量为 2.5-3mg ，大于 75 岁的老年人和出血高危患者应从 2mg 开始，一日一次口服，目标 INR 依病情而定，一般为 20.-3.0 。临床按 INR 值确定华法林的剂量。 INR 达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围内），每 4 周检测一次 INR 。
(三) 其它
如他汀类药物使用中要监测肝功能，利尿剂使用中需监测。
