2023年12月13日发(作者：)
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大咖论道，HER2阳性晚期乳腺癌系统治疗丨愈她百家谈乳腺名医公开课
2020年3月9日，愈她百家谈乳腺名医公开课再次开讲，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、复旦大学附属肿瘤医院
胡夕春教授、中山大学肿瘤医院王树森教授、西安交通大学第一医院杨谨教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院
熊慧华教授都参与了本期乳腺名医公开课，就“HER2阳性晚期乳腺癌的治疗”进行了专题讲座及线上讨论。
HER2+晚期乳腺癌一线治疗策略
主讲专家：胡夕春教授
胡夕春教授介绍到，抗HER2治疗的出现显著改善了HER2+晚期乳腺癌的预后，多项研究奠定了曲妥珠单抗HER2+晚
期乳腺癌一线标准治疗地位。在H0648g研究中曲妥珠单抗联合紫杉醇显著提高了患者的OS和PFS，后续的M77001研
究、HERNATA研究、US oncology研究以及CHAT研究都验证了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌患者标准治疗中重要作用。
妥妥双靶改变HER2阳性晚期乳腺癌新格局
曲经妥珠单抗联合化疗治疗后，仍有大约一半的MBC患者在1年左右发生进展，直到帕妥珠单抗出现，妥妥双靶真正开
启了HER2+晚期乳腺癌的新格局。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期一线治疗的CLEOPATRA研究，共入组了808例
HER2+晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2+晚期乳腺癌
患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。CLEOPATRA研究的主要终点PFS结果最早在2011年SABCS上披露（数据
截止点2011年5月13日），2012年在NEJM上进行了正式发表，结果显示帕妥珠单抗组的中位PFS达到18.5个月（图
1），安慰剂组为12.4个月，两组风险比为0.62; 95％CI：0.51~0.75; P <0.001）。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组比单用
曲妥珠单抗组延长了近6个月，且2012年ASCO对研究者评估和独立影像评估疗效进行比较数据，二者结果具有较高的
一致性。2012年SABCS大会上对CLEOPATRA的OS数据进行了检验，结果显示，中位随访时间30个月OS的数据成熟
度为69%；OS的HR值为0.66， P =0.0008，具有显著性差异。首次证实在曲妥珠单抗和多西他赛治疗的基础上联合帕
妥珠单抗能够显著延长患者的总生存。
图1：2012年NEJM公布的CLEOPATRA研究PFS结果
2015年CLEOPATRA研究的中位OS数据在NEJM上发表（图2），结果显示帕妥珠单抗组的中位生存为56.5个月，曲妥
珠单抗单药组40.8个月，中位OS分析再次证明帕妥珠单抗的加入显著增加总生存获益。
图2：2015年NEJM公布的CLEOPATRA研究OS结果
2019 ASCO会议上又一次公布了CLEOPATRA研究随访8年的结果（图3），其中双靶组的中位OS为57.1个月，单靶组
为40.8个月，较单靶提高了16.3个月（HR=0.69，95%CI 0.58~0.82）；8年OS帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组可以
达到37%，对照组仅为23%。本次分析证明，经过8年长时间的随访帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗
+多西他赛仍然可以带来持续的获益。在药物有效率方面，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组缓解率显著提升了10.8%，ORR达
到了80%以上。应用双靶治疗后患者可能会因帕妥珠单抗的使用增加腹泻、皮疹等症状，但8年随访安全性数据表明：
妥妥双靶长期使用的安全性良好，心脏毒性也没有明显增加。在针对亚洲人群的亚组分析中，PFS的HR值为0.68，与
其他地区(HR 0.63)和ITT人群(HR 0.66)的获益一致，OS的获益也一致(亚洲人群：0.64，ITT人群：0.66，其他地区：
0.66)，因此妥妥双靶对亚洲人的治疗同样有效。
图3：2019 ASCO公布的CLEOPATRA研究PFS及OS结果我国进行的PUFFIN研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案ORR高达79%，验证了在中国人群中的有效性，并且未
增加心脏毒性。PERUSE研究也显示妥妥双靶联合多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇不同化疗方案患者生存获益相似，
中位PFS为21.2个月，同时药物不良反应事件发生率与CLEOPATRA 研究一致，处于较低水平。CLEOPATRA这一全
球多中心研究中妥妥双靶联合治疗显著降低既往接受(新)辅助治疗的患者复发风险29%、死亡风险30%，并且即使患者
既往接受了（新）辅助曲妥珠单抗的治疗，也不影响妥妥双靶PFS和OS的获益。因此，CLEOPATRA研究显示
HER2+晚期乳腺癌显著获益于妥妥双靶联合化疗一线治疗，形成了HER2+晚期乳腺癌治疗的新格局，且（新）辅助赫
赛汀治疗过的患者同样获益。PUFFIN研究的疗效和安全性数据与CLEOPATRA研究一致，支持妥妥双靶在中国
HER2+晚期乳腺癌患者中的一线应用。
与时俱进，妥妥双靶通过临床和实践双重考验
临床研究由于患者入组条件受限，导致患者类型和真实世界研究存在差异，临床研究结果不能充分体现患者真实的治疗
疗效。意大利一项回顾性多中心研究，评估接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2+晚期乳腺癌患者疗效，
并直接对比CLEOPATRA研究。对比发现真实世界研究患者获益优于CLEOPATRA研究，亚组人群获益相似。在药物
副反应方面，妥妥双靶HER2+晚期乳腺癌一线治疗显示的结果是腹泻、中性细胞减少、恶心、皮疹等不良事件发生率
显著降低，当然临床研究可能出现漏报等情况。2019年， OncoTargets and Therapy 上发表的Meta分析显示：妥妥双
靶+化疗的PFS和OS均最优。此外，妥妥双靶联合化疗作为HER2+晚期乳腺癌一线标准方案的被NCCN指南、CSCO指
南等国内外指南作为唯一推荐，且能获得最长生存获益，未增加患者心脏毒性，安全性良好。
HER2+晚期乳腺癌二线及后线治疗策略
主讲专家：王树森教授
王树森教授与大家分享了HER2+晚期乳腺癌二线及后线的治疗策略。抗HER2治疗改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗
结局，尤其是CLEOPATRA研究奠定曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新标准的地位。但无
论一线治疗疗效如何，大多数患者终会出现疾病进展。王教授指出，绝大多数晚期乳腺癌仍是不可治愈的，二线及后线
治疗策略的优化仍是改善晚期乳腺癌疗效的主要途径。拉帕替尼、奈拉替尼等抗HER2治疗的药物不断上市，丰富了
HER2+晚期乳腺癌的治疗选择，也提高了治疗效果。
图4：EMILIA研究数据
在后线治疗方面，TH3RESA研究结果提示若二线未使用T-DM1，在后线治疗可以考虑应用。目前也有很多研究关注于
寻找新靶点，研发新药物。例如ADC类的DS-8201a，经DESTINY-Breast02研究显示经多线治疗的患者，DS-8201a的
ORR为60.9％，中位PFS16.4m，并且可长期获益，NCCN指南也将DS-8201a纳入既往接受≥2种抗HER2治疗方案。
NALA研究证实了奈拉替尼联合卡培他滨是治疗进展性HER2+ MBC的一种有效选择。在HER2抑制剂Tucatinib的相关
研究中显示：Tucatinib联合曲妥珠单抗+卡培他滨降低疾病进展风险46%，降低1/3死亡风险，降低基线伴脑转移患者事
件风险52%。另外，SOPHIA研究显示Margetuximab可以增强抗HER2治疗的效果。KATE2研究中探索了抗HER2治疗
和免疫治疗的联合，在PD-L1+亚组中，Atezolizumab+T-DM1组的PFS结果优于单用Atezolizumab。抗HER2治疗联合
CDK4/6、联合mTOR抑制剂、联合PI3K抑制剂以及双特异性抗体等研究也在不断进展中，为以后的治疗提供更多选
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